VACCINATIE TEGEN VARICELLA
Aanbevelingen van de Werkgroep ‘Vaccinaties en Infecties’ van de Vlaamse Vereniging voor Kindergeneeskunde* *Van Lierde S., Gielen M.-L., Govaere E., Hendrickx G., Mahieu L., Malfroot A., Raes M., Schelstraete P., Van der Steen M.
Inleiding Sinds 1987 is er in België een vaccin tegen het varicella-zoster virus (VZV) op de markt (Varilrix®, GlaxoSmithKline). In 2004 lanceerde de firma Aventis Pasteur MerckSD eveneens een VZV-vaccin (Provarivax®). In de Verenigde Staten van Amerika maakt varicellavaccinatie sinds 1995 deel uit van de routinevaccinatie van jonge kinderen. Met deze bijdrage willen wij aanbevelingen formuleren met betrekking tot varicellavaccinatie in Vlaanderen.
Klinisch spectrum van VZV-infecties Het klinisch spectrum van VZV-infecties is breed: bij infectie vóór de 20ste zwangerschapsweek riskeert de foetus een congenitaal varicellasyndroom. Perinatale varicella (maternele rash van 5 dagen vóór tot 2 dagen na de geboorte ) kan leiden tot neonatale varicella met een mortaliteit van 20 à 30 %. De meeste geïnfecteerden zijn echter kinderen, die een klassieke varicella doormaken, maar ook niet-immune volwassenen kunnen windpokken krijgen, met meer kans op verwikkelingen. Zona is de klinische reactivatie van het VZV. Bij immuungecompromitteerde patiënten hebben zowel windpokken als zona een ernstiger verloop (mortaliteit van varicella bij leukemie 7-28 %).
Morbiditeit en mortaliteit van VZV-infecties In de USA waren er vóór het invoeren van vaccinatie jaarlijks ongeveer 4 miljoen varicellagevallen, waarvan er ongeveer 11.000 werden gehospitaliseerd. Elk jaar overleden hiervan een honderdtal – voorheen meestal gezonde – personen (1,2). Het risico op hospitalisatie is het grootst boven de leeftijd van 20 jaar (143 per 10.000 gevallen) en onder de leeftijd van 1 jaar (70 per 10.000 gevallen). Het mortaliteitsrisico verloopt parallel hiermee (3). De frekwentste verwikkelingen zijn lagere luchtweginfecties (7,93 per 10.000), vocht- en elektrolytenstoornissen (5,16 per 10.000), huid- en weke deleninfecties (4,77 per 10.000) en encefalitis/cerebellitis (2,51 per 10.000)(4). De rationale voor vaccinatie ligt dus in het 1
voorkomen van morbiditeit en mortaliteit, en in het reduceren van de medische en economische kost hiermee gepaard.
Het vaccin Het vaccin is een levend afgezwakte stam van het VZV (OKA), die reeds in de jaren ’70 in Japan werd ontwikkeld. Er zijn momenteel twee specialiteiten op de Belgische markt (Varilrix®, GlaxoSmithKline en Provarivax®, Aventis Pasteur MerckSD), beiden afgeleid van dezelfde OKA stam. De OKA GSK stam zou mogelijk meer afgezwakt zijn dan de OKA Merck stam en daarom in serologische studies minder immunogeen. De klinische relevantie hiervan wordt in verschillende publicaties betwist in post-vaccinatie studies (5,6,7). Beide vaccins zijn gevriesdroogd, met 0,5 mL oplosmiddel voor subcutane toediening. Kinderen jonger dan 12 jaar vertonen een seroconversie van 98 % na 1 dosis. Bij oudere individuen zijn 2 dosissen met in interval van 2 maanden nodig om een gelijkaardige seroconversie te bekomen (8). Uiteraard wordt ook een belangrijke cellulaire immuunrespons geïnduceerd, die voor protectie zeer belangrijk is.
Protectie door het VZV vaccin VZV-vaccinatie was zeer effectief in de eerste gerandomiseerde trial, waarin 956 gezonde kinderen tussen 1 en 14 jaar werden gevaccineerd: binnen de 9 maanden had men 39 varicellagevallen in de placebogroep, en geen enkel geval in de gevaccineerde groep (efficaciteit 96-100 %) (9). ‘Postlicencure’ studies bevestigden een hoge protectie :80-90 % (10). Vooral de ernstige vormen van varicella worden daarbij vermeden. Intussen werden ook enkele populatie-studies gepubliceerd waaruit een daling van de varicella-incidentie blijkt, zelfs bij matige coverage (11,12). De gevallen van ‘doorbraak-varicella’ zijn over het algemeen mild en niet vergezeld van constitutionele symptomen. De humorale immuniteit en klinische protectie persisteren minstens enkele decaden (13,14), alhoewel we hier nog reserve moeten maken voor de langere termijn. Bij immuungesupprimeerden is er mogelijks wél een lichte afname van de immuniteit met de tijd.
Veiligheid en tolerantie van het vaccin Het VZV vaccin is veilig: koorts komt niet vaker voor bij gevaccineerden dan bij controles. Lokale reacties treden op bij 20 % en zijn mild. Het vaakst gerapporteerde ‘adverse event’ (AE) zijn rashes (1-10 %, 50% minder bij placebo). Rashes kunnen varicelliform zijn, maar vaak is de diagnose ervan moeilijk. Rashes die binnen de twee weken na vaccinatie optreden 2
worden meestal veroorzaakt door het ‘wild-type’ VZV, wat bevestigd kon worden door PCRanalyse van de letsels. Ernstige ‘adverse events’ (EAE) werden eveneens gerapporteerd (encefalitis, ataxie, erythema multiforme, pneumonie, thrombocytopenie, convulsies, neuropathie, zona), maar zijn zeldzaam. De incidentie van EAE waarvan de incidentie na natuurlijke varicella gekend is, ligt lager na VZV vaccinatie (9,10,15). ‘Adverse events’ zijn frekwenter bij immuungesupprimeerden en vaccinatie bij dergelijke patiënten vereist het advies van een bevoegde specialist.
Zona komt voor na VZV vaccinatie met een frequentie die niet hoger is dan die, gerapporteerd na natuurlijke varicella. De periode van follow-up laat echter niet toe hierover definitieve uitspraken te doen (16,17). Vaccinatie-geassociëerde zona kent wel meestal een milder verloop dan zona na natuurlijke infectie. Blijvende surveillance van zona blijft zeker nodig in gevaccineerde populaties.
Een belangrijke vraag is in welke mate het optreden van varicella zal verschuiven naar oudere individuen in een partiëel gevaccineerde populatie. Dit is reëel wanneer de vaccinatiecoverage minder dan 80 % bedraagt (het niveau dat nodig is om bij varicella ‘herd-immunity’ te bekomen). Een theoretisch model van de effecten van routinevaccinatie tegen varicella bij Amerikaanse kleuters waarbij drie ‘coverage rates’ werden gebruikt (50%, 70% en 97%) voorspelde een proportionele toename van varicellagevallen boven de 30 jaar. In geen enkele van de drie groepen was de globale varicellamorbiditeit echter gestegen (18). Er zijn ook reeds rapporten waaruit blijkt dat éénmalige inenting toch kan leiden tot een varicella-outbreak in een gevaccineerde populatie (19,20). Een tweede - catch-up of rappel – vaccinatie lijkt dus wenselijk. In de V.S. raadt men nu reeds een catch-up vaccinatie aan van vatbare kinderen tussen 19 maand en 12 jaar om de coverage te maximaliseren. Hoe dan ook is het wellicht best om varicellavaccinatie alleen te promoten indien men vanaf het begin van de campagne met een veralgemeend vaccinatieprogramma start. Dit wordt het eenvoudigst gerealiseerd als met het varicellavaccin in een gecombineerd vaccin met mazelen, bof en rubella kan aanbieden.
Aanbevelingen m.b.t. VZV vaccinatie (15,21,22) Op dit ogenblik wordt VZV vaccinatie aangeboden in het routine-vaccinatieprogramma van de V.S. en Duitsland. In ons land zijn er door de Hoge Gezondheidsraad desbetreffend nog geen aanbevelingen geformuleerd. 3
Gezien de evidentie van efficaciteit en veiligheid, en de ervaring die reeds sinds vele jaren in een aantal landen werd opgedaan, besluit de VacInfect werkgroep van de VVK VZV vaccinatie aan te bevelen: •
Voor kinderen tussen 12 maanden en 13 jaar (deze aanbevelingen gelden alleen indien een veralgemeend vaccinatieprogramma kan gerealiseerd worden): ! 12-18 maanden : 1 dosis voor universele vaccinatie ! (18 maanden – 13 jaar : 1 dosis indien nog niet gevaccineerd én geen betrouwbaar verhaal van varicella ! samen met mazelen-bof-rubella, of minstens 1 maand later; aparte injectieplaatsen ! geen significante interactie met andere vaccins
•
Voor adolescenten en jongvolwassenen (deze aanbevelingen gelden ook los van een veralgemeend vaccinatieprogramma): ! 2 dosissen met 4-8 weken interval indien nog niet gevaccineerd én geen betrouwbaar verhaal van varicella ! serologische test pre-vaccinatie is optioneel. Vaccinatie is overbodig indien positieve VZV serologie
•
Vaccinatie na blootstelling is effectief indien toegediend binnen de 3 à 5 dagen na contact. Vaccinatie kan ook gebruikt worden om een epidemie in te perken.
Er zijn een aantal tegenindicaties voor VZV, en speciale voorzorgen die in bepaalde gevallen moeten genomen worden: •
Zwangerschap is een tegenindicatie
•
Immuunsuppressie is een tegenindicatie ! het VZV vaccin kan wel veilig worden gegeven bij leukemie indien er remissie is sinds meer dan één jaar, de absolute lymfocytose groter is dan 700/µL, en het plaatjesaantal groter dan 100.000/µL. ! steroidtherapie is een tegenindicatie vanaf dosissen equivalent aan >2 mg/kg prednisone per dag (max. 20 mg) gedurende meer dan één maand*.
•
Anafylactische allergie aan neomycine of een ernstige allergische reactie op een eerste dosis zijn tegenindicaties
•
Een intercurrente febriele ziekte is een relatieve tegenindicatie
•
Therapie met intraveneuze immuunglobulines (IVIG) is een ‘tegenindicatie’ omwille van het neutraliserende effect van de IVIG, en mogelijks omwille van de
4
onderliggende immuundeficiëntie. Na toediening van IVIG moet minstens 8 maanden gewacht worden alvorens varicellavaccin toegediens wordt.
Een actieve surveillance naar het vóórkomen van VZV-infecties, en mogelijke nevenwerkingen van vaccinatie is nodig eens VZV-vaccinatie op grote schaal wordt geïntroduceerd. De nood aan een rappelvaccinatie zal ook verder moeten worden nagegaan.
VVK, januari 2005
* De afbakening van dit geldend corticosteroidgebruik zoals aangegeven en overgenomen uit het Red Book 2003, noopt de auteurs van dit artikel tot enige commentaar en voorzichtigheid. De dosering van > 2 mg/kg prednisone en een maximum van 20mg/dag wordt niet door alle pediatrische subspecialismen gehanteerd. Reden hiervoor is dat naast corticoiden ook het onderliggende ziektebeeld in de eindbeoordeling dient opgenomen. Per subspecialistisch item wordt vaak een ander beleid afgesproken, afhankelijk van co-medicatie (bv immuunsuppressiva), andere ondergane of toekomstig te ondergane behandeling (bv beenmerg- of andere orgaantransplantatie), en het al of niet aanwezig zijn van een primaire of secundaire immuunstoornis/autoimmuunziekte. In het beleid naar al of niet vaccinatie is overleg met het betroffen pediatrisch subspecialisme derhalve geen overbodige luxe. Gevaar voor een ernstige systemische uitbreiding van het toegediend levend verzwakt VZV lijkt nagenoeg onbestaande bij de vermelde corticosteroiddosis. De combinatie van corticosteroiden en het onderliggend ziektebeeld kan wel problemen opleveren zowel voor het aanslaan als het persisteren van de bescherming tegen VZV. Inventarisatie naar eventueel reeds bestaande verworven immuniteit voor VZV vóór het starten van enige therapie lijkt een belangrijk hulpmiddel bij de beslissing. Bij gebruik van immuunsuppressiva en/of beenmergtransplantatie is daarnaast ook het opvolgen van humorale en /of cellulaire immuniteit tegen VZV een aanbeveling. Ook bij de groep risicopatienten zonder verworven immuniteit, zoals hierboven beschreven, is het opvolgen van de humorale immuniteit (na 6 weken vaccinatie) en zo nodig van de cellulaire immuniteit tegen VZV zeker aan te bevelen omdat frekwent na 2 á 3 jaar een uitdovende immuniteit wordt vastgesteld. Een boostervaccinatie dient dan zeker overwogen.
5
REFERENTIES 1. Ross AH. Modification of chickenpox in family contacts by administration of gamma globulin. N Engl J Med 1962; 267:369-376 2. Gershon AA. Varicella-zoster virus: prospects for control. Adv Pediatr Infect Dis 1995; 10:93-124 3. Meyer PA et al. Varicella mortality : trends before vaccine licensure in the United States, 1970-1994. J Infect Dis 2000; 182:383-390 4. Galil K et al. Hospitalizations for varicella in the United States, 1988 to 1999. Pediatr Infect Dis 2002; 21:931-935 5. Lau YL et al. A comparison of safety, tolerability and immunogenicity of Oka/Merck varicella vaccine and VARILRIX™ in healthy children. Vaccine 2002; 20: 2942-2949 6. Varis T, Vesikari T. Efficacy of high-titer live attenuated varicella vaccine in healthy young children. J Infect Dis 1996; 174 (suppl 3): S330-S334 7. Rentier B, Gershon AA.Letter to the Editor. Vaccine 2004. 8. Aventis Pasteur MSD, data on file, 2002 9. Weibel RC et al. Live attenuated varicella virus vaccine. N Engl J Med 1984; 310:1409-1415). 10. Vazquez M et al. The effectiveness of the varicella vaccine in clinical practice. N Engl J Med 2001; 344:955-960 11. Seward JF et al. Varicella disease after introduction of varcella vaccine in the United States, 1995-2000. JAMA 2002; 287:606-611 12. Passwell JH et al. Use of a computerized database to study the effectiveness of an attenuated varicella vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:221-226 13. Asano Y et al. Experience and reason. Pediatrics 1994; 94:524-526 14. Vazquez M et al. Effectiveness over time of varicella vaccine. JAMA 2004; 291:851855 15. CDC. Prevention of varicella updated recommendations of the Advisory Committee in Immunization Practices (ACIP). MMWR 1999; 48:1-5 16. Guess HA et al. Population-based studies of varicella complications. Pediatrics 1986; 78 (suppl):723-727 17. Goldman GS. Incidence of herpes zoster among children and adolescents in a community with moderate varicella vaccination coverage. Vaccine 2003; 21:42434249
6
18. Halloran ME et al. Theoretical epidemiologic and morbidity effects of routine varicella immunization of preschool children in the United States. Am J Epidemiol 1994; 140:81-104 19. Lee BR et al. An elementary school outbreak of varicella attributed to vaccine failure: policy implications. J Infect Dis 2004; 190:477-483 20. Galil K et al. Outbreak of varicella at a day-care center despite vaccination. N Engl J Med 2002; 347:1909-1915 21. American Academy of Pediatrics. Recommendations for the use of live attenuated varicella vaccine (RE9524). Pediatrics 1995; 95:791-796 22. Rentier B et al. Consensus: varicella vaccination of healthy children. A challenge for Europe. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:379-389
7
