UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE 1. LÉKAŘSKÁ FAKULTA

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE 1. LÉKAŘSKÁ FAKULTA

MOŽNOSTI KONTINUÁLNÍ MONITORACE GLYKÉMIE U KRITICKY NEMOCNÝCH A LÉČBY HYPERGLYKÉMIE S VYUŽITÍM INZULÍNOVÝCH ALGORITMŮ

Dizertační práce

MUDr. Jan Bláha Praha 2009

OBSAH Souhrn ………………………………………………………………………………………………………………………… 3 Summary ………………………………………………………………………………………………………………………

5

Seznam v textu použitých zkratek ……………………………………………………………………………………

7

1.

Úvod ……………………………………………………………………………………………………………………

9

2.

VLIV HYPERGLYKÉMIE NA ORGANIZMUS …………………………………………………………………

9

2.1 Vliv hyperglykémie na kardiovaskulární aparát …………………………………………………………

10

2.2 Vliv hyperglykémie na koagulační systém …………………………………………………………………

10

2.3 Vliv hyperglykémie na endotel ………………………………………………………………………………… 11 2.4 Vliv hyperglykémie na imunitní systém a rozvoj zánětu ………………………………………………

11

2.5 Vliv hyperglykémie na CNS ………………………………………………………………………………………

11

2.6 Vliv hyperglykémie na renální funkce ………………………………………………………………………

12

2.7 Vliv hyperglykémie na infekční komplikace ………………………………………………………………

12

3.

PATOFYZIOLOGIE STRESOVÉ HYPERGLYKÉMIE ………………………………………………………

12

3.1 Inzulínová rezistence ………………………………………………………………………………………………

12

3.2 Vliv glukózy ……………………………………………………………………………………………………………

14

3.3 Vliv inzulínu ……………………………………………………………………………………………………………

15

4.

HYPERGLYKÉMIE A PACIENT V INTENZIVNÍ PÉČI ……………………………………………………

16

4.1 Normoglykémie vs. protektivní efekt inzulínu ……………………………………………………………

17

4.2 Hypoglykémie …………………………………………………………………………………………………………

17

4.3 Optimální cílová hodnota glykémie ……………………………………………………………………………

20

4.4 Cílová skupina pacientů intenzivní kontroly glykémie …………………………………………………

21

4.5. Peroperační kontrola glykémie …………………………………………………………………………………

21

5.

MOŽNOSTI KONTROLY GLYKÉMIE V INTENZIVNÍ PÉČI ………………………………………………

22

5.1 Pracovní zatížení personálu při intenzivní kontrole glykémie na JIP ………………………………

23

5.2 Inzulínové protokoly ……………………………………………………………………………………………… 23 5.2.1

„Papírové“ protokoly ………………………………………………………………………………………… 23

5.2.1.1 Klouzavý inzulínový protokol ………………………………………………………………………………

24

5.2.1.2 Dynamický inzulínový protokol ……………………………………………………………………………

24

5.2.2

Elektronické verze „papírových“ protokolů …………………………………………………………… 27

5.2.3

Protokoly využívající glykemické modely ……………………………………………………………… 27

5.3 Implementace inzulínového protokolu ……………………………………………………………………… 29

-1-

6. MONITORACE GLYKÉMIE ………………………………………………………………………………………… 29 6.1 Kontinuální monitorování glykémie …………………………………………………………………………… 29 7. CÍLE PRÁCE ……………………………………………………………………………………………………………

31

8.

METODIKA A VÝSLEDKY JEDNOTLIVÝCH STUDIÍ ………………………………………………………

32

8.1 Metodika studií ………………………………………………………………………………………………………

32

8.1.1 Statistika ……………………………………………………………………………………………………………… 33 8.1.2 Mikrodialýza tukové tkáně ……………………………………………………………………………………

33

8.1.2.1 Princip mikrodialýzy …………………………………………………………………………………………

34

8.1.2.2 Příslušenství pro mikrodialýzu ……………………………………………………………………………

35

8.1.3 Subkutánní měření glykémie …………………………………………………………………………………

36

9. PROTOKOLY A VÝSLEDKY JEDNOTLIVÝCH STUDIÍ ……………………………………………………

37

9.1 Posouzení subkutánní tukové tkáně jako alternativního místa pro kontinuální měření

glykémie metodou mikrodialýzy u pacientů podstupující kardiochirurgický výkon v hluboké hypotermii …………………………..…………………………………………………………………… 37

9.2 Testování a vývoj automatizovaného algoritmu MPC u pacientů po kardiochirurgickém výkonu ……………………………………………………………………………………………………………………

43

9.3 Testování a vývoj automatizovaného algoritmu eMPC s proměnlivovým intervalem kontrolních měření u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkonu ………………………

51

9.4 Srovnání funkce principielně rozdílných algoritmů pro těsnou kontrolu glykémie u kardiochirurgických pacientů ……………………………………………………………………………………

58

10. DISKUSE ………………………………………………………………………………………………………………

65

10.1 Monitorování glykémie u kriticky nemocných pacientů: srovnání arteriálních a intersticiálních hladin glukózy měřených pomocí mikrodialýzy tukové tkáně ………………

65

10.2 Léčba hyperglykémie u kriticky nemocných pacientů: srovnání protokolů těsné kontroly glykémie …………………………………………………………………………………………………

66

11. ZÁVĚR …………………………………………………………………………………………………………………

67

Literatura ……………………………………………………………………………………………………………………… 68 Příloha - seznam publikovaných článků a abstrakt; citační ohlasy ………………………………………

-2-

79

SOUHRN: Kontrola glykémie je již několik let jedno z nejdiskutovanějších témat současné intenzivní medicíny. Přestože etiologie a mechanismy vzniku hyperglykémie v kritických stavech jsou dnes již dobře známy, a přestože jsou poměrně dobře probádány i její negativní vlivy na jednotlivé tkáně i celé orgány, stále nejsou intenzivisté jednotní v názoru na její celkovou závažnost právě u pacientů v intenzivní péči. Průlomová Leuvenská studie, která přivedla hyperglykémii u těžce nemocných pacientů do centra zájmu, byla publikována v New England Journal of Medicine již před osmi lety. Jako první na velké populaci

pacientů

ukázala,

že

intenzivní

inzulínovou

terapií

(IIT),

tj.

udržováním

striktní

normoglykémie 4,4 – 6,1 mmol/l, můžeme snížit jak mortalitu, tak množství orgánových komplikací spojených s kritickým stavem. Tyto závěry byly posléze potvrzeny i dalšími studiemi, a to nejen na chirurgických pacientech. Sama Leuvenská studie prokázala snížení mortality z 20,2% na 10,6% (při pobytu na JIP >5 dní) a snížení incidence těžkých nozokomiálních infekcí, akutního renálního selhání, jaterního selhání, polyneurpatií kritických stavů, svalové slabosti, anémie a zkrácení celkového pobytu na JIP. Další studie ukázaly, že hladina glykémie může být nezávislým prediktorem mortality na JIP u traumatických pacientů a že je spojena i s prodlouženou potřebou umělé plicní ventilace. Stejně tak byl prokázán vztah mezi hyperglykémií a mortalitou, tíží neurologického postižení, intrakraniální hypertenzí a délkou hospitalizace u závažných poranění hlavy. Hyperglykémie je spojena i se zhoršeným funkčním zotavením u cévních mozkových příhod. Přes všechna tato fakta ale stále nepanuje v otázce přístupu k intenzivní kontrole glykémie u kriticky nemocných pacientů plná shoda. Pochybnosti jsou vznášeny jak o univerzálnosti intenzivní kontroly glykémie, tak především o její bezpečnosti ve smyslu potenciálního poškození pacientů epizodami hypoglykémie. Hlavním důvodem jsou obavy z potenciálně vyššího výskytu těžkých hypoglykémií při těsné kontrole glykémie a postižení (sedovaného) pacienta až ireverzibilním poškozením mozku či srdečními arytmiemi. Riziko hypoglykémie při nasazení inzulinoterapie je o to více vnímáno, že u JIP pacientů není tak jednoduché rozeznat časné známky hypoglykémie. I krátkodobá hypoglykémie je proto obecně považována za daleko zásadnější problém než protrahovaná hyperglykémie. Stále tak není definitivně vyřešena otázka menšího zla, kdy proti sobě stojí poškození organismu z hyperglykémie na straně jedné, a riziko poškození CNS při těžké hypoglykémii na straně druhé. Naše studie ponechávají zcela stranou otázku významu či rizika IIT, ale zaměřili jsme na klíčovou problematiku celého konceptu IIT, tj. vlastní kontrolu glykémie u kriticky nemocných pacientů. Cílem naší práce se stal jednak výzkum podkožní tukové tkáně jako alternativního místa kontinuální monitorace glykémie u pacientů v intenzivní péči, a jednak režimy aplikace inzulínu k ovlivnění hyperglykémie a udržování normoglykémie u těchto pacientů. Studie proběhly ve spolupráci Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, Kliniky kardiovaskulární chirurgie a III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze spolu s partnery v rámci

-3-

projektu CLINICIP, především pak s Medizinische Universität Graz, Rakousko a University of Cambridge, UK. Všechny studie proběhly na pacientech, kteří podstoupili plánovaný kardiochirurgický výkon a kteří vyžadovali pooperační intenzivní péči. Populace kardiochirurgických pacientů byla vybrána ze dvou důvodů. Jednak právě tato

cílová

skupina dle dostupných poznatků nejvíce profituje z těsné kontroly glykémie v průběhu intenzivní pooperační péče, a jednak se jedná o takřka ideální model průběhu kritického stavu s výrazným a současně časově jasně definovaným inzultem. Sledování pacientů v rámci jednotlivých studií probíhalo v celém perioperačním období, tj. od přijetí pacienta na JIP (resp. na operační sál) do překladu pacienta z JIP na standardní oddělení. Prokázali jsme dobrou korelaci arteriální a intersticiální koncentrace glukózy u kriticky nemocných pacientů, a to i u pacientů procházejících hlubokou hypotermií (17°C). Rovněž jsme prokázali dobrou efektivitu i dostatečnou bezpečnost počítačového algoritmu využívajícího prediktivní model změn glykémie k těsné kontrole glykémie. Tyto výsledky dávají naději, že by v budoucnu mohl být i pro kriticky

nemocné

pacienty

vyvinut

systém

umožňující

snadnější,

v ideálním

případě

plně

automatizovanou kontrolu glykémie typu „closed loop“.

Klíčová slova: Hyperglykémie – těsná kontrola glykémie – podkožní tuková tkáň – monitorace glykémie – intenzivní inzulinoterapie – kriticky nemocný pacient – JIP - kardiochirurgie

-4-

SUMMARY: Glycaemia control is nowadays one of the most discussed topics in intensive care medicine. Although etiology and mechanisms of hyperglycaemia development in critical illness are relatively well known, and although its negative impacts on different tissues and organs are also well established, there is still and ongoing discussion with respect to its overall importance in intensive care patients. The landmark Leuven study, which brought the question hyperglycaemia in intensive care to the centre of interest, was published in the New England Journal of Medicine more than seven years ago. This study was the first one to demonstrate that tight glycaemia control (TGC) targeted to maintain normoglycaemia between 4.4 to 6.1 mmol/l reduced mortality at the surgical intensive care unit (ICU) and markedly decreased the frequency of organ complications associated with critical illness. Other studies confirmed these findings, not only in surgery patients. The Leuven study itself demonstrated decrease in mortality from 20.2 to 10.6 % (with ICU stay >5 days) and decrease in severe nosocomial infection, acute renal failure, liver failure, polyneuropathy of critical illness, muscle weakness, anaemia and shortening stay in ICU. Other studies have proven that glycaemia can be an independent predictor of ICU mortality in trauma patients and that glycaemia is associated with prolonged need of mechanical ventilation. Also, the relations between hyperglycaemia and mortality, severity of neurological affection, intracranial hypertension and length of stay in serious head trauma patients were proven. Furthermore, hyperglycaemia is associated also with impaired functional recovery in patients with cerebral strokes. Despite all of these data there is no general agreement with respect approach to tight glycaemia control in critically ill patients. Concerns have been raised about both the universality of positive effects of intensive glycaemia control, and especially on its safety in terms of potential damage to patients by episodes of hypoglycaemia. The main reasons are fear from potentially higher occurrence of severe hypoglycaemias during tight glycaemia control and affection of (sedated) patient by up to irreversible brain damage or malignant arrhythmias. The risk of hypoglycaemia when using insulin infusion is potentially even more important in critically ill patients, as most of these patients do not recognize early signs of hypoglycaemia. Even short-time hypoglycaemia is therefore generally considered as far more substantial problem than prolonged hyperglycaemia. The basic question, what is less harmful, whether hyperglycaemia, or the risk of damage of the brain by hypoglycemia, is still not definitely solved. Our studies did not try to answer the questions of the importance or risks of TGC. We primarily focused on key point of whole TGC concept – on glycaemia control in critically ill patients itself. The aims of our studies were to explore subcutaneous adipose tissue as an alternative-site for continuous glucose measurements in intensive care patients, and comparison and development of insulin algorithms for hyperglycaemia treatment and normoglycaemia management in these patients. Our studies were performed in close collaboration of Dept. of Anaesthesiology, Resuscitation and Intensive

-5-

Medicine, Deptartment of Cardiovascular Surgery and 3rd Deptartment of Internal Medicine, Charles University in Prague and General University Hospital, with CLINICIP project partners, especially with Medizinische Universität Graz, Austria and University of Cambridge, UK. All studies were performed in cardiac surgery patients requiring postoperative intensive care. The population of cardiac surgery patients was chosen for two reasons. Firstly, based on available data this target population profits most from TGC in postoperative intensive care, and secondly, this is almost the ideal model of the course of critical illness, with potent and clearly time-identified insult. The patients in all studies were followed in whole perioperative period, i.e. from patients’ admission to ICU (or to operating theatre) up to the end of ICU stay and patients transfer to standard ward. We demonstrated good correlation between arterial and interstitial subcutaneous glucose concentrations in critically ill patients, including patients undergoing deep hypothermia (17°C). We also demonstrated good effectiveness and satisfactory safety of computer based algorithm using predictive model of glycaemia changes for tight glycaemia control. Our results suggest a possibility of development of more sophisticated glycaemia control system for critically ill patients allowing easier, ideally fully automatized glycaemia control – “closed loop” system. Key words: Hyperglycaemia – tight glycaemia control –subcutaneous adipose tissue – glycaemia monitoring – intensive insulin therapy – critically ill patient – ICU – cardiac surgery

-6-

SEZNAM V TEXTU POUŽITÝCH ZKRATEK: AP-1

Activator Protein-1

BG

Blood Glucose

BMI

Body Mass Index

CDSS

Computer Decision Support System

CLINICIP

Closed Loop Insulin Infusion for Critically Ill Patients

CNS

Centrální nervový systém

CTEPH

Chronical Thrombembolic Pulmonary Hypertension

CVVH

Continual veno-venous hemofiltration

ECT

Extracelulární tekutina

EGR

Early Growth Response.

eMPC

enhanced Model Predictive Control

eNOS

Endothelial Nitricoxide Synthese

ERK

Extracellular Signal-Regulated Kinases

ESICM

European Society of Intensive Care Medicine

EuroSCORE

European System for Cardiac Operative Risk Evaluation

GIT

Gastrintestinální trakt

GRIP

Glucose Regulation for Intensive Care Patiens

ICAM

Intercellular Adhesion Molecule,

ICU

Intensive Care Unit

IGFBP

Insulin-Like Growth Factor Binding Protein

IIT

Intenzivní inzulinoterapie

IKKβ

Inhibitor of NF-κ Kinase Β

IL

Interleukin

IL-18

Interleukin-18

IL-6

Interleukin-6

iNOS

Inducible NOS

IRS

Insulin Receptor Substrate

ISICEM

International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine

IU

International Unit

IκB

Inhibitor of κB Kinase

JIP

Jednotka intenzivní péče

JNK

C-Jun N-Terminal Kinase

JPIP

Jednotka pooperační intenzivní péče

KARIM

Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny

KKVCH

Klinika kardiovaskulární chirurgie

MAPK

Mitogen Activating Proteinkinases

-7-

MCP-1

Monocyte Chemotactic Protein-1

MMP

Matrix Metalloproteineses

MPC

Model Predictive Control

NADPH

Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate

NF-κB

Nuclear Factor kappa B

NICE-SUGAR

Normoglycaemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation

NO

Nitric Oxide

OR

Odds Ratio

PAI-1

Plasminogen Activator Inhibitor-1

PEA

Pulmonary Endarterectomy

PI3-K

Fosfatidylinositol-3-kinases

PKB

Proteinkinase B

RIFLE

Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function, End-stage kidney disease

SAPS II

Simplified Acute Physiology Score II

SAT

Subcutaneous Adipose Tissue

SD

Standard Deviation

SEM

Standard Error of the Mean

SHC

Src Homology 2 Domain Containing Protein

SOCS

Suppressors of Cytokines Signaling

SOFA

Sequential Organ Failure Assesment

TF

Tissue Factor

TISS-28

Therapeutic Intervention Scoring System-28

TNF- α

Tumor Necrosis Factor-alpha

TPA

Tissue Plasminogen Activator

UK

United Kingdom

VFN

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze

-8-

1. Úvod Již v roce 1877 popsal Claude Bernard hyperglykémii v průběhu hemoragického šoku [1]. Je tudíž dlouho a dobře známým jevem, že akutní stres organismu, vyvolaný závažnějším traumatem, onemocněním či rozsáhlejší operací, vede většinou k hyperglykémii, a to i u pacientů bez předchozí anamnézy diabetes mellitus [2-6]. Za rozvojem hyperglykémie na jedné straně stojí zvýšená produkce glukózy díky zvýšené jaterní glukoneogeneze a glykogenolýze nebo změna glukózové exkrece a zvýšená renální tubulární resorpce, a na straně druhé její snížená utilizace díky nedostatečné sekreci inzulínu a snížené inzulínové senzitivitě v důsledku neuroendokrinního anti-inzulínového efektu stresových hormonů - katecholaminů, glukagonu, kortizolu a růstového hormonu (obr. 1) a prozánětlivých cytokinů. Tento stav inzulínové rezistence, glukózové intolerance a hyperglykémie dnes nazýváme „stresový diabetes“ nebo “diabetes of injury = diabetes z poškození” [4, 7].

Obr. 1: Mechanismus vzniku stresové hyperglykémie. Inzulín hladinu krevního cukru snižuje,

protiregulační hormony ji naopak zvyšují.

2. VLIV HYPERGLYKÉMIE NA ORGANIZMUS Hyperglykémie v akutním stavu byla dlouho považována za evolučně protektivní a adaptativní reakci organismu na zátěž, důležitou pro přežití. Hlavním argumentem pro toleranci vyšších hladin glykémie u pacientů v kritickém stavu byl celkově zvýšený metabolický obrat glukózy, a proto perzistující hyperglykémie, i přes zpočátku nadměrně uvolňovaný inzulín do oběhu, byla pro podporu utilizace glukózy buňkami v non-inzulín dependentních tkáních považována za prospěšnou. Doporučená hladina glykémie u kriticky nemocných, maximalizující buněčný příjem glukózy bez rizika vzniku hyperosmo-

-9-

larity tak byla 9-11 mmol/l [8]. Navíc mírná hyperglykémie byla vnímána jako nárazník proti riziku poškození CNS při případné hypoglykémii při léčbě inzulínem [5]. Ve světle současných poznatků se hyperglykémie jeví nicméně jako naopak zatěžující, či spíše dokonce poškozující faktor. Celá řada studií prokázala negativní efekt zvýšené hladiny krevního cukru na organizmus, na jednotlivé orgány a tkáně. Poškozující efekt hyperglykémie jde jednak na vrub přímého toxického vlivu glukózy, a jednak přes zvýšení intracelulárního oxidativního stresu díky vyšší produkci mitochodriálních peroxidů [9-15] (viz dále).

2.1 Vliv hyperglykémie na kardiovaskulární aparát Už krátkodobá akutní hyperglykémie ovlivňuje například kardiovaskulární aparát elektrofyziologickými změnami převodního systému (prolongace QTc), změnami krevního tlaku (vzestup systolického i diastolického tlaku), vzestupem srdeční frekvence či elevací hladin katecholaminů [16]. Negativní vliv hyperglykémie na kardiovaskulární funkce je ještě výraznější u ischemického myokardu, kdy hyperglykémie zvětšuje rozsahu myokardiální nekrózy, redukuje koronární kolaterální průtok, zhoršuje ischemicko-reperfuzní postižení i ischemický preconditioning [17-20]. Hyperglykémie dále blokuje protektivní vliv volatilních anestetik, především isofluranu, na rozsah myokardiální nekrózy stimulací aktivity mitochondriálních ATP-dependentních kaliových kanálů, což zvláště u pacientů podstupující akutní koronární revaskularizaci představuje významný faktor peroperační péče [21]. Sama hyperglykémie navíc může vést k destabilizaci ateromových plátů s následným rozvojem akutního koronárního syndromu [22], potencovaným dále zvýšenou viskozitou krve [23], a vlivem hyperglykémie na smrt kardiomyocytů na podkladě apoptózy [24]. Hyperglykémie je rovněž zodpovědná i za zvýšení hladiny natriuretického peptidu [25] a zvyšuje riziko nemocniční mortality, srdečního městnavého selhání a kardiogenního šoku u pacientů s infarktem myokardu [26].

2.2 Vliv hyperglykémie na koagulační systém Stejně významný vliv jako na kardiovaskulární aparát má hyperglykémie i na koagulační systém. Tento vliv se projevuje především akcentací protrombotického stavu. Dochází k redukci fibrinolýzy (poklesem aktivity tPA při současném vzestupu aktivity PAI), ke zvýšené aktivaci destiček (zvýšením syntézy tromboxanu), k zvýšení IL-6 a ovlivnění zvýšení hladiny fibrinogenu, a k zvýšení aktivity von Willebrandova faktoru [27-30]. Při subanalýze dat obou Leuvenských studií se ale tyto údaje klinicky zcela nepotvrdily. Insulinoterapie neměla vliv na žádný z testovaných parametrů koagulace a fibrinolýzy. Očekávaný efekt inzulinoterapie na mikrovaskulární trombotizaci, a tím prevenci orgánových selhání a zlepšení přežití pacientů v intenzivní péči, se tak v dosud provedených studiích nenaplnil [31].

- 10 -

2.3 Vliv hyperglykémie na endotel Hyperglykémie je zodpovědná i za další indukované abnormality například endoteliální dysfunkci či aktivaci systémového zánětu. Poruchy integrity a funkce endotelu vedou k poruše jeho antitrombotické funkce, k poruše antioxidačních schopností endotelu, ke zvýšené antiadhesivitě a permeabilitě a k poruchám vasodilatace při poruše tvorby oxidu dusnatého (NO) [32-39]. Při změně tvorby NO v endotelu na superoxid převáží produkce kyslíkových radikálů možnosti jejich metabolizace a spolu s aktivací tvorby sekundárních mediátorů se prohlubuje oxidační stres tkání vedoucí k přímému buněčnému a tkáňovému poškození [40-43]. Studie na zvířecích modelech kritického stavu ukazují, že udržování normoglykémie, a nikoliv na glykémii nezávislé efekty inzulínu, brání excesivnímu uvolňování NO do systémového oběhu a chrání tak lokální endoteliální funkce před poškozením [44].

2.4 Vliv hyperglykémie na imunitní systém a rozvoj zánětu Dalším negativním projevem hyperglykémie jsou změny v imunitním systému, především celková imunosuprese na podkladě fagocytární dysfunkce. Dochází k defektu funkce neutrofilů a monocytů (adherence, chemotaxe, fagocytóza, usmrcení baktérií …), ke snížení počtu T-lymfocytů (subpopulace CD4 i CD8) a dalším změnám [45-47]. Dochází rovněž k aktivaci systémového zánětu [32, 38, 39]. Hyperglykémie ovlivňuje zvýšení hladin cytokinů IL-6, IL-18 a TNF-alfa. TNF-alfa je zvýšen u AIM a koreluje s kardiální dysfunkcí, dále hraje roli u ischemického renálního poškození a městnavého srdečního selhání. Naopak ischemický preconditioning je spojen s poklesem postischemické produkce myokardiálního TNF-alfa, ale hyperglykémie, jak již zmíněno výše, ischemický preconditioning blokuje. IL-18 má vliv na destabilizaci aterosklerotických plátů a rozvoj akutního koronárního syndromu [48-52].

2.5 Vliv hyperglykémie na CNS Nezanedbatelný je rovněž vliv hyperglykémie na CNS. Inhibice produkce vasodilatačního NO a zvýšení hladiny vasokonstrikčního IL-6 vede k snížení cerebrálního krevního průtoku, což způsobuje vaskulární endoteliální poškození, a především u pacientů s cévní mozkovou příhodou (CMP) to vede k zhoršení ischemického poškození. Při současné elevaci hladiny laktátu dochází u těchto pacientů k poškození neuronů a astrocytů [2, 53-56]. Hyperglykémie sama o sobě zhoršuje morbiditu i mortalitu u pacientů s traumatickým poraněním mozku [57].

- 11 -

2.6 Vliv hyperglykémie na renální funkce Hyperglykémie má i vliv na rozsah renálního postižení [58, 59]. U chirurgických pacientů je s hyperglykémií spojen signifikantně vyšší výskyt akutního renálního selhání (stupně R, I i F dle RIFLE kritérií - Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function, End-stage kidney disease), vyšší výskyt oligurií a stejně tak i vyšší potřeba dialyzační léčby. U primárně interně nemocných JIP pacientů je renoprotektivní efekt těsné kontroly glykémie nižší, je ale třeba vzít v úvahu často závažnější stav těchto pacientů při příjmu na JIP, a tudíž i nižší efekt preventivní vlivu normoglykémie.

2.7 Vliv hyperglykémie na infekční komplikace V neposlední řadě je hyperglykémie pevně spojena s rostoucím počtem pooperačních infekčních komplikací [6, 60-63], a to jak u traumatických, chirurgických tak i interních pacientů. U traumatických pacientů může hyperglykémie dokonce sloužit jako nezávislý prediktor nejen pro výskyt infekčních komplikací, ale i pro délku pobytu na JIP i celkovou hospitalizaci. V Yendamuriho studii [6], do které bylo zařazeno 734 pacientů přijatých do trauma centra, byl signifikantně vyšší výskyt infekčních komplikací, včetně pneumonií (9,4% vs. 2%), močových infekcí (6,6% vs. 1,4%), infekcí rány (4,9% vs. 0,6%) a bakterémií (5% vs. 1,1%), u pacientů s již mírnou (>7,5 mmol/l) a střední (>11 mmol/l) hyperglykémií.

3. PATOFYZIOLOGIE STRESOVÉ HYPERGLYKÉMIE Patofyziologické mechanismy vzniku stresové hyperglykémie jsou jistě multifaktoriální, počínaje dekompenzací již preexistujícího či dosud nediagnostikovaného diabetu, vlivem hyperglykemizující medikace (především katecholaminů a kortikoidů), popřípadě exogenním přívodem glukózy v rámci parenterální výživy, nicméně nejvýznamněji se na vzniku stresové hyperglykémie podílí rozvoj inzulínové rezistence indukované stresovou a systémovou zánětlivou reakcí.

3.1 Inzulínová rezistence Inzulínová rezistence je definována jako subnormální odpověď tkání na metabolický účinek inzulínu, zejména k jeho efektu na snížení endogenní produkce glukózy, zvýšení odsunu glukózy do buněk, syntézu glykogenu a inhibici lipolýzy tukové tkáně. Nejvýznamněji se inzulínová rezistence uplatňuje jednak ve svalové a tukové tkáni, kde je účinkem inzulínu zprostředkováno využití glukózy jako zdroje energie, a jednak v jaterní tkáni, kde normální citlivost na inzulín blokuje nadměrnou jaterní produkci glukózy. Není-li současně přítomna porucha β-buněk pankreatu, mohou být projevy inzulínové

- 12 -

rezistence po určitou dobu potlačeny kompenzační hyperinzulinémií [64]. V důsledku inzulínové rezistence je porušen glukózový transport do buňky, což postupně vede k relativnímu nadbytku glukózy v cirkulaci. Inzulínová rezistence se může projevit při poruše na kterékoli úrovni inzulínové signalizační kaskády, od změny struktury a funkce inzulínového receptoru až po defekt postreceptorových dějů. Na molekulární úrovni (Obr. 2) inzulín po navázání na alfa podjednotku inzulínového receptoru aktivuje tyrosinkinázu, která je zodpovědná za autofosforylaci tyrosinových zbytků beta podjednotky inzulínového receptoru a fosforylaci specifických intracelulárních signálních proteinů IRS 1-3 (Insulin Receptor Substrate). Tato aktivace je následována kaskádou fosforylačně-defosforylačních reakcí řady dalších intracelulárních proteinů. V zásadě se ubírá dvěma základními směry: přes

PI3-kinázu

(fosfatidylinositol-3-kinázu) nebo MAPK (Mitogen Activating Proteinkinase)/ERK (Extracellular SignalRegulated Kinases). Zatímco transdukce signálu cestou MAPK/ERK je aktivována řadou růstových faktorů včetně inzulínu, tak kaskáda vedoucí přes PI3-kinázu je aktivována výhradně inzulínem [65].

Obr. 2: Inzulínová signalizační kaskáda. Upraveno dle Van den Berghe G, J Clin Invest 2004. (SHC =

Src homology 2 domain containing protein; PKB = Proteinkináza B; JNK = c-Jun N-terminal kináza; ERK = Extracellular Signal-Regulated kináza; MAPK = Mitogen Activating Proteinkináza; IRS = Insulin Receptor Substrate; IGFBP-1 = Insulin-like Growth Factor Binding Protein–1)

Jaterní inzulínová rezistence je charakterizována zvýšenými hladinami cirkulujících IGFBP-1 (Insulinlike Growth Factor Binding Protein–1) [66, 67]. Rovněž v kosterním svalstvu a myokardu dochází k poruše inzulínem-stimulovaného vychytávání glukózy [68, 69]. Obecně je sice vychytávání glukózy u kriticky nemocných pacientů zvýšeno, ale probíhá převážně v tkáních, kde příjem glukózy není závislý

- 13 -

na inzulínu, jako je například nervový systém nebo krevní buňky. Nejtěžší případy stresem navozené hyperglykémie a nejvyšší hladiny cirkulujících IGFBP-1 vídáme pak u pacientů s nejvyšší prediktivní mortalitou [4, 66, 67]. Řízená “protiregulační” hormonální odpověď na akutní stresovou reakci - vyplavení cytokinů a neuroendokrinních signálů - ovlivňuje metabolickou dráhu glukózy a přináší sebou hyperglykémii. Proinflamatorní

cytokiny

ovlivňují

homeostázu

glukózy

jednak

nepřímo

stimulací

sekrece

protiregulačních hormonů, a jednak přímo ovlivněním funkce inzulínových receptorů [70-72]. Ačkoli funkce inzulínového receptoru není stále plně prozkoumána, pravděpodobně se tohoto děje zúčastní proteiny SOCS-1 a SOCS-3 (Suppressors of Cytokines Signaling). Ukázalo se, že interleukinem 6 (IL-6) stimulovaná produkce SOCS-3 inhibuje fosforylaci tyrozinu v inzulínovém receptoru a tím blokuje další transdukci signálu [73], a že oba SOCS-1 a SOCS-3 znehodnocují IRS-1 i IRS-2 [74]. K tomu jak endogenní tak i exogenní katecholaminy rychle inhibují sekreci inzulínu z β-buněk pankreatu, a spolu s angiotensinem II tak výrazně potencují anti-inzulínový efekt. Zatímco diabetes mellitus 2. typu, a v menší míře i obesita, jsou rovněž charakterizovány hyperglykémií, sníženým intracelulárním příjmem glukózy, nekontrolovanou glukoneogenezí a poruchou syntézy glykogenu a NO, u kriticky nemocných je inzulínová rezistence zprostředkována asi především abnormalitami metabolické dráhy IRS-1-PI3K inzulínové signalizační kaskády (Obr. 2) [72]. Narušení metabolické dráhy PI3K nicméně neznamená, že ostatní signální dráhy inzulínu jsou stejně postiženy. Například signalizační kaskáda přes RAS-MAPK cestou ERK 1 a ERK 2 (Extracellular Signal-Regulated Kinases) může mít zachovánu normální senzitivitu. Kompenzační hyperinzulinémie tak může nadále potencovat mitogenní aktivitu určitých buněk, zatímco PI3K-dependentní metabolická aktivita inzulínu bude potlačena [75-79].

3.2 Vliv glukózy Sama glukóza má silný prozánětlivý účinek. I pouhých 75 g perorálně podané glukózy zdravému jedinci nastartuje výrazný oxidativní stres a zánětlivé změny na buněčné a molekulární úrovni. K tomu dojde dokonce i bez vzestupu plasmatické koncentrace glukózy na patologické hodnoty a i přes endogenní sekreci inzulínu [42, 80]. Pokud jsou tedy udržovány vyšší hladiny glykémie, dá se očekávat jejich výrazně prozánětlivý účinek. A to obzvláště v situacích, kdy je snížená endogenní sekrece inzulínu [81]. Glukóza indukuje nejen zvýšení intracelulárního NF-κB, indukuje i zvýšení AP-1 (Activator Protein-1) a EGR-1 (Early Growth Response-1). Glukóza tudíž aktivuje všechny tři klíčové proinflamatorní transkripční faktory: NF-κB, AP-1 a EGR-1 [82, 83]. Geny regulované těmito transkripčními faktory a kódující monocytární chemoatraktanty Protein 1, ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule), MMP (Matrix Metalloproteinázy), TF (tkáňový faktor) a PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) - jsou naopak inhibovány inzulínem [80, 82-85] (Obr. 3). Kolagenáza MMP-1 jednak rozkládá kolagen

- 14 -

ateromových plátů, a činí je tak vulnerabilnějšími k prasknutí, jednak aktivuje PAR-1 (ProteaseActivated

Receptor-1),

který

zprostředkováním

aktivity

trombinu

spouští

protrombotické

prokonstrikční účinky. Navíc, glukóza rovněž indukuje tvorbu reaktivních forem kyslíku

a

a zvýšení

phox

exprese p47

, klíčové komponenty NADPH oxidázy generující superoxidové radikály [83, 85] (Obr.

3). Tvorba cytokinů (např. TNF-α, IL-6) mononukleáry je stimulována časně po příjmu glukózy spolu s tvorbou

MMP a TF [84], čemuž odpovídá zvýšení NADPH oxidázy [42]. Současně je snížena

dostupnost NO díky zvýšené hladině superoxidových radikálů, které váží NO za vzniku peroxynitritu. To vyvolává prokonstrikční, proagregační a protrombotický efekt. Skrze indukci MMP může glukóza podporovat destabilizaci ateromových plátů a vyvolat tím trombózu. Hyperglykémie tudíž navozuje prostředí oxidativního stresu, zánětu, vasokonstrikce, destičkové hyperagregability a trombózy. Proinflamatorní a protrombotický efekt glukózy je přitom velmi výrazný.

3.3 Vliv inzulínu Inzulín naproti tomu potlačuje zmíněné tři hlavní proinflamatorní transkripční faktory (NF-κB, AP-1 a EGR-1)

[82,

83].

Geny

regulované

těmito

transkripčními

faktory

a

kódující

monocytární

chemoatraktanty Protein 1, ICAM-1 (Intercellular adhesion molekule), MMP (Matrix metalloproteinázy), TF (tkáňový faktor) a PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1) - jsou rovněž inzulínem inhibovány [80, 82-85] (Obr. 3). Infuze inzulínu potlačuje pro-MMP-1 a PAI-1 u pacientů s AIM [85], inhibicí kolagenázy MMP-1 může inzulín pomoci stabilizaci ateromových plátů. Inzulín by potenciálně mohl rovněž inhibovat protrombotický a prokonstrikční proces zprostředkovaný aktivitou trombinu přes MMP-1/PAR-1. Inzulín má navíc silný antioxidační efekt supresí volných kyslíkových radikálů a exprese p47phox NADPH oxidázy [83, 85]. Dva další důležité efekty inzulínu zahrnují vasodilataci a inhibici agregace trombocytů [86-88]. Tyto efekty jsou zprostředkovány zvýšeným uvolňováním NO a zvýšenou aktivitou NO syntázy endotelu a krevních destiček [89, 90]. Vzhledem k tomu, že trombocyty obsahují serotonin a histamin, tak inhibice trombocytů se může rovněž podílet na protizánětlivém účinku inzulínu. Benefit infúze inzulínu a udržení normoglykémie bylo již prokázán u chirurgických (především kardiochirurgických) pacientů [62, 63, 91, 92], u pacientů s popáleninami [93], ale i na nechirurgických JIP [61, 94, 95]. Protizánětlivý efekt inzulínu byl potvrzen i v experimentu po aplikaci endotoxinu [96] nebo u pacientů s těžkou formou hyperglykémie včetně diabetické keto-acidózy [97]. Podobně pozitivní protizánětlivý a kardioprotektivní efekt inzulínu byl ukázán i u akutního infarktu myokardu [85]. Nadto, inzulín, jako anabolický hormon by mohl pomoci zvládat katabolický stav navozený těžkým zánětem.

- 15 -

Obr. 3: Prozánětlivý efekt glukózy a protizánětlivý efekt inzulínu. Upraveno dle Dandona P, J Clin

Invest. 2005. (ICAM = Inter-Cellular Adhesion Molekule; NO = nitric oxide; NF-κB = Nuclear Factor kappa B; eNOS = Endothelial Nitric Oxide Synthese; iNOS = Inducible NOS; IκB = Inhibitor of kappaB kinase; TNF-α = Tumor Necrosis Factor α; NADPH = Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; MMP = Matrix metalloproteinázy; MCP-1 = monocyte chemotactic protein-1; IKKβ = Inhibitor of NF-κB kinase β; IL = interleukin)

4. HYPERGLYKÉMIE A PACIENT V INTENZIVNÍ PÉČI Přes všechny tyto skutečnosti byla hyperglykémie dlouho považována za „protektivní“ mechanismus právě u pacientů v kritickém stavu, kdy je tak buňkám nabízeno supranormální množství lehce dostupné energie ve formě glukózy. Tento přístup byl radikálně změněn díky Leuvenské studii [62],

- 16 -

publikované Prof. Van den Berghe a kolegy v roce 2001 v New England Journal of Medicine. Tato studie totiž ukázala, že zvýšená hladina cukru v krvi u pacientů v intenzivní péči významně zvyšuje riziko orgánových komplikací i celkovou úmrtnost, a naopak intenzivní inzulínovou terapií (IIT), tj. udržováním striktní normoglykémie 4,4 – 6,1 mmol/l, cílenou k udržení normoglykémie můžeme snížit jak mortalitu, tak množství orgánových komplikací spojených s kritickým stavem. Tyto závěry byly potvrzeny i dalšími studiemi, a to nejen na chirurgických pacientech [63, 91, 94, 95]. Sama Leuvenská studie prokázala snížení mortality z 20,2% na 10,6% (při pobytu na JIP >5 dní) a snížení incidence těžkých nozokomiálních infekcí, akutního renálního selhání, jaterního selhání, polyneurpatií kritických stavů, svalové slabosti, anémie a zkrácení celkového pobytu na JIP. Další zmíněné studie ukázaly, že hladina glykémie může být nezávislým prediktorem mortality na JIP u traumatických pacientů a že je spojena i s prodlouženou nutností umělé plicní ventilace. Stejně tak byl prokázán vztah mezi hyperglykémií a mortalitou, tíží neurologického postižení, intrakraniální hypertenzí a délkou hospitalizace u závažných poranění hlavy je spojena se zhoršeným funkčním zotavením u cévních mozkových příhod.

4.1 Normoglykémie vs. protektivní efekt inzulínu Víme, že inzulín má řadu pozitivních metabolických efektů, o to významnějších u pacientů s AIM nebo po CABG, ale i obecně na u pacientů JIP: protizánětlivý, antioxidační, antitrombotický, profibrinolytický, vazodilatační a antiapoptotický účinek, významná je rovněž prevence endoteliální dysfunkce [72, 98, 99]. Podrobná analýza dat první Leuvenské studie ukázala, že právě snížení glykémie, ideálně na normoglykémii a její udržování, spíše než celkové množství podávaného inzulínu, bylo spojeno s protektivním efektem inzulínové terapie na morbiditu a mortalitu [100]. Tento závěr je podpořen i studiemi na zvířecích modelech, které byly designovány právě k oddělení efektů glukózy a inzulínu. Na modelu protrahovaného kritického stavu bylo testovány kombinace infuze vysoké dávky inzulínu (HI) a normální dávky inzulínu (NI), a hyperglykémie (HG) a normoglykémie (NG). V obou hyperglykemických ramenech (HGHI a HGNI) byly jaterní a kardiální mitochondriální funkce mnohem více postiženy než v normoglykemických ramenech, přičemž skupina HGHI vykazovala větší postižení než HGNI [101, 102].

4.2 Hypoglykémie Ač o celkovém konceptu kontroly glykémie v intenzivní péči panuje v zásadě shoda, rozdílné názory panují především o cílové hodnotě glykémie, která je nutná k dosažení uvedených výsledků. Hlavním důvodem jsou obavy z potenciálně vyššího výskytu těžkých hypoglykémií při těsné kontrole glykémie a postižení (sedovaného) pacienta až ireverzibilním poškozením mozku či srdečními arytmiemi. Riziko

- 17 -

hypoglykémie při nasazení inzulinoterapie je o to více vnímáno, že u JIP pacientů není tak jednoduché rozeznat časné známky hypoglykémie. I krátkodobá hypoglykémie je proto obecně považována za daleko zásadnější problém než protrahovaná hypeglykémie. Dobře to ilustruje i kanadská studie, které se zúčastnilo 233 sester a 84 lékařů JIP z 5 univerzitních nemocnic [103]. Jako hranice významné hypoglykémie byla respondenty vnímána již hodnota 4 mmol/l ! Obecně přitom za významnou hypoglykémii lze považovat glykémii <2,8 mmol/l s příznaky neuroglykopenie nebo glykémie <2,2 mmol/l i bez symptomů [104]. Hyperglykémie pak byla respondenty vnímána jako závažná při hladině >10 mmol/l a jako významnější u diabetiků, přestože víme, že naopak právě u nediabetiků, či dosud nediagnostikovaných diabetiků, má hyperglykémie největší negativní vliv na celkovou prognózu [105]. Hypoglykémie je jednoznačně nekontroverznější částí intenzivní inzulinoterapie. Je jasné, že čím větší bude snaha o udržení normoglykémie, tím při poměrně rychle se měnícím stupni inzulinorezistence i sekreci inzulínu bude vyšší riziko i výskyt hypoglykémií. A právě nepoznaná hypoglykémie u komatózního pacienta je tou hlavní obavou z intenzivní inzulinoterapie. Je třeba ale říci, že nejsou dostupná žádná data, která by ukazovala na klinicky významný negativní efekt krátkodobé, „biochemické“ hypoglykémie, a to především na časné či pozdí neurologické následky. V doposud publikovaných randomizovaných kontrolovaných studiích se výskyt hypoglykémií pohyboval mezi 5-17% (Van den Berghe 2001 - chirurgický JIP: 5%; Brunkhorst 2008 - interní JIP/septičtí pacienti: 17%; Van den Berghe 2006 - interní JIP: 12%). Právě kvůli vysokému výskytu hypoglykémií byly předčasně ukončeny dvě rozsáhlé studie - VISEP study [106] a GLUCONTROL Study [107], které se ihned staly hlavními argumenty proti těsné kontrole glykémie v intenzivní péči. Studie VISEP je německá prospektivní otevřená randomizovaná multicentrická studie, s plánem zařazení 600 pacientů (17 regionálních center) do čtyř studijních ramen (2x2 design), sledována byla volba tekutinové resuscitace (hydroxyethyl škrob vs. ringer laktát) a intenzivní inzulinoterapie s cílem 4,4 – 6,1 mmol/l. Studie byla sice předčasně z bezpečnostních důvodů ukončena po zařazení 488 pacientů (cca 28 pacientů na centrum) pro vysoký výskyt hypoglykémií (17%), přesto ale nelze v žádném případě její výsledky používat jako jednoznačný argument proti snaze o udržování normoglykémie u kriticky nemocných pacientů. Už samotný design je více než diskutabilní jak pro velmi nízký počet plánovaných pacientů (a tím nedostatečnou statistickou sílu studie), tak pro komplikovaný model 4 studijních ramen, navíc při velkém množství zúčastněných center, což celou studii extrémně zatěžuje rizikem různých interakcí a obtížné interpretace. Vychází tak zhruba 28 pacientů na centrum, což při individuální rozmanitosti a současně obecné obtížnosti kontroly glykémie v intenzivní péči de facto znemožňuje objektivní hodnocení - nelze pak vůbec rozlišit, zda vyšší výskyt hypoglykémií jde na vrub nevhodnosti intenzivní inzulinoterapie jako takové, jak tvrdí autoři [108], či jde pouze o organizační problém nedostatečně zvládnuté kontroly glykémie v některých centrech. Nepodařilo se navíc ani normoglykémie vůbec dosáhnout (průměrná hodnota glykémie v „intenzivní skupině“ byla 6,2 mmo/l vs. 8,4 mmo/l ve standardní skupině). Druhá zmiňovaná studie, GLUCONTROL Study, proběhla s podporou ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) v 7 zemích a na 21 JIP s cílovým počtem 3500 pacientů a primárním cílem snížení JIP mortality o 4%. Srovnávána byla opět intenzivní kontrola glykémie (4,4 – 6,1 mmo/l) vs.

- 18 -

standardní (7,8 - 10 mmol/l). I tato studie byla předčasně zastavena, tentokrát po 1100 pacientech, pro nesplnění cílů a vysoké riziko hypoglykémií. Ani výsledky této studie nelze použít proti ani pro intenzivní kontrolu glykémie. Ve skupině IIT byla sice vyšší mortalita

(13% vs. 10%; p=0,25),

statistická síla studie byla ale pouze 23%. Navíc obě skupiny byly velmi heterogenní. Jako zásadní pro selhání studie se ukázala nedostatečná implementace inzulínového protokolu, kdy studie byla spuštěna po pouhé 2-týdenní fázi zavádění. Výsledkem pak bylo nesplnění cílů studie (průměrná glykémie v „intenzivní“ skupině byla 6,5 mmol/l = 28% v cílovém rozmezí vs. 8,0 mmol/l = 55% v cílovém rozmezí u skupiny standardní léčby) či paradoxně vysoký výskyt těžkých hypoglykémií (<2,2 mmo/l) i ve standardní skupině (2,5%). Stále tak nejsou k dispozici konzistentní data, která by prokázala (ale i jednoznačně vyvrátila) významně negativní efekt krátkodobé hypoglykémie. Přitom hypoglykémie je poměrně běžnou součástí života těsně kompenzovaných diabetiků, zejména 1. typu. Dle publikovaných studií řada diabetiků stráví až 10% času v hypoglykémii <2,8 mmo/l a průměrně zažijí dvě symptomatické hypoglykémie týdně [109]. Negativní dopady hypoglykémie neprokázala ani retrospektivní studie 2271 pacientů, kdy nebyl nalezen rozdíl v mortalitě pacientů, u kterých byla během celé hospitalizace zjištěna hypoglykémie <2,5 mmol/l [110]. Ani pilotní studie ANZICS (na kterou navazuje australskonovozélandsko-kanadská studie NICE-SUGAR = Normoglycaemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation, a jejíž první výsledky se očekávají zveřejnit na ISICEM 2009 v Bruselu), neprokázala negativní důsledky krátkodobé hypoglykémie u pacientů na JIP. Průměrná glykémie skupiny intenzivní inzulinoterapie (IIT) v této studii byla 5,4 vs. 7,9 mmol/l, výskyt hypoglykémií <2,2 mmol/l ve skupině IIT 14% vs. 0%. Přestože incidence hypoglykémie byla zvýšená, nevedlo to ke zjistitelnému poškození [111]. Konečně ani experimentální data nepotvrzují výraznější efekt i těžké krátkodobé hypoglykémie. Auer s kolegy například v pokusu na potkanech neprokázal korelaci hloubky hypoglykémie se stupněm neuronálního poškození, přestože inzulínem navozená hypoglykémie se pohybovala v rozmezí 0,12 - 1,36 mmol/l [112]. Výjimkou se zdají býti pouze pacienti s inzultem CNS, kde plasmatická hyperglykémie nekoreluje s výší koncentrace glukózy v mozku, a je proto vyšší riziko energetické deplece u na glukóze plně dependentních neuronálních buněk při poklesu glykémie pod fyziologické hodnoty [113]. Z výše zmíněného samozřejmě nevyplývá, že hypoglykémie by byla u pacientů v intenzivní péči zanedbatelný problém. Základem managementu glykémie, vedle adekvátní kontroly a užití vhodného režimu aplikace inzulínu, je především predikce predisponujících rizikových faktorů vzniku hypoglykémie u intenzivních pacientů: snížení nutriční podpory bez adekvátního snížení rychlosti infuze inzulínu, CVVH (při použití bikarbonátového substitučního roztoku), diabetes mellitus, vyšší věk, stav po kardiochirurgickém výkonu, sepse, inotropní podpora katecholaminy, infuze propofolu, SOFA skóre >8, umělá plicní ventilace >96 hodin, pooperační komplikace, nosokomiální infekce či aplikace kortikoidů [105, 114].

- 19 -

Diskuzi o negativním vlivu hypoglykémie na prognózu pacientů v intenzivní péči navíc komplikují i recentní studie, které ukazují, že větší poškození, než sama hypoglykémie, může vyvolat naopak reperfuze glukózou při rychlém návratu k normoglykémii, či dokonce přestřelení do hyperglykémie díky exogenně podané glukóze, což je nejčastější doporučený postup u pacientů na JIP s hypoglykémií. Hypoglykémií indukovaný oxidativní stres a smrt neuronů primárně odpovídá aktivaci neuronální NADPH oxidázy během reperfuze glukózou a produkci superoxidů. Dokonce stupeň produkce superoxidů a neuronální smrti se zvyšuje se zvyšující se koncentrací glukózy během reperfuzního období.

Výsledky tak ukazují, že vyšší hladina glykémie následující po hypoglykemickém komatu

mohou iniciovat neuronální smrt mechanismem zahrnující uvolnění extracelulárního zinku a aktivaci neuronální NADPH oxidázy [115, 116]. Na druhou stranu ale nelze v současné době ani vyloučit, že epizody hypoglykémie mohou působit proti výhodám těsné kontroly glykémie, či mít doposud nediagnostikovaný negativní dopad na pacienty. Vzhledem k tomu, že vyšší mortalita byla pozorována u pacientů se spontánními hypoglykémiemi než u pacientů s hypoglykémiemi v průběhu inzulinoterapie, lze předpokládat, že výskyt hypoglykémií při těsné kontrole glykémie spíše identifikuje rizikové pacienty než že by se jednalo o rizikový faktor jako takový [117].

4.3 Optimální cílová hodnota glykémie Jestliže lze říci, že bazální koncept kontroly glykémie v intenzivní péči byl vesměs přijat, rozhodně to neplatí o její intenzitě. Problém hypoglykémie byl již zmíněn, další zásadní neshoda panuje v cílové hladině glykémie u pacientů v intenzivní péči. Na jedné straně stojí radikální názor striktní kontroly glykémie k cílové hladině 4,4 – 6,1 mmo/l, který je podpořen argumenty z obou Leuvenských studií, kde byl statisticky signifikantní rozdíl v nemocniční mortalitě mezi skupinou s průměrnou glykémií větší než 8,3 mmol/l vs. s glykémií v rozmezí 6,1 - 8,3 mmol/l vs. glykémií pod 6,1 mmo/l u pacientů s pobytem na JIP alespoň 3 dny (OR 1,38 vs. 0,77 vs. 0,71). Co se týče vlivu hyperglykémie na rozvoj nově vzniklé renální insuficience, signifikantní rozdíl byl již mezi skupinou pod 6,1 mmo/l a skupinou 6,1 - 8,3 mmo/l [118]. Podobné výsledky publikoval i Egi s kolegy, kteří ale hodnotili nejen celkovou průměrnou glykémii, ale i její variabilitu. V této multicentrické retrospektivní studii s 7049 pacienty byla variabilita glykémie (vyjádřená standardní odchylkou) identifikována jako nezávislý prediktor mortality u pacientů v intenzivní péči [119]. Bohužel stále chybí dostatečně silná, randomizovaná studie, která by dala odpověď na otázku, jaké rozmezí hodnot glykémie je pro pacienty v kritickém stavu nejvhodnější, a tak vznikají stále nové PRO/PROTI debaty na kongresech i na stránkách intenzivistických časopisů [120-122] . Výsledky multicentrické, otevřené, randomizované, kontrolované studie NICE-SUGAR [123] jsou netrpělivě očekávány celým intenzivistickým světem, neboť při své velikosti (cca 6500 pacientů) by tato studie měla přinést významný vklad do diskuze, jak intenzivní má kontrola glykémie u kriticky

- 20 -

nemocných pacientů být. Koncept této studie je postaven jako protipól Leuvenské studii, takže základní hypotézou je nulový relativní mortalitní rozdíl mezi pacienty, kdy je hladina glykémie držena v rozmezí 4,5 – 6,0 mmol/l, a těmi, kdy glykémie je udržována pod 10 mmol/l. Primárním výstupem studie je 90 denní mortalita, hlavní vstupní kriterium pak předpokládaný pobyt na JIP 3. den po přijetí a déle. Zatím tak tato zásadní otázka, jaká je optimální hodnota glykémie u pacientů v intenzivní péči, zůstává nezodpovězena. Současná doporučení pro kriticky nemocné se liší podle jednotlivých odborných společností. American College of Endocrinology ve svém doporučení (2004) uvádí hodnoty

<6,1

mmo/l [124], recentní intenzivistické doporučení v rámci Surviving Sepsis Campaign 2 (2008) je <8,3 mmo/l [125] a American Diabetology Association

(2008) pak pro pacienty v intenzivní péči

doporučuje hladinu glykémie „co nejblíže 6,1 mmo/l a obecně <7,8 mmo/l“ [126].

4.4 Cílová skupina pacientů intenzivní kontroly glykémie Ani odpověď na otázku, která skupina pacientů může profitovat z intenzivní inzulinoterapie nejvíce, není vůbec jednoduchá. Dosud publikované studie, které podpořily koncept intenzivní kontroly glykémie, proběhly převážně na chirurgických pacientech (Van den Berghe 2001 - chirurgičtí pacienti, Finney 2003 - chirurgičtí pacienti, Furnary 2003 - kardiochirurgičtí pacienti, Krinsley 2004 interní/chirurgičtí pacienti), pouze druhá Leuvenská studie proběhla na čistě interní populaci pacientů. Její výsledky již sice nebyly tak jednoznačné, především co se týče mortality, ale pozitivní dopad na morbiditu, a to u pacientů vyžadujících intenzivní péči déle než tři dny, byl opět prokázán. Obě velké randomizované studie na smíšené populaci pacientů (VISEP a GLUCONTROL) bohužel selhaly, další dvě studie pak pozitivní efekt IIT nepotvrdily [127, 128], výsledky očekávané studie NICE-SUGAR nejsou v tuto chvíli k dispozici. Zatím víme, že cílenou skupinou jsou jistě nediabetici, či doposud nediagnostikovaní diabetici [105], kteří na vysokou a náhle vzniklou hyperglykémii nejsou nijak adaptování. Dále z dosavadních studií víme, že profitující skupinou jsou chirurgičtí pacienti, a to především po kardiochirurgických výkonech, a dále pacienti s pobytem na JIP 3 a více dní. Zatímco chirurgického pacienta i nediabetika lze prospektivně snadno identifikovat, tak pacienta, který bude pooperačně vyžadovat intenzivní péči déle než 3 dny, již tak snadno dopředu identifikovat nelze. A to ani při použití prediktivních skórovacích schémat, jako je Euroscore [129], APACHE II [130, 131], TISS-28 [132] nebo SAPS II [133]. 4.5. Peroperační kontrola glykémie Jestliže v pooperační intenzivní péči je „těsná“ kontrola glykémie spíše akceptována, pak stabilita glykémie během rozsáhlého, například kardiochirurgického výkonu, je většinou opomíjena. Víme, že peroperační kontrola glykémie výrazně nejen že snižuje perioperační vzestup glykémie, ale především celkovou dobu pooperační hyperglykémie [134]. Tento fakt je o to významnější, že bylo prokázáno, že

- 21 -

rozsah poškození toxickým vlivem hyperglykémie je především faktorem času, po kterou jsou buňky tomuto vlivu vystaveny [92]. O komplikovanosti kontroly glykémie v pooperační péči nejlépe vypovídá fakt, že přestože právě pacienti po rozsáhlých operačních výkonech, především kardiochirurgických, jsou z intenzivní kontroly glykémie profitující podskupinou pacientů, tak dodnes neexistuje doporučení, kdy je vhodné intenzivní kontrolu glykémie zahájit, zda až pooperačně či již peroperačně. Víme, že pooperační hypeglykémie má celou řadu negativních účinků na organizmus, stále ale nevíme, zda i samotný peroperační vzestup glykémie při postupné pooperační normalizaci má na organizmus negativní efekt. Doposud nikým nebyla provedena studie, která by právě tuto otázku jasně zodpověděla, přestože je opakovaně kladena na každém intenzivistickém a kardiochirurgickém fóru. Jediná publikovaná studie, která byla s tímto cílem postavena, bohužel mnoho nového nepřinesla, přestože autoři svou práci uzavírají s tím, že: „Intenzivní inzulinoterapie během kardiochirurgické operace nesnižuje perioperativní mortalitu ani morbiditu. Zvýšená incidence úmrtí a cévních mozkových příhod ve skupině intenzivní léčby vyvolává obavy z rutinní implementace této intervence“ [127]. Hlavním limitem této studie je především velikost souboru (byla provedena pouze na 400 pacientech, zatímco statistický požadavek pro dostatečnou sílu studie je přes 2000 zařazených pacientů), proto ani závěry studie nelze přijmout jednoznačně. Snad pomůže tuto otázku zodpovědět v současnosti probíhající randomizovaná kontrolovaná slepá studie na KARIM a KKVCH 1.LF UK a VFN v Praze – „Vliv peroperační kontroly glykémie na pooperační morbiditu a mortalitu u kardiochirurggických pacientů“ (grant Univerzity Karlovy v Praze č. 44407, hlavní řešitel MUDr.Jan Bláha), jejíž výsledky lze očekávat ale až v roce 2010.

5. MOŽNOSTI KONTROLY GLYKÉMIE V INTENZIVNÍ PÉČI Jestliže samotná otázka udržování normoglykémie u pacientů v intenzivní péči je poměrně složitá, pak vlastní „realizace“ je ještě mnohem komplikovanější. Dynamika hyperglykémie u kriticky nemocných pacientů je extrémně variabilní, a to jak díky individuálním rozdílům rozvoje inzulínové rezistence při obtížně srovnatelných průbězích kritického stavu jednotlivých pacientů, tak i díky externím pertubacím jako jsou například farmakologické intervence. Léčba hyperglykémie u kriticky nemocných pacientů se zásadně liší od léčby pacientů s diabetem mellitem 2. typu. Zatímco klíčovým opatřením u běžných diabetiků je dodržování diabetické diety, terapie perorálními antidiabetiky (ať již sekretagogy, či inzulínovými senzitizéry) a většinou až při selhání této léčby je přistupováno k nasazení inzulínu, u kriticky nemocných je inzulín lékem volby. Důvodů je celá řada. Hyperglykémie se u kriticky nemocných vyskytuje i v případě významně sníženého přívodu energie i samotných sacharidů, je ovlivněna především stupněm inzulínové rezistence, která je většinou přímo úměrná závažnosti celkového stavu pacienta. Podávání perorálních antidiabetik by bylo problematické jak z důvodu jejich dlouhodobého účinku na glykémii při současně rychle se měnícím, a hlavně obtížně predikovatelném stupni inzulínové rezistence, tak pro řadu vedlejších metabolických účinků (např. laktátovou acidózu u metforminu). Významnou roli na výši

- 22 -

hyperglykémie má i forma, četnost a množství podávané nutrice či vliv některých farmak, především katecholaminů a kortikoidů. Je dnes již jasné, že pro adekvátní kontrolu glykémie u pacientů na JIP je nutná kontinuální aplikace iv. inzulínu [135-138], která umožňuje lepší adaptabilitu inzulínových protokolů na změny inzulínové rezistence. Největším problémem pak zůstává právě aplikační režim inzulínu = inzulínový protokol.

5.1 Pracovní zatížení personálu při intenzivní kontrole glykémie na JIP Zavedení důslednější kontroly glykémie u pacientů v intenzivní péči má poměrně velký dopad na práci ošetřujícího personálu, především sester [137-143]. Kontrola glykémie zahrnuje vedle vlastního rozhodnutí také odběr krevního vzorku a jeho zpracování (odeslání do laboratoře, zpracování na analyzátoru či na tzv. „bedside point-of-care“ glukometru). V našich podmínkách je průměrná doba nutná k jedné „kontrole glykémie“ 5-7 minut, což při standardním intervalu 1-4 hodin vyžaduje 30-120 minut práce sestry za 24 hodinovou směnu. Čas potřebný k změně rychlosti infuze inzulínu od začátku náběru se navíc značně liší i dle urgence výsledné hodnoty glykémie. Tak například v jedné ze studií, zabývajících se compliancí intenzivní kontroly glykémie, byl při hypoglykémii průměrný čas od zjištění výsledku do terapeutického zásahu 2-3 min, zatímco při hyperglykémii 10-11 minut [144].

5.2 Inzulínové protokoly V průběhu posledních let bylo vytvořeno (a publikováno) poměrně velké množství různých inzulínových protokolů, a to jak pro chirurgické, tak pro interní JIP, s různou mírou efektivity, spolehlivosti či složitosti. A také s různou mírou „odvahy“ a agresivity, vyjádřenou bezpečností ve smyslu rizika vzniku hypoglykémie. Původní protokoly aplikace inzulínu by se nejlépe daly označit jako tzv. „ad hoc protokoly“, jejichž základem bylo rozhodnutí ošetřujícího lékaře, případně sestry u lůžka. Efektivita těchto „protokolů“ byla samozřejmě velmi nízká. Glykémii stačilo měřit relativně zřídka, obvykle zhruba 4x denně, a množství a forma podání inzulínu závisela na úsudku, zkušenosti a intuici lékaře.

5.2.1 „Papírové“ protokoly Významný obrat v kontrole glykémie přinesly až opravdové protokoly. Nejpodstatnější výhodou této protokolizace byl nejen jasný, rutinní systém aplikace inzulínu, ale také systém kontroly výsledného efektu. Tyto většinou jednoduché, papírové protokoly jsou nejčastěji ve formátu tabulky či nomogramu. Přestože kontrola glykémie těmito protokoly je oproti výchozímu stavu výrazně zlepšena, výsledné hladiny glykémie málokdy dosahují normoglykemických hodnot[145]. Hlavní výhodou

- 23 -

„papírových“ protokolů je ale jejich snadná implementace, snadná auditovatelnost, dobrá přenositelnost a současně jsou nejlevnější variantou [141, 142, 144, 146-178].

5.2.1.1 Klouzavý inzulínový protokol V zásadě existují dva hlavní principy protokolů: tzv. „sliding scale – klouzavé“ a tzv. „dynamické protokoly“. Sliding scale protokoly jsou založeny na fixní rychlosti inzulínové infuze pro dané rozmezí glykémie. Tak například pro rozmezí glykémie 5-8 mmol/l je dávka inzulínu 1 IU/hod, pro rozmezí 8-10 mmol/l je dávka 2 mmol/l, apod. Výhodou je jejich velká jednoduchost a tím i minimální riziko chyby. Příkladem může být protokol používaný v rakouském Gratzu [179] (Obr. 4). Ve srovnání s dynamickým typem protokolů byla zásadní nevýhodou tohoto typu protokolu velmi nízká efektivita. Hlavním úskalím je především absence dostatečné reakce na rezistentní hyperglykémii, takže většinou bylo s jejich použitím dosaženo průměrné glykémie 8,5-10,5 mmol/l [179] .

5.2.1.2 Dynamický inzulínový protokol Naproti tomu dynamické protokoly problém významné inzulinorezistence řeší, neboť každému rozmezí glykémie je přiřazena změna rychlosti inzulínové infuze

(např. při glykémii mezi 6-8 mmol/l se

rychlost zvyšuje o 1 IU/hod oproti předchozí rychlosti infuze inzulínu, pro rozmezí 8-10 mmol/l o 2 IU/h, apod.. Pro první hodinu bývá užívána tzv. startovací dávka inzulínu pro dané rozmezí glykémie, nadměrně vysoké hodnoty glykémie (obvykle nad 10 mmol/l) jsou eventuelně snižovány dodatečnými bolusy inzulínu. Interval mezi měřeními glykémie je rovněž dán protokolem, zpravidla se pohybuje od 1 do 4 hodin v závislosti na hodnotě glykémie a její stabilitě mezi jednotlivými měřeními. Příkladem tohoto typu protokolu je Matiasův inzulínový protokol používaný na pooperační kardiochirurgické JIP VFN Praha [180] (Obr. 5). V závislosti na zkušenostech pracoviště a razanci protokolu je průměrná glykémie při použití těchto protokolů cca 6-7,5 mmol/l. Součástí protokolů pro těsnou kontrolu glykémie by měl být i protokol pro podávání výživy a infuze glukózy, aby byl zajištěn co nejstabilnější konstantní přísun energie, a současně co největší bezpečnost stran rizika hypoglykémie. Většinou se volí kontinuální podávání umělé výživy, enterální či parenterální. Při změnách v množství podávané výživy pak musí vždy být vhodně upraveno i množství a rychlost podávaného inzulínu, ať již směrem nahoru či dolů. Použití obou typů protokolů pro těsnou kontrolu glykémie je z hlediska rizika těžké hypoglykémie (<2,2 mmol/l) poměrně bezpečné, epizoda takto nízké glykémie byla v klinických studiích zaznamenána u zhruba 5% pacientů. Nicméně je cílem toto riziko dále snižovat, neboť hypoglykémie

- 24 -

může být u kriticky nemocných pacientů maskována a snadno přehlédnuta, díky časté farmakologické sedaci, či již přítomné poruše vědomí [94, 168].

Obr. 4: Inzulínový protokol typu „sliding-scale“. Medizinische Universität Graz, Rakousko

- 25 -

Obr. 5: Dynamický inzulínový protokol. Matiasův protokol, JPIP KARIM VFN v Praze

- 26 -

5.2.2 Elektronické verze „papírových“ protokolů S rozvojem počítačově vedené pacientské dokumentace přišlo první usnadnění a ušetření práce ošetřujícího personálu při intenzivní kontrole glykémie na JIP - elektronizace původních „papírových“ protokolů [181]. Elektronické verze nejen že zjednodušují a zrychlují orientaci v protokolu, ale také snižují riziko omylu a chybné interpretace algoritmu. Tyto protokoly běží jako samostatné počítačové programy, případně přístupné i přes webové rozhraní, a nebo jsou implementovány přímo do informačních systémů nemocnice či oddělení [177, 182-193]. V dalším kroku přišla automatizace elektronických protokolů, která ještě dále zjednodušuje jejich obsluhu a snižuje časovou náročnost [194, 195]. Použití elektronického protokolu má hlavní nedostatek v potřebné technice, počítače, laptopu či tabletu. Na druhou stranu jejich použití alespoň částečně eliminuje největší nedostatek papírových a hlavně ad hoc protokolů, kterým je lidský faktor a jeho značná omylnost.

5.2.3 Protokoly využívající glykemické modely V době rozmachu výpočetní techniky byla nasnadě snaha vytvořit software, který by byl schopen na základě informací o výkyvech glykémie regulovat dávkování inzulínu samostatně a usnadnit tak dále práci ošetřujícího personálu [192, 193]. Tento software, řazený do skupiny „systémů podporujících rozhodování“ (CDSS – Computer Decision Support System), je nejčastěji založen na algoritmech vypočítávajících změnu rychlosti inzulínové infuze z dynamiky změn glykémie v posledních několika hodinách. Bylo vyvinuto několik systémů, které pracují na různých principech. Existují jak poměrně jednoduché algoritmy založené na celkem jednoduché rovnici pracující s hodnotami za poslední 2-4 měření (např. systém GRIP - Glucose Regulation for Intensive Care Patients) [193], tak složitější algoritmy zohledňující anamnézu diabetu, vývoj inzulínové rezistence u konkrétního pacienta i další parametry, a to za celou dobu sledování. Některé algoritmy rovněž umožňují kalkulovat i s příjmem parenterální, ale i enterální výživy a zohlednit dynamiku jejího vstřebávání. Vstupními parametry pro počítačový algoritmus jsou pak nejen hodnota glykémie a aktuální dávka inzulínu, ale i množství a cesta podávané výživy v zadaném čase, hmotnost pacienta a jednoduchá diabetická anamnéza. Na základě těchto údajů generuje algoritmus novou požadovanou rychlost inzulínové infuze. Všechny tyto parametry jsou poté zpravidla zobrazeny v přehledném grafu a ukládány na paměťové médium. Zatím posledním stupněm elektronických protokolů jsou algoritmy založené na patofyziologickém modelu regulace glykémie u pacientů v intenzivní péči [196-198]. Velkým přínosem těchto algoritmů je predikce změn glykémie, čímž je částečně nahrazena zkušenost a intuice personálu JIP a tím opět sníženo riziko neadekvátní rychlosti infuze inzulínu a vznik hypoglykémie. Při velké variabilitě inzulínové senzitivity a dalších charakteristik pacientů vyžadují však tyto modely častější kontrolní

- 27 -

náběry než jednodušší algoritmy, což značně zvyšuje pracovní zatížení sester JIP. Dalším krokem jsou proto adaptativní prediktivní model-based algoritmy, které odhad změn glykémie dále zpřesňují [134, 164, 198-201]. Poslední verze těchto algoritmů pak jsou schopny měnit i svůj rozhodovací interval a při stabilitě glykémie tak výrazně snížit počet vyžadovaných kontrolních náběrů [134, 193]. Příkladem je algoritmus eMPC (enhanced Model Predictive Control; Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK), jehož komponentou je model napodobující glukoregulační systém založený na predikci výchylky glykémie a postupné optimalizaci dávky inzulínu [193, 202, 203]. Tento algoritmus se ukázal jako velmi účinný nástroj pro těsnou kontrolu glykémie a je v současnosti využíván pro klinické testování ve spojení s kontinuálními glukózovými senzory. Uživatelské rozhraní tohoto algoritmu svou přehledností zjednodušuje uživateli přehled jak o vývoji glykémie, tak o rychlosti infúze inzulínu a výživy (Obr. 6).

Obr. 6: Interface ICU Glucose Control. Algoritmus eMPC na JPIP KARIM VFN v Praze.

- 28 -

5.3 Implementace inzulínového protokolu Pro úspěšnou implementaci inzulínového protokolu je nutno nejdříve pochopit řadu bariér jeho zavedení. K těmto bariérám patří zvýšená pracovní zátěž personálu spojená s těsnou kontrolou glykémie, interpretace algoritmu a nedostatek vnímání benefitu intenzivní kontroly glykémie personálem vůbec, rozdílné role zdravotnických pracovníků v kontrole glykémie a především jejich vzájemná komunikace, pracovní kultura každého JIP včetně systémové analýzy a kontroly, systém vzdělávání, možnosti monitorace glykémie a zdravotnické zdroje obecně, strach z hypoglykémie, nutriční postupy a motivace [142, 143]. Stejně tak aplikaci inzulínového protokolu ovlivňuje typ instituce, jiný přístup lze nalézt na univerzitním pracovišti, a jiný v okresní nemocnici. Tento přístup se liší v iniciálním přijetí protokolu lékaři, v podrobnosti protokolu, v autonomii sesterského personálu a v kontinuálním vzdělávání sester. Faktory přispívající k úspěšné implementaci jsou multidisciplinární přístup, adekvátní autonomie a kontinuální vzdělávání sester, flexibilita v následném přizpůsobování protokolu [142].

6. MONITORACE GLYKÉMIE Dalším úskalím při udržování normoglykémie u kriticky nemocných pacientů je monitoring hladin glykémie. Jak již bylo výše zmíněno, dynamika hyperglykémie u kriticky nemocných pacientů je extrémně variabilní, a to jak díky individuálním rozdílům rozvoje inzulínové rezistence, tak i díky četným pertubacím při externích intervencích. Velkým problémem intenzifikované inzulínové terapie, tj. snahou udržet hladinu glukózy v poměrně úzkém rozmezí bez častějšího výskytu hypoglykémie, je nutnost častých kontrolních odběrů glykémií a tím i vyšší zátěž pacienta častými krevními odběry včetně rizika zanesení infekce do krevního řečiště při častém rozpojování infuzních systémů [204]. Jednou z možností, která by vyřešila jak problém častých krevních odběrů ke kontrole glykémie tak i nebezpečí

hypoglykémie,

je

použití

kontinuálních

glukózových

senzorů,

v ideálním

případě

propojených s algoritmem automaticky řídícím dávkování inzulínu. Takové systémy pak označujeme jako tzv. uzavřené – „closed loop“ [205].

6.1 Kontinuální monitorování glykémie Průlomovým řešením pro těsnou kontrolu glykémie by byla možnost kontinuálního monitorování glykémie. V současnosti jsou podkožní kontinuální glukózové senzory úspěšně využívány u některých pacientů s diabetem mellitus, ale zkušenosti s jejich použitím u kriticky nemocných pacientů jsou

- 29 -

relativně malé, nehledě na to, že u této skupiny pacientů lze očekávat značná úskalí, především v důsledku hemodynamických změn a změn tkáňové perfuze. U kriticky nemocných pacientů je pro jednorázové stanovení glykémie nejčastěji používána plná arteriální nebo smíšená centrální žilní krev. Kontinuální měření glykémie z krve by vyžadovalo dlouhodobý invazivní přístup do cévního systému, což by významně zvyšovalo riziko trombózy a infekce. I při coatingu povrchu takovéhoto katetru heparinovými mikrogranulemi by byla navíc nutná průtoková heparinizace katetru, což kontinuální monitoraci opět výrazně technicky komplikuje. Je proto cílená snaha nalézt alternativu intravazálnímu přístupu. Zatím je většina těchto senzorů ve stadiu experimentálního vývoje a jejich klinické využití je minimální [206], nicméně minimálně nadějně se v posledních letech ukazuje využití především intersticia podkožní tukové tkáně. Řada studií prokázala dobrou korelaci koncentrací hladin glukózy mezi krví a intersticiem. Dostatečné důkazy existují především pro populaci zdravých pacientů a diabetiků. Na základě těchto studií byl zahájen vývoj systémů pro kontinuální měření glykémie v tukové tkáni a v současné době je již k dispozici řada komerčně dostupných přístrojů (např. CGMS Gold či Guardian firmy Minimed Medtronic a Glucoday firmy Menarini). Jsou založeny především na enzymatických reakcích (glukóza-oxidázové nebo dehydrogenázové),

detekční

metody

jsou

využívány

amperometrické,

elektrochemické,

spektrofotometrické či optické. Ve své podstatě se jedná o miniinvazivní metody měření, kdy je využit inplantabilní jehlový senzor nebo senzor založený na mikrodialzační metodě, která bude popsána níže, neboť tuto metodu jsme využívali i v našich studiích. Tyto přístroje v současné době vykazují poměrně dobrou přesnost a začínají být využívány v klinické praxi u diabetických pacientů [207]. Pro použití těchto přístrojů v intenzivní medicíně však tyto přístroje nejsou schváleny, minimálně proto že dosud nebyl přesně popsán vliv změn v prokrvení tkání vlivem narušení systémové cirkulace i mikrocirkulace, které se v kritickém onemocnění často vyskytuje. Nicméně některé studie, včetně našich, naznačují, že korelace glykémie mezi intersticiem a krví zůstává zachována i u kriticky nemocných s poruchami tkáňové perfuze [208-210]. Další, ale v současné době velmi alternativní metodou je i detekce glykémie založená na transdermálním přenosu tekutin nebo mikroporaci. Za tímto účelem bylo vyvinuto několik systémů založených na reverzní iontoforéze (GlucoWatch, Johnson and Johnson), ultrazvuku (SDMS, Sontra Medical Corporation) či laseru (RTGS, SpectRx Inc.). Přesnost těchto systémů je však zatím nedostatečná, proto nejsou využívány v rutinní klinické praxi [211].

- 30 -

7. CÍLE PRÁCE Cílem naší práce byl výzkum klíčové problematiky celého konceptu těsné kontroly glykémie u kriticky nemocných pacientů, tj. možnost terapeutického ovlivnění hyperglykémie kriticky nemocných. Náš výzkum se proto zaměřil jednak na studium podkožní tukové tkáně jako možného místa pro kontinuální měření glykémie, a jednak na vývoj automatizovaného inzulínového algoritmu (MPC resp. eMPC), a jeho srovnání s dostupnými efektivními inzulínovými protokoly (Matiasův, Gratz a Bath protokoly). Prvním cílem naší práce bylo posouzení možného použití tukové tkáně k monitoraci glykémie u kriticky nemocných pacientů. Zatímco u diabetiků je tato problematika vcelku dobře prozkoumána a byla nalezena velmi dobrá korelace mezi glykémii v intersticiu tukové tkáně a glykémií systémovou, tak u pacientů v kritickém stavu se jedná o víceméně neprozkoumanou oblast. Obecný předpoklad přitom je, že u těchto pacientů může být tato korelace výrazně ovlivněna v důsledku různého stupně často přítomné hemodynamicky podmíněné hypoperfuze periferních tkání, či z dalších příčin, např. hypotermií nebo vlivem exogeních katechoalaminů a dalších farmak. Naše předchozí studie [208] v rámci projektu CLINICIP prokázala dobrou korelaci arteriálních a intersticiálních hladin glukózy měřených pomocí mikrodialýzy tukové tkáně u pacientů po kardiochirurgickém výkonu, jednalo se však převážně o pacienty v hemodynamicky stabilním stavu a tudíž bez větších výkyvů tkáňové perfuze. Cílem naší studie bylo tudíž zjistit, zda podkožní tuková tkáň je u pacientů v intenzivní péči vhodná k monitoraci glykémie i v prokazatelně hypoperfuzních stavech podkožní tukové tkáně. Součástí výzkumu tak byla následující studie: 1. Posouzení subkutánní tukové tkáně jako alternativního místa pro kontinuální měření

glykémie metodou mikrodialýzy u pacientů podstupující kardiochirurgický výkon v hluboké hypotermii. Sledována byla korelace mezi arteriální a intersticiální hodnotou glykémie, studie proběhla ve spolupráci s Medizinische Universität Graz, Rakousko. Druhým cílem naší práce byl výzkum možností terapeutického ovlivnění hyperglykémie kriticky nemocných, a to především intenzivní inzulínovou terapií. Základním předpokladem těsné kontroly glykémie u kriticky nemocných pacientů je použití efektivního, ale současně i z pohledu rizika výskytu závažné hypoglykémie bezpečného protokolu aplikace inzulínu. Zaměřili jsme se na vývoj a testování počítačového algoritmu kontroly glykémie, vycházejícího z patofyziologického modelu glukoregulačního systému založeného na predikci výchylky glykémie a postupné optimalizace dávky inzulínu. Hlavním předpokladem lepší efektivity oproti jiným algoritmům byl předpoklad citlivější a hlavně přesnější reakce algoritmu na změny inzulínové senzitivity při současném snížení počtu hypoglykémií. Součástí výzkumu byly následující studie:

- 31 -

2. Testování a vývoj automatizovaného algoritmu MPC u pacientů po kardiochirurgickém

výkonu. Studie proběhla ve spolupráci s Medizinische Universität Graz, Rakousko, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, UK a Royal Brompton Hospital, London, UK. 3. Testování a vývoj automatizovaného algoritmu eMPC s proměnlivým intervalem

kontrolních měření u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon. Studie proběhla ve spolupráci s Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, UK. 4. Srovnání funkce principielně rozdílných algoritmů pro těsnou kontrolu glykémie u

kardiochirurgických pacientů. Studie proběhla ve spolupráci s Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, UK.

8. METODIKA A VÝSLEDKY JEDNOTLIVÝCH STUDIÍ 8.1 Metodika studií Studie byly provedeny ve spolupráci KARIM, Kliniky kardiovaskulární chirurgie a III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze spolu s partnery v rámci projektu CLINICIP, především pak s Medizinische Universität Graz, Rakousko a University of Cambridge, UK. Studie byly schváleny etickou komisí VFN Praha. Každý pacient zařazený do studie předem podepsal informovaný souhlas, vstupními kritérii pro všechny studie byl věk 18-90 let, vylučovacími kritérii pak alergie na inzulín, mentální omezení resp. neschopnost porozumět informovanému souhlasu. U všech subjektů zařazovaných do studie proběhlo komplexní předoperační vyšetření, jehož součásti bylo stanovení základních antropometrických parametrů (výška, tělesná hmotnost, body mass index), byla odebrána kompletní osobní a farmakologická anamnéza, za standardních podmínek po celonočním lačnění mezi 7 a 8 hodinou ranní byly provedeny odběry krevních vzorků na základní biochemické (mineralogram, renální a hepatální funkce, lipidogram, glykémie, glykovaný hemoglobin) a hematologické vyšetření (krevní obraz, koagulace). Tato vyšetření byla prováděna standardními laboratorními metodami v centrálních biochemických a hematologických laboratořích VFN. V průběhu studie bylo měření arteriální glykémie a vyšetření základního mineralogramu, krevních plynů a hemoglobinu prováděno přímo na oddělení JIP pomocí analyzátoru ABL 700 (Radiometer Medical A/S, Copenhagen, Dánsko). Během celého sledování byly v hodinových intervalech zaznamenávány vitální funkce, bilance tekutin, tělesná teplota, SatO2, medikace, výživa, event. další významné údaje. Všichni pacienti se podrobili kardiochirurgickému zákroku a byli léčeni rutinními postupy kardiochirurgické perioperační anesteziologické a intenzivní péče. U všech pacientů byly rovněž použity postupy pro těsnou kontrolu glykémie, tj. intenzivní inzulínová léčba s cílem udržet glykémii v rozmezí 4,4-6,1 mmol/l. Intenzivní inzulínová terapie byla zahajována vždy (výjimkou studie v kap. 9.3) bezprostředně po přijetí pacienta z operačního sálu na JIP po změření iniciální arteriální glykémie. Dle její hodnoty pak byla nastavena úvodní rychlost infuze inzulínu (Actrapid HM - NovoNordisk,

- 32 -

Beahsvard, Dánsko; ředění 50 IU/50ml fyziologického roztoku podávaný lineárním dávkovačem intravenózně cestou centrálního žilního katetru). Pro případ neúměrně vysoké (>10 mmol/l) nebo naopak nízké glykémie (<3,5 mmol/l) byly definovány v protokolu zvláštní postupy. Populace kardiochirurgických pacientů byla vybrána ze dvou důvodů. Jednak právě tato

cílová

skupina dle dostupných poznatků nejvíce profituje z těsné kontroly glykémie v průběhu intenzivní pooperační péče, a jednak se jedná o takřka ideální model průběhu kritického stavu s výrazným a současně časově jasně definovaným inzultem. Všechny studie proto proběhly na pacientech, kteří podstoupili plánovaný kardiochirurgický výkon, a kteří vyžadovali alespoň krátkodobou pooperační intenzivní péči. Sledování v probíhalo v celém perioperačním období, tj. do překladu pacienta z JIP na standardní oddělení.

8.1.1 Statistika Statistické zpracování dat bylo v provedeno pomocí programu STATISTICA software (StatSoft, USA). Jednotlivé parametry byly vyjádřeny jako průměr ± SEM. Za statisticky významné byly považovány rozdíly a korelace, kde p <0,05. Statistické zhodnocení korelace hladin glukózy v arteriální krvi a intersticiu bylo provedeno Spearmanovým testem. V tomto testu byly korelovány absolutní koncentrace glukózy v intersticiu a průměrná hodnota arteriální glykémie ze 2 měření, která byla provedena na začátku a na konci sběru jednotlivých vzorků. Zhodnocení srovnání sledovaných parametrů kontroly glykémie při hodnoceni jednotlivých protokolů pro těsnou kontrolu glykémie byla provedeno pomocí Analýzy rozptylu s HolmSidakovým testem nebo pomocí t-testu případně pomocí Mann-Whitney Rank Sum testu (dle počtu skupin a linearity rozložení dat).

8.1.2 Mikrodialýza tukové tkáně Mikrodialýza je technika, která umožňuje kontinuálně sledovat metabolické děje ve tkáni pomocí měření změn lokálních koncentrací látek a jejich poměrů (hladiny glukózy, glycerolu, laktátu, pyruvátu, glutamátu, urey, katecholaminů, aminokyselin atd.) v extracelulární tekutině v závislosti na expozici tkáně různým vlivům [212, 213]. V sedmdesátých letech byla využívána k měření koncentrací neurotransmiterů v mozku experimentálních zvířat, své využití u lidských subjektů nalezla o více než 10 let později, kdy se mikrodialýza ukázala vhodnou metodou k vyjádření míry lipolýzy v tukové tkáni. V posledních letech nalézá mikrodialýza uplatnění i v klinické praxi. Slouží především k monitorování tkáňového metabolismu a buněčného poškození v pooperačním období, např. k měření stupně lokální hypoxie v neurointenzivní péči, transplantologii, apod [214]. Za tímto účelem se stanovují hladiny glukózy, laktátu, pyruvátu a glycerolu, a porovnávají se jejich koncentrace a poměry v potenciálně

- 33 -

postižené a zdravé tkáni. Zvýšené hladiny laktátu mohou signalizovat jednak zvýšenou glykolýzu, jednat tkáňovou hypoxii. K rozlišení těchto dvou stavů je nutno porovnat hladiny laktátu a pyruvátu. Čím je poměr laktát/pyruvát vyšší, tím je vyšší stupeň tkáňové hypoxie. Markerem poškození tkáně a rozpadu buněk je glycerol, vznikající degradací tuků buněčných membrán. V okamžiku tkáňové hypoxie dochází k poklesu koncentrace glukózy, vzestupu poměru laktát /pyruvát a koncentrace glycerolu v postižené tkáni. Uplatnění nalézá mikrodialýza v transplantologii a rekonstrukční chirurgii, kdy je možné včas diagnostikovat poruchy perfuze a odhojování štěpu. Své uplatnění nalézá mikrodialýza i v břišní chirurgii, kde lze pomocí speciálního katetru sledovat střevní ischemii, a v neurointenzivní péči, kdy je u pacientů s kraniocerebrálním traumatem monitorován poměr laktát/pyruvát v postižené a zdravé tkáni. [215].

8.1.2.1 Princip mikrodialýzy Princip mikrodialýzy je znázorněn na obrázku č. 7. Mikrodialyzační jednotkou je biluminální kanyla promývaná perfuzním roztokem, který je přiváděn pomocí pumpy přes vnitřní lumen. Součástí vnějšího lumen je semipermeabilní membrána, přes kterou prostupují látky oběma směry dle koncentračního gradientu. Dochází tedy k difúzi látek z intersticia do perfuzního roztoku a naopak, katetr se tak ve tkáni chová obdobně jako céva. Výsledný roztok, jehož složení do značné míry odráží složení ECT = dialyzát, je odváděn z vnějšího lumen do sběrné. mikrozkumavky.

Obr. 7: Mikrodialýza u pacienta v intenzivní péči. Mikrodialyzační katetr je charakterizován několika parametry. Prvním z nich je maximální propustnost (cut-off), definovaná jako molekulová hmotnost látky, při které již neprojde membránou minimálně 80% dané látky. Klinicky využívané katetry mají propustnost 20 kDa a jsou vhodné zejména pro

- 34 -

stanovování hladin nízkomolekulárních látek jako jsou glycerol, glukóza, laktát, pyruvát, urea či aminokyseliny, rovněž lze pomocí tohoto katetru sbírat i látky o vyšší molekulární hmotnosti jako jsou hormony

o

nižší

molekulární

hmotnosti

(katecholaminy,

inzulín

apod.).

Pro

stanovení

vysokomolekulárních látek, jako např. proteohormony se užívají tzv. „high cut-off“ katetry s propustností 100 kDa. Další vlastností katetru ovlivňující množství látky, které přestoupí za určitý čas přes membránu je plocha semipermeabilní membrány daná její délkou (nejčastěji 30 mm) a obvodem. Perfuzní roztok promývající katetr je aplikován pomocí mikrodialyzační pumpy. Tímto roztokem bývá zpravidla roztok blízký svým iontovým složením fyziologické extracelulární tekutině či má alespoň podobnou osmolalitu (např. Ringerův roztok, 5% Manitol). Chceme-li sledovat vliv farmak na lokální metabolismus, může být toto farmakum součástí perfuzního roztoku [216, 217]. Koncentrace látek v dialyzátu závisí na několika faktorech. Nejdůležitějšími faktory jsou propustnost a plocha membrány, rychlost perfuze, krevní průtok, difuzní koeficient, prokrvení tkáně, teplota, atd. Zpravidla tak získáme pouze relativní hodnoty a sledujeme pouze změny koncentrace látek v čase. Absolutních hodnot koncentrací v intersticiu můžeme dosáhnout při rychlosti perfuse 0,1-0,3 µl/min, nebo při použití tzv. iontové referenční metody, kdy je perfuzním roztokem 5% manitol a porovnáváme koncentrace natria v dialyzátu a extracelulární tekutině (zde je koncentrace shodná s plasmatickou koncentrací) [218]. Takto získáme údaj o výtěžnosti (recovery) [219], která odráží množství látky, které přestoupí přes membránu, a podle které snadno vypočtěme absolutní koncentrace. Pomocí mikrodialýzy lze hodnotit i krevní průtok, a to pomocí tzv. ethanolové diluční metody, kdy je do perfuzního roztoku přidán ethanol o známé koncentraci a sledujeme množství ethanolu odplaveného do krevního oběhu. Množství ethanolu v mikrodialyzátu je tak nepřímo úměrné rychlosti krevního průtoku [220].

8.1.2.2 Příslušenství pro mikrodialýzu Provedení mikrodialýzy vyžaduje tyto základní komponenty: mikrodialyzační pumpu s mikrodialyzační stříkačkou, která přivádí perfuzní roztok, vlastní mikrodialyzační katetr a mikrozkumavky (microvials), do kterých je sbírán dialyzát. K dispozici na trhu jsou zařízení určená jak pro základní výzkum (in vitro i in vivo experimenty), tak i pro klinické využití. Katetry se vyrábějí jak typizované pro různé periferní tkáně či CNS, existují však i katetry vyráběné „na míru“ s variabilní délkou a propustností membrány (6-100 kDa) a možností volby materiálu, mikrodialyzační katetr lze připravit i jednoduše použitím polysulfonové kapiláry z běžného dialyzátoru. Příslušenství pro klinický výzkum je miniaturizováno a koncipováno pro využití na lůžku pacienta (mikrodialyzační pumpa je zhruba velikosti pumpy inzulínové).

- 35 -

8.1.3 Subkutánní měření glykémie Vzorky pro měření koncentrace glukózy v intersticiu byly získávány pomocí mikrodialýzy tukové tkáně. Spolu s glukózou byly v získaném dialyzátu měřeny i koncentrace dalších metabolitů (laktát, pyruvát) a iontů (natrium, kalium) potřebných pro hlubší analýzu získaných dat. Ke studii bylo použito standardní komerčně dostupné příslušenství pro mikrodialýzu. Před začátkem vlastní operace byly pro potřeby mikrodialýzy zavedeny jeden resp. dva mikrodialyzační katetry (typ CMA 60 - délka 30 mm, propustnost 20 kDa, výrobce CMA, Švédsko) do podkožní tukové tkáně, a to cca 10 cm vlevo laterálně od pupku, resp. druhý do podkožní tukové tkáně v subklaviální oblasti, rovněž vlevo. Mikrodialyzační katetr byl připojen k mikrodialyzační pumpě CMA 107 a perfundován sterilním roztokem 5% manitolu rychlostí 1 μl/min. Perfuzní roztok byl připraven jako magistraliter v nemocniční lékárně LKH v Grazu. Vzorky byly odebírány do speciálních mikrozkumavek CMA. Vlastní sběr vzorků pro analýzu byl zahájen nejdříve za 30 minut po zavedení katetru, aby byl eliminován vliv lokální tkáňové reakce na mikrotrauma způsobené zavedením katetru. Vzorky byly sbírány po 60 minutách po dobu 48 resp. 24 hodin. Vzorky mikrodialyzátu byly bezprostředně po jejich odebrání hluboce zmrazeny a uchovávány při teplotě -80°C, a analyzovány v laboratořích Joanneum Research GesmbH, Graz, Rakousko na analyzátorech Cobas Mira (Roche Diagnostics, Švýcarsko) - glukóza, laktát, CMA 600 (CMA, Švédsko) - pyruvát a plamenovém fotometru (Instrumentation Laboratory, Rakousko) - draslík a sodík. Vzhledem k tomu, že hodnoty koncentrace glukózy naměřené v dialyzátu jsou pouze relativní a neodrážejí absolutní koncentrace, bylo nutné tyto koncentrace glukózy v intersticiu kalibrovat, a to ve 2 krocích: nejdříve iontovou referenční technikou byla stanovena koncentrace glukózy v SAT (SATg) a poté jednorázovou kalibrací úvodní glykémií byl získán výsledný profil „glykémie“ ze SAT (BgSAT). Iontová referenční metoda byla zavedena výzkumným týmem Lékařské univerzity v Grazu [218, 221]. Tato metoda vychází z předpokladu, že koncentrace natria v intersticiální tekutině odpovídá plazmatické hladině a poměr koncentrací natria v dialyzátu a intersticiu odpovídá poměru koncentrací glukózy. K výpočtu byl použit následující vzorec:

Gint ersticium =

Nadialyzát Na plasma

⋅ Gdialyzát

K přepočtu absolutních hodnot intersticiální glykémie na arteriální byla poté použita technika jednobodové kalibrace - tzn. že hodnoty intersticiální glykémie byly vynásobeny poměrem intersticiální a arteriální koncentrace glukózy v čase 0.

- 36 -

9.

PROTOKOLY A VÝSLEDKY JEDNOTLIVÝCH STUDIÍ

9.1

Posouzení subkutánní tukové tkáně jako alternativního místa pro kontinuální měření glykémie metodou mikrodialýzy u pacientů podstupující kardiochirurgický výkon v hluboké hypotermii.

Naše předchozí studie [208] prokázala dobrou korelaci intersticiální koncentrace glukózy s arteriální glykémií u pacientů po kardiochirurgickém výkonu. Jednalo se ale převážně o pacienty v relativně hemodynamicky stabilizovaném stavu a tudíž bez větších výkyvů tkáňové perfuze. Další fáze výzkumu se proto zaměřila na korelaci intersticiální a arteriální koncentrace glukózy v hemodynamicky nestabilních stavech s tkáňovou hypoperfuzí. Cílem této studie bylo srovnání koncentrací glukózy v arteriální krvi a v intersticiu podkožní tukové tkáně (SAT) měřených pomocí mikrodialýzy u pacientů v hemodynamicky kritickém stavu. Jako model takovéhoto stavu byli vybráni pacienti podstupující kardiochirurgický výkon v hluboké hypotermii, tj. především pacienti s chronickou trombembolickou plicní hypertenzí (CTEPH) podstupující endaerterektomii plicnice (PEA). Tento výkon je specifický nejen dlouhým působením mimotělního oběhu (300-360 min) a tím i protrahovanou periferní hypoperfuzí, ale především nutností úplné cirkulační zástavy (30-70 min ve dvou až třech krocích). Z důvodu neuroprotekce je minimalizován metabolismus CNS hlubokou hypotermií, pacienti jsou zchlazeni na centrální teplotu 16-18°C. Sledovali jsme korelace arteriální a intersticiální subkutánní koncentrace glukózy v tukové tkání po dobu 24 hod od začátku operace, tj. včetně období zchlazování a ohřívání organismu během operace. Studie proběhla rovněž v rámci mezinárodního projektu CLINICIP, tentokrát pro výlučnost cílové skupiny pacientů pouze na našem pracovišti. Do studie bylo zařazeno 20

pacientů (14 mužů a 6 žen) podstupujících peroperační hlubokou

hypotermii, 19 pacientů pro endarterektomii plicnice, jeden pacient pro náhradu aortálního oblouku. Průměrný věk pacientů byl 57,3±11,9 let; BMI bylo 24,6±3,7 kg/m2. Hodnota glykémie v této studii nebyla vstupním kritériem pro zařazení do klinické části studie. Délka studie byla 24 hodin od zahájení sběru vzorků, tj. od počátku operace. Všem pacientům byly před začátkem operace do podkožní tukové tkáně zavedeny dva mikrodialyzační katetry – jeden paraumbilikálně (vlevo) a jeden subklaviálně (vlevo). Všichni pacienti byli celých 24 hod od začátku operace uměle ventilování a převážnou část doby i na vasopresorické katecholaminové podpoře. Průměrná délka cirkulační zástavy (deep hypothermia cardiac arrest; DHCA) byla 42 min (29-73 min), délka mimotělního oběhu 331±24 min a celková délka operace 446±38 min. Intenzivní inzulínovou terapií s cílovým rozmezím hladin glykémie 4,4 – 6,1 mmol/l byly léčeni až pooperačně, peroperačně byl inzulín bolusově aplikován pouze v případě že glykémie přesáhla 10 mmol/l. Glykémie v tepenné krvi (BG) a mikrodialyzační vzorky ze SAT v oblasti pupku a hrudníku byly odebírány po hodině. Vzorky arteriální krve byly analyzovány přímo na operačním sále respektive JIP pomocí analyzátoru ABL 700 (Radiometer Medical A/S, Copenhagen, Dánsko). Vzorky mikrodialyzátu

- 37 -

byly bezprostředně po jejich odebrání hluboce zmraženy a uchovávány při teplotě -80°C, a analyzovány v laboratořích Joanneum Research GesmbH, Graz, Rakousko na analyzátorech Cobas Mira (Roche Diagnostics, Švýcarsko) - glukóza, laktát,

CMA 600 (CMA, Švédsko) - pyruvát a

plamenovém fotometru (Instrumentation Laboratory, Rakousko) – sodík a draslík. Během celého sledování byly v hodinových intervalech zaznamenávány vitální funkce, bilance tekutin, tělesná teplota, SatO2, veškerá medikace včetně infuzní, výživa, event. další podstatné klinické údaje. Koncentrace glukózy v dialyzátu byla kalibrována ve 2 krocích: nejdříve iontovou referenční technikou byla stanovena koncentrace glukózy v SAT (SATg) a poté jednorázovou kalibrací úvodní glykémií byl získán výsledný profil „glykémie“ ze SAT (BgSAT). Hodnocena byla korelace arteriální a intersticiální subkutánní glykémie, dále byla hodnocena i korelace po přepočtu intersticiálních hodnot na hodnoty absolutní podle metody jednobodové kalibrace.

Výsledky Základní parametry naměřených hodnot koncentrací glukózy a jejich vzájemná korelace jsou znázorněny v tabulce č. 9.1, grafické porovnání arteriálních a intersticiálních koncentrací glukózy je

Peroperačně

24 hod

7,14 ± 0,30

7,18 ± 0,16

Subklaviální tuková tkáň

Průměrná koncentrace glukózy v dialyzátu (mmol/l)

-

3,14±0,06

Průměrná koncentrace glukózy v intersticiu (mmol/l)

4,38 ± 0,24

4,28 ± 0,30

-

69,62±0,01

Korelační koeficient arteriální/intersticiální glykémie

0,79 ± 0,04

0,74 ± 0,04*

Umbilikální tuková tkáň

pak znázorněno na obr. č. 9.1 až 9.5

Průměrná koncentrace glukózy v dialyzátu (mmol/l)

-

1,09±0,06

Průměrná koncentrace glukózy v intersticiu (mmol/l)

3,58 ± 0,29

3,43 ± 0,38

-

36,37±0,01

0,81 ± 0,05

0,74 ± 0,05*

Průměrná arteriální glykémie (mmol/l)

Recovery (%)

Recovery (%) Korelační koeficient arteriální/intersticiální glykémie

Tab 9.1: Základní parametry naměřených koncentrací glukózy a jejich korelace. Data jsou vyjádřena

±SEM. * p<0,01

- 38 -

Průměrná hodnota arteriální glykémie během celého sledovaného období byla 7,18±0,16 mmol/l, průměrná koncentrace glukózy v dialyzátu byla 3,14±0,06 mmol/l v subklaviální oblasti, a 1,09±0,06 mmol/l v umbilikální oblasti. Průměrná návratnost (recovery) činila pro subklaviální oblast 69,6±0,01%, pro umbilikální oblast pak 36,4±0,01%. Po přepočtu na absolutní hodnotu pomocí iontové referenční metody činila koncentrace glukózy v intersticiu v subklaviální oblasti 4,28±0,30 mmol/l respektive 3,43±0,38 mmol/l v umbilikální oblasti. Průměrný korelační koeficient pro koncentrace arteriální a intersticiální glukózy byl subklaviálně 0,74±0,04, p<0,01 (pouze peroperačně, tj. v době chlazení a opětného ohřívání organismu 0,79±0,04), paraumbilikálně pak 0,74±0,05, p<0,01 (peroperačně 0,81±0,05).

Obr 9.1: Srovnání arteriálních a intersticiálních koncentrací glukózy. Data jsou vyjádřena jako

průměrné hodnoty koncentrací v mmo/l ±SD.

Studie prokázala dobrou korelaci arteriálních a intersticiálních hladin glukózy měřených pomocí mikrodialýzy tukové tkáně i u kriticky nemocných pacientů s hemodynamickou nestabilitou a je tak příslibem k použití této tkáně pro kontinuální monitoraci glykémie u těchto pacientů.

- 39 -

Obr 9.2: Korelace arteriálních a intersticiálních koncentrací glukózy v subklaviální oblasti.

Obr 9.3: Korelace arteriálních a intersticiálních koncentrací glukózy v umbilikální oblasti.

- 40 -

Obr 9.4: Srovnání arteriálních a intersticiálních koncentrací glukózy po přepočtu pomocí jednobodové kalibrace. Subklaviální oblast.

Obr 9.5: Srovnání arteriálních a intersticiálních koncentrací glukózy po přepočtu pomocí jednobodové kalibrace. Umbilikální oblast.

- 41 -

Výsledky studie byly prezentovány na 20th ESICM Annual Congress 2007, Berlin, Germany, a jako abstrakt publikovány v Intensive Care Medicine 2007; 33, Supplement 2 / S263 (IF 4.623)

- 42 -

9.2

Testování a vývoj automatizovaného algoritmu MPC u pacientů po kardiochirurgickém výkonu

Dnes již víme, že k adekvátní kontrole glykémie u pacientů na JIP je nutná kontinuální iv. aplikace inzulínu, umožňující lepší adaptabilitu na změny inzulínové rezistence. Zásadním problémem intenzivní inzulinoterapie je vhodný aplikační režim inzulínu = inzulínový protokol. V průběhu posledních let bylo vytvořeno a publikováno velké množství rozdílných inzulínových protokolů pro všechny typy JIP, s různou mírou efektivity, spolehlivosti či složitosti. A také s různou mírou „odvahy“ ve smyslu rizika vzniku klinicky významné hypoglykémie. Od původních „ad hoc“ protokolů aplikace inzulínu, jejichž základem bylo víceméně intuitivní rozhodnutí ošetřujícího lékaře, se vývoj posunul až ke vzniku vyspělých automatizovaných, „model-based“ algoritmů. Jedním z takových protokolů je i algoritmus MPC (Model Predictive Control), vyvinutý na University of Cambridge, UK. Cílem této studie bylo zhodnocení použitelnosti počítačového algoritmu MPC pro těsnou kontrolu glykémie u kriticky nemocných pacientů. Studie byla provedena ve spolupráci s Medizinische Universität Graz, Rakousko a Royal Brompton Hospital, London, UK. Do studie bylo zařazeno 20 pacientů (14 mužů a 6 žen) po plánovaném kardiochirurgickém výkonu (aortokoronární bypassy, náhrada či plastika srdeční chlopně, event. kombinovaný výkon) se vstupní glykémií při přijetí na JIP vyšší než 6,7 mmol/l. 10 pacientů bylo randomizováno k léčbě pomocí počítačového algoritmu MPC, 10 pacientů k léčbě dle standardního protokolu. Mezi pacienty bylo 6 diabetiků (2 ve standardní skupině, 4 v MPC skupině). Průměrný věk pacientů byl 67±11 let, průměrné BMI bylo 27,0±4,0 kg/m2, průměrná glykémie při přijetí na JIP byla 9±2,4 mmol/l. Délka studie byla 48 hodin od přijetí na JIP. Všichni pacienti byli léčeni intenzivní inzulínovou terapií dle randomizovaného protokolu, cílová glykémie pro obě skupiny byla v souladu s Leuvenskou studií schodně byla 4,4 – 6,1 mmol/l. Pro případ neúměrně vysoké (>10 mmol/l) nebo naopak nízké glykémie (<3,5 mmol/l) byly definovány v protokolu zvláštní postupy. MPC algoritmus byl provozován na komerčně dostupném přenosném PC. Vstupními daty byla aktuální glykémie, přísun glukózy, hmotnost resp. výška pacienta, anamnéza diabetu, event. obvyklá denní dávka inzulínu v období před hospitalizací. Hodnocena byla především doba, po kterou byli pacienti v cílovém rozmezí, průměrná glykémie, doba potřebná k dosažení cílového rozmezí, doba v závažnější hyperglykémii (glykémie >8,3 mmol/l), celková spotřeba inzulínu a počet závažných hypoglykemických epizod (glykémie <3,0 mmol/l). Výsledky: Ve srovnání se standardním protokolem prokázal MPC algoritmus na našem pracovišti lepší funkci v těsné kontrole glykémie vyjádřenou vyšším % času v normoglykémii během prvních 24 hod (42 [17–71] vs. 29 [4–67] % median [min–max]). Podobný rozdíl byl i v % času >6,1 mmol/l (54 [29 –79] vs. 69 [29–92] % median [min–max]). Ani u jednoho protokolu jsme nezaznamenali významnou

- 43 -

hypoglykemickou epizodu (<3.0 mmol/l), v % doby pod cílovým rozmezím (<4,4 mmol/l) nebyl mezi oběma protokoly rozdíl (0 [0–17] vs. 0 [0–13] % median [min–max]). Střední glykémie u MPC protokolu byla 6,8 [6,3–8,0] mmol/l vs. 7,0 [5,8–8,6] mmol/l u standardního protokolu. Oba protokoly při použití na našem pracovišti se ukázaly jako efektivní a bezpečné. Úplná metodika a výsledky studie (tj. spolu s daty z Medizinische Universität Graz, Rakousko a Royal Brompton Hospital, London, UK ) byly publikovány v Diabetes Care (IF 7,851): Plank J, Blaha J, Cordingley J, Wilinska ME, Chassin LJ, Morgan C, Squire S, Haluzik M, Kremen J, Svacina S, Toller W, Plasnik A, Ellmerer M, Hovorka R, Pieber TR. Multicentric, Randomized, Controlled Trial to Evaluate Blood Glucose Control by the Model Predictive Control Algorithm Versus Routine Glucose Management Protocols in Intensive Care Unit Patients.

Diabetes Care. 2006 Feb;29(2):271-6.

- 44 -

- 45 -

- 46 -

- 47 -

- 48 -

- 49 -

- 50 -

9.3

Testování a vývoj automatizovaného algoritmu eMPC s proměnlivým intervalem kontrolních měření u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon.

V předchozí studii testovaný algoritmus MPC (version 1.01.05; Dr. Roman Hovorka, University of Cambridge, UK) prokázal velmi dobrou efektivitu v kontrole glykémie u kriticky nemocných pacientů ve srovnání se standardními protokoly evropských kardiochirurgických center. Hlavní nevýhodou tohoto původního počítačového algoritmu MPC byl ale fixní požadavek na hodinovou kontrolu glykémie, což významně zatěžovalo jak práci ošetřujícího personálu, tak to mohlo zvyšovat i diskomfort pacienta častými kontrolními náběry, a především to zvyšovalo iatrogenně podmíněné krevní ztráty. Aby se algoritmus MPC svými požadavky na četnost kontrolních náběrů vyrovnal typickým standardním inzulínovým protokolům používaným na JIP k těsné kontrole glykémie (tj. intervalu 1-4 hod), byla vyvinuta nová verze MPC algoritmu s proměnou dobou kontrolního náběru: eMPC (enhanced Model Predictive Control; version 1.04.03). Cílem této studie bylo srovnání funkčnosti a efektivnosti eMPC algoritmu se standardním protokolem používaným na JPIP KARIM 1.LF UK a VFN v Praze. Oproti předchozí studii nebyla vstupní glykémie již kritériem zařazení do studie, studie navíc probíhala již peroperačně. Do studie bylo zařazeno celkem 60 konsekutivních pacientů (43 mužů a 17 žen) s průměrným věkem 68±10 let a průměrným body mass indexem 27,2±4,6 kg/m2. Všichni pacienti před přijetím na JPIP podstoupili kardiochirurgický výkon (51 aortokoronární bypass, 9 plastiku mitrální chlopně). 30 pacientů bylo randomizováno k těsné kontrole glykémie pomocí algoritmu eMPC a 30 pacientů pomocí standardního protokolu. Ve studii bylo 27 pacientů diabetiků 2. typu, 6 ze 13 pacientů ve skupině eMPC a 7 ze 14 ve standardní skupně bylo léčeno perorálními antidiabetiky (glimepiride, metformin nebo oboje), ostatní byli léčeni inzulínem. Stejně jako v předchozí studii bylo cílové rozmezí glykémie 4,4 - 6,1 mmol/l, délka studie byla 24 hod, ale na rozdíl od předchozí studie bylo sledování zahájeno již na začátku operačního výkonu. Intenzivní inzulínová terapie byla zahajována po přijetí pacienta na operační sál po změření iniciální arteriální glykémie. Dle její hodnoty a dle příslušného protokolu (eMPC resp. standardní) pak byla nastavena rychlost infuze inzulínu (Actrapid HM - NovoNordisk, Beahsvard, Dánsko; ředění 50 IU/50 ml fyziologického roztoku). Interval dalšího měření byl dle příslušného protokolu 1-4 hod. Vstupními daty pro oba protokoly byly arteriální glykémie (měřeny na analyzátoru krevních plynů ABL 700; Radiometer Medical A/S, Copenhagen, Dánsko), hmotnost resp. výška pacienta a předchozí rychlost infuze inzulínu. eMPC algoritmus navíc vyžadoval i informaci o množství podávané glukózy. eMPC algoritmus byl provozován na počítačovém terminálu, kterým má KARIM 1.LF UK a VFN v Praze vybaveno každé intenzivní lůžko i každý operační sál. Sledovali a srovnávali jsme především efektivnost obou protokolů (průměrnou glykémii, dobu do dosažení normoglykémie, dobu v normoglykémii, dobu v hyperglykémii), jejich bezpečnost ve smyslu významné hypoglykémie (dobu v glykémii 2,9-4,3 mmol/l a počet závažných hypoglykemických epizod <2,9 mmol/l) a vyžadovanou četnost náběrů (interval měření). Studie proběhle v rámci projektu

- 51 -

CLINICIP ve spolupráci s Department of Paediatrics, University of Cambridge, UK. Délka studie byla 24 hodin od přijetí na JPIP. Výsledky: Algoritmus eMPC signifikantně prokázal vyšší efektivitu v těsné kontrole glykémie u pacientů po kardiochirurgické operaci, a to jak při hodnocení celkové průměrné glykémie (6,2±1,1 vs. 7,2±1,1 mmol/l±SD; p<0,01), tak peroperačně (6,6±1,8 vs. 7,1±1,2 mmol/l±SD; p<0,01) a především pooperačně na JPIP (6,0±1,0 vs. 7,3±1,3 mmol/l±SD; p<0,01). Ruku v ruce s tím šla průměrná rychlost (4,7±3,3 vs. 2,6±1,7 mmol/l±SD; p<0,01) i celková dávka inzulínu (111±67 vs. 69±45 mmol/l±SD; p<0,01). Stejně tak čas v jednotlivých rozmezí glykémie signifikantně vyzněl pro efektivnější funkci eMPC algoritmu: čas v normoglykémii (14,5±5,5 vs. 6,6±3,9 hod±SD; p<0,01), čas v glykémii >6,1 mmol/l (7,4±4,7 vs. 16,7±4,1 hod±SD; p<0,01), čas v glykémii <4,4 mmol/l (1,9±1,7 vs. 0,6±1,5 hod±SD; p<0,01). Úplná metodika, výsledky a zhodnocení studie byly publikovány v Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (IF 5,799): Hovorka R, Kremen J, Blaha J, Matias M, Anderlova K, Bosanska L, Roubicek T, Wilinska ME, Chassin LJ, Svacina S, Haluzik M. Blood Glucose Control by a Model Predictive Control Algorithm with Variable Sampling Rate Versus a Routine Glucose Management Protocol in Cardiac Surgery Patients: A Randomized Controlled Trial.

J Clin Endocrinol Metab. 2007 Aug;92(8):2960-4. Epub 2007 Jun 5.

- 52 -

- 53 -

- 54 -

- 55 -

- 56 -

- 57 -

9.4

Srovnání funkce principielně rozdílných algoritmů pro těsnou kontrolu glykémie u kardiochirurgických pacientů.

Cílem této studie bylo přímé srovnání tří principielně rozdílných, již publikovaných, ale především efektivních inzulínových protokolů k těsné kontrole glykémie. Hlavním zaměřením bylo srovnání jejich efektivity v kontrole glykémie a jejich bezpečnosti ve smyslu výskytu nežádoucích hypoglykémií. Za stejných podmínek jsme srovnávali protokol reagující na absolutní hodnotu glykémie (Matiasův protokol [134]), protokol reagující na relativní změnu glykémie (Bath protokol [162]) a poslední verzi počítačového prediktivního algoritmu eMPC (verze 2.01.05) . Studie proběhla ve spolupráci s Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, UK. Do studie bylo zařazeno celkem 120 konsekutivních kardiochirurgických pacientů (41 žen a 79 mužů) s průměrným věkem 68,3±1.4 let a průměrným BMI 27,8±0,7 kg/m2. Průměrné předoperační EuroSCORE (logistic) bylo 4,2±0,7 (data jsou vždy uvedena ±SEM) a 42 pacientů mělo v anamnéze diabetes mellitus 2. typu. 64 pacientů podstoupilo koronární revaskularizaci (aortokoronární bypass), 44 pacientů náhradu/plastiku srdeční chlopně a 12 pacientů podstoupilo kombinovaný výkon. 40 pacientů bylo randomizováno k těsné kontrole glykémie pomocí algoritmu Matiasova protokolu, 30 pacientů pomocí Bath protokolu a 30 pacientů pomocí eMPC protokolu. Stejně jako v předchozích studiích bylo pro všechny 3 protokoly cílové rozmezí glykémie 4,4-6,1 mmol/l. Délka sledování byla po celou dobu pobytu pacienta na JPIP, ale protože se celkový čas pobztu u jednotlivých pacientů výrazně lišil, k srovnání byly použity pouze údaje za prvních 48 hod. Tento čas byl naplněn celkem u 109 ze 120 pacientů (průměrná doba monitorace byla 46,7±0,5 resp. 45.7±0.7 resp. 47.2±0.3 hodin). Intenzivní inzulínová terapie byla vždy zahájena po přijetí pacienta na PJIP z operačního sálu a po změření iniciální arteriální glykémie. Dle její hodnoty a dle příslušného protokolu (Matiasův resp. Bath resp. eMPC protokol) pak byla nastavena rychlost infuze inzulínu (Actrapid HM - NovoNordisk, Beahsvard, Dánsko; ředění 50 IU/50 ml fyziologického roztoku). Interval dalšího měření byl dle příslušného protokolu 1-4 hod. Vstupními daty pro všechny protokoly byly arteriální glykémie, hmotnost resp. výška pacienta a předchozí rychlost infuze inzulínu. eMPC algoritmus navíc vyžadoval i informaci o množství podávané glukózy, parenterální i enterální. eMPC algoritmus byl provozován na počítačovém terminálu, kterým bylo vybaveno každé lůžko. Výsledky: Signifikantně celkově nejlepší kontrola glykémie byla spojena s užitím algoritmu eMPC ve srovnání s Matiasovým a Bath protokolem: celková průměrná glykémie (5,9±0,2 vs. 6,7±0,1 vs. 6,5 ±0,2 mmol/l; p<0,05), čas do normoglykémie (8,8±2,2 vs. 10,9±1,0 vs. 12,3±1,9 hours; p<0,05). I po dosažení normoglykémie se algoritmus eMPC choval nejefektivněji: průměrná glykémie (5,2±0,1 vs. 6,2±0,1 vs. 5,8±0,1 mmol/l; p<0,05), % času v normoglykémii (62,8±4,4 vs. 48,4±3,2 vs. 55,5±3,2, p<0,05), % času v riziku hyperglykémie, tj. 6,2-8,3 mmol/l (13,7±2,6 vs. 27,5±2,2 vs.

- 58 -

24,5±2,4%; p<0,05), % času v hyperglykémii, tj. >8,3 mmol/l (1,3±1,2 vs. 12,8±2,2 vs. 6,5±2,0, %). S vysokou efektivitou souvisí i vyšší riziko hypoglykémie při použití algoritmu eMPC, nicméně výskyt těžké hypoglykémie, tj. glykémie <2,3 mmol/l byl v této skupině nejnižší, resp. nulový oproti skupině Matiasova protokolu (1 epizoda) i Bath protokolu (2 epizody): % času v riziku hypoglykémie, tj. 2,9-4,3 mmol/l (22,2±1,9 vs. 10,9±1,5 vs. 13,1 ±1,6 %; p<0,05); % času v hypoglykémii, tj. <2,9 mmol/l; 0,0±0,0 vs.0,4±0,2 vs. 0,4±0,3 %) Úplná metodika, výsledky a zhodnocení studie byly publikovány v Diabetes Care (IF 7,851): Blaha J, Kopecky P, Matias M, Hovorka R, Kunstyr J, Kotulak T, Lips M, Rubes D, Stritesky M, Lindner J, Semrad M, Haluzik M. Comparison of three protocols for tight glycemic control in cardiac surgery patients.

Diabetes Care. 2009 May;32(5):757-61. Epub 2009 Feb 5.

- 59 -

- 60 -

- 61 -

- 62 -

- 63 -

- 64 -

10. Diskuse 10.1 Monitorování glykémie u kriticky nemocných pacientů: srovnání arteriálních a

intersticiálních hladin glukózy měřených pomocí mikrodialýzy tukové tkáně Tuková tkáň je z hlediska potenciálního umístění biosenzorů jednou z nejvýhodnějších lokalizací pro svou snadnou přístupnost a hlavně pro minimální invazivitu včetně minimálního rizika s tím spojených komplikací a diskomfortu pacienta. Většina v současné době testovaných kontinuálních senzorů pro měření glykémie využívá k měření koncentrací glukózy právě v intersticiální tukovou tkán [222]. Zatímco u diabetiků je tato problematika vcelku dobře prozkoumána a byla nalezena velmi dobrá korelace mezi glykémii v intersticiu tukové tkáně a glykémií systémovou, tak u pacientů v kritickém stavu se jedná o zcela novou oblast. Dá se předpokládat, že u těchto pacientů může být tato korelace výrazně ovlivněna v důsledku hypoperfuze tukové tkáně, ale i z řady dalších příčin, např. vlivem exogenních katechoalaminů. Cílem našich studií bylo zjistit, zda podkožní tuková tkáň je u pacientů v intenzivní péči stejně dobře použitelná jako u diabetiků. Výsledky našich studií ukázaly u většiny pacientů po kardiochirurgických operacích relativně těsnou korelaci mezi arteriálními a intersticiálními koncentracemi glukózy. Naše studie vyvolaly ale i některé otázky. Například proč jsou u některých pacientů tak výrazné odchylky v korelaci arteriálních a intersticiálních koncentrací glukózy, aniž by pro to byl klinický důvod, například hemodynamická nestabilita. Jedním z důvodů by mohl být vliv lokální tkáňové ischémie v tukové tkáni, který by mohl vést ke zhoršení této korelace. Jako parametr tkáňové ischémie jsme využili poměr laktát/pyruvát v intersticiu [215]. V naší předchozí studii [208] ale zvýšený poměr laktát/pyruvát, signalizující tkáňovou ischémii, neměl negativní vliv na korelaci intersticiálních hladin glukózy, naopak průměrný korelační koeficient byl ve skupině se zvýšeným poměrem laktát/pyruvát mírně vyšší než u pacientů s relativně nižším poměrem laktát/pyruvát (0,80±0,1 vs. 0,74±0,2). Ani zvýšené hladiny plasmatického laktátu, tj. markeru systémové hypoxie, nebyly v souvislosti se zhoršenou korelací arteriálních a intersticiálních koncentrací glukózy. Odpověď nepřinesla ani analýza možného vlivu podávané medikace a vedení infuzní terapie. Stejně tak nebyl významný rozdíl mezi pohlavími (intersticiálních koncentrace glukózy byly 3,56±0,65 mmol/l u mužů a 3,54±0,25 u žen) ani v korelaci intersticiálních a arteriálních koncentrací u mužů a žen (0,78±0,16 vs. 0,72±0,11). Poměr obou pohlaví byl ale nevyrovnaný (převaha mužů), neboť tento faktor nebyl brán v úvahu při zařazování subjektů do studie. I zde uvedená studie (kap. 9.1) ukázala dobrou korelaci arteriálních a intersticiálních koncentrací glukózy u kardiochirurgických pacientů, tentokrát navíc i za stavu předpokládané hypoperfuze tukové tkáně při hluboké hypotermii a při užití střední až vysoké dávky vasopresorické podpory noradrenalinem. Na rozdíl od předchozí studie ale bohužel nemáme k dispozici údaje o poměru laktát/pyruvát v místě mikrodialyzační kanyly. Neočekávaným, ale signifikantním výsledkem byl rozdíl mezi intersticiální koncentrací glukózy v subklaviální a v paraumbilikální oblasti (4,28 ± 0,30 mmol/l vs. 3,43 ± 0,38 mmol/l). Nemáme pro

- 65 -

tento rozdíl jasný důvod, jedním z vysvětlení snad může být redistribuce perfuze ve prospěch vitálně důležitých orgánů, a tím i oblasti hrudníku, oproti oblasti GIT a celého břicha. Z hlediska použití tukové tkáně k umístění biosenzorů u kriticky nemocných zůstává problémem kalibrace intersticiálních koncentrací na koncentrace v arteriální krvi. V našich studiích jsme využili jednobodovou kalibraci, která

stanovila poměr arteriální a intersticiální koncentrace glukózy na

samém začátku sledování. U některých pacientů pak byl průběh křivky koncentrací intersticiální glukózy v čase po přepočtu prakticky shodný s křivkou pro arteriální glykémii, u některých pacientů tomu tak nebylo. Příčinou byla nejčastěji špatná korelace intersticiální a arteriální koncentrace glukózy v bodě kalibrace, neboť po opakované kalibraci v jiném bodě časové osy již byly ve většině případů průběhy křivek uspokojivé. Z tohoto důvodu bude nutné v budoucnu vypracovat a zhodnotit alternativní metody kalibrace intersticiálních koncentrací glukózy na systémové.

10.2 Léčba hyperglykémie u kriticky nemocných pacientů: srovnání protokolů těsné

kontroly glykémie Efektivní, ale současně i z pohledu rizika výskytu závažné hypoglykémie bezpečný inzulínový algoritmus, je nejdůležitější součást celého konceptu těsné kontroly glykémie u kriticky nemocných pacientů. Všechny tři inzulínové protokoly používané v našich studiích, tj, Matiasův protokol, Bath protokol i počítačový algoritmus MPC resp. eMPC, prokázaly, ve srovnání s většinou publikovaných inzulínových protokolů, vysokou bezpečnost i dostatečnou efektivitu v kontrole glykémie. V jejich přímém srovnání pak počítačový prediktivní algoritmus eMPC signifikantně projevil lepší a efektivnější kontrolu glykémie než ostatní inzulínové protokoly, a to současně při nejmenší zátěži ošetřujícího personálu vyjádřené délkou intervalu kontrolních odběrů glykémie. eMPC algoritmus je primárně určený pro automatizovaný, „closed loop“ systém při kontinuálním monitorování glykémie. Svou vysokou efektivitu tento algoritmus nicméně projevil i při diskontinuálním použití. Jeho hlavními výhodami jsou flexibilní prediktivní přizpůsobení výpočtu rychlosti inzulínu danému pacientovi, sledováním vývoje jeho inzulínové rezistence, přesná kalkulace energetického příjmu a významně vyšší bezpečnost při minimalizaci chyb lidského faktoru. Navíc použití eMPC algoritmu s variabilním intervalem měření glykémie umožňuje přesněji dokumentovat průběh vlastní inzulínové terapie, jednoduchým ovládáním a přehledným interface významně zvyšuje komfort uživatele a tím dále snižuje riziko chyby ošetřujícího personálu, neboť odpadá jakýkoli „manuální“ výpočet či odečet. Využití algoritmu lze vidět rovněž i v jeho možné implementaci do „polouzavřeného“ systému, který by umožňoval přímou integraci funkce algoritmu a infuzní pumpy v jednom přístroji a podstatně tak zjednodušil práci ošetřujícímu personálu.

- 66 -

11. Závěr V našich studií jsme prokázali perspektivní použití podkožní tukové tkáně jako alternativního místa pro umístění biosenzorů pro kontinuální měření glykémie i u kriticky nemocných pacientů. Výsledky provedených studií totiž ukazují na relativně dobrou korelaci mezi arteriální a intersticiální glykémií i u pacientů v těžkém stavu s poruchami hemodynamiky a hlavně i mikrocirkulace. Tyto výsledky dávají naději, že by v budoucnu mohl být pro kriticky nemocné pacienty vyvinut uzavřený systém, tzv. „closed loop“, umožňující snadnější, v ideálním případě plně automatizovanou kontrolu glykémie. Pro takovýto systém těsné kontrolu glykémie je kontinuální měření glykémie de facto zcela nezbytné. Druhou podmínkou takovéhoto uzavřené systému je spolehlivý a bezpečný algoritmus aplikace inzulínu. Počítačem řízený prediktivní algoritmus pro těsnou kontrolu glykémie - eMPC pak všechny takovéto podmínky splňuje, což jsme ověřili nejen v uvedených, ale i v následujících testech „realizovatelnosti“ minutového intervalu zadávání hodnot glykémie získaných z kontinuálního podkožního senzoru. Posledním, třetím předpokladem uzavřeného systému kontroly glykémie je pak senzor samotný. Vývoj spolehlivého glukózového senzoru se i na základě našich studií zdá být v současné době klíčovým krokem, protože druhé dvě podmínky, tj. použitelnost podkoží pro kontinuální monitoraci glykémie a efektivní inzulínový algoritmus jsou již realizovatelné.

- 67 -

LITERATURA: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

21. 22. 23.

Bernard C: Leçons sur les phénomènes de la vie communs aux animaux et aux végétaux. . JB Baillière et Fils Paris, France 1878, Volume 1:564 pp. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Pathak P, Gerstein HC: Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke 2001, 32(10):2426-2432. Lind L, Hanni A, Hvarfner A, Pollare T, Ljunghall S, Lithell H: Influences of different antihypertensive treatments on indices of systemic mineral metabolism. Am J Hypertens 1994, 7(4 Pt 1):302-307. McCowen KC, Malhotra A, Bistrian BR: Stress-induced hyperglycemia. Crit Care Clin 2001, 17(1):107-124. Mizock BA: Alterations in fuel metabolism in critical illness: hyperglycaemia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2001, 15(4):533-551. Yendamuri S, Fulda GJ, Tinkoff GH: Admission hyperglycemia as a prognostic indicator in trauma. J Trauma 2003, 55(1):33-38. Thorell A, Nygren J, Ljungqvist O: Insulin resistance: a marker of surgical stress. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 1999, 2(1):69-78. Mizock BA: Alterations in carbohydrate metabolism during stress: a review of the literature. Am J Med 1995, 98(1):75-84. Quijano C, Castro L, Peluffo G, Valez V, Radi R: Enhanced mitochondrial superoxide in hyperglycemic endothelial cells: direct measurements and formation of hydrogen peroxide and peroxynitrite. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007, 293(6):H3404-3414. Vanhorebeek I, De Vos R, Mesotten D, Wouters PJ, De Wolf-Peeters C, Van den Berghe G: Protection of hepatocyte mitochondrial ultrastructure and function by strict blood glucose control with insulin in critically ill patients. Lancet 2005, 365(9453):53-59. Beal AL, Cerra FB: Multiple organ failure syndrome in the 1990s. Systemic inflammatory response and organ dysfunction. JAMA 1994, 271(3):226-233. Corstjens AM, van der Horst IC, Zijlstra JG, Groeneveld AB, Zijlstra F, Tulleken JE, Ligtenberg JJ: Hyperglycaemia in critically ill patients: marker or mediator of mortality? Crit Care 2006, 10(3):216. Henderson WR, Chittock DR, Dhingra VK, Ronco JJ: Hyperglycemia in acutely ill emergency patients--cause or effect? CJEM 2006, 8(5):339-343. Turina M, Christ-Crain M, Polk HC, Jr.: Diabetes and hyperglycemia: strict glycemic control. Crit Care Med 2006, 34(9 Suppl):S291-300. Turina M, Miller FN, Tucker C, Polk HC: Effects of hyperglycemia, hyperinsulinemia, and hyperosmolarity on neutrophil apoptosis. Surg Infect (Larchmt) 2006, 7(2):111-121. Marfella R, Nappo F, De Angelis L, Siniscalchi M, Rossi F, Giugliano D: The effect of acute hyperglycaemia on QTc duration in healthy man. Diabetologia 2000, 43(5):571-575. Kersten JR, Schmeling TJ, Orth KG, Pagel PS, Warltier DC: Acute hyperglycemia abolishes ischemic preconditioning in vivo. Am J Physiol 1998, 275(2 Pt 2):H721-725. Kersten JR, Toller WG, Tessmer JP, Pagel PS, Warltier DC: Hyperglycemia reduces coronary collateral blood flow through a nitric oxide-mediated mechanism. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001, 281(5):H2097-2104. Marfella R, Nappo F, De Angelis L, Paolisso G, Tagliamonte MR, Giugliano D: Hemodynamic effects of acute hyperglycemia in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000, 23(5):658-663. Verma S, Maitland A, Weisel RD, Li SH, Fedak PW, Pomroy NC, Mickle DA, Li RK, Ko L, Rao V: Hyperglycemia exaggerates ischemia-reperfusion-induced cardiomyocyte injury: reversal with endothelin antagonism. J Thorac Cardiovasc Surg 2002, 123(6):11201124. Kehl F, Krolikowski JG, Mraovic B, Pagel PS, Warltier DC, Kersten JR: Hyperglycemia prevents isoflurane-induced preconditioning against myocardial infarction. Anesthesiology 2002, 96(1):183-188. Mallat Z, Corbaz A, Scoazec A, Besnard S, Leseche G, Chvatchko Y, Tedgui A: Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability. Circulation 2001, 104(14):1598-1603. Cinar Y, Senyol AM, Duman K: Blood viscosity and blood pressure: role of temperature and hyperglycemia. Am J Hypertens 2001, 14(5 Pt 1):433-438.

- 68 -

24. 25. 26. 27.

28. 29.

30.

31. 32. 33. 34. 35. 36. 37.

38. 39. 40. 41. 42.

Ceriello A, Quagliaro L, D'Amico M, Di Filippo C, Marfella R, Nappo F, Berrino L, Rossi F, Giugliano D: Acute hyperglycemia induces nitrotyrosine formation and apoptosis in perfused heart from rat. Diabetes 2002, 51(4):1076-1082. McKenna K, Smith D, Tormey W, Thompson CJ: Acute hyperglycaemia causes elevation in plasma atrial natriuretic peptide concentrations in Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 2000, 17(7):512-517. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC: Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet 2000, 355(9206):773-778. Gresele P, Guglielmini G, De Angelis M, Ciferri S, Ciofetta M, Falcinelli E, Lalli C, Ciabattoni G, Davi G, Bolli GB: Acute, short-term hyperglycemia enhances shear stress-induced platelet activation in patients with type II diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2003, 41(6):1013-1020. Morohoshi M, Fujisawa K, Uchimura I, Numano F: Glucose-dependent interleukin 6 and tumor necrosis factor production by human peripheral blood monocytes in vitro. Diabetes 1996, 45(7):954-959. Pandolfi A, Giaccari A, Cilli C, Alberta MM, Morviducci L, De Filippis EA, Buongiorno A, Pellegrini G, Capani F, Consoli A: Acute hyperglycemia and acute hyperinsulinemia decrease plasma fibrinolytic activity and increase plasminogen activator inhibitor type 1 in the rat. Acta Diabetol 2001, 38(2):71-76. Sakamoto T, Ogawa H, Kawano H, Hirai N, Miyamoto S, Takazoe K, Soejima H, Kugiyama K, Yoshimura M, Yasue H: Rapid change of platelet aggregability in acute hyperglycemia. Detection by a novel laser-light scattering method. Thromb Haemost 2000, 83(3):475-479. Langouche L, Meersseman W, Vander Perre S, Milants I, Wouters PJ, Hermans G, Gjedsted J, Hansen TK, Arnout J, Wilmer A et al: Effect of insulin therapy on coagulation and fibrinolysis in medical intensive care patients. Crit Care Med 2008, 36(5):1475-1480. Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, Creager MA: Ascorbate restores endotheliumdependent vasodilation impaired by acute hyperglycemia in humans. Circulation 2001, 103(12):1618-1623. Calles-Escandon J, Cipolla M: Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective. Endocr Rev 2001, 22(1):36-52. Goligorsky MS, Chen J, Brodsky S: Workshop: endothelial cell dysfunction leading to diabetic nephropathy : focus on nitric oxide. Hypertension 2001, 37(2 Part 2):744-748. Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T, Kugiyama K, Ogawa H, Yasue H: Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. J Am Coll Cardiol 1999, 34(1):146-154. Marfella R, Quagliaro L, Nappo F, Ceriello A, Giugliano D: Acute hyperglycemia induces an oxidative stress in healthy subjects. J Clin Invest 2001, 108(4):635-636. Shige H, Ishikawa T, Suzukawa M, Ito T, Nakajima K, Higashi K, Ayaori M, Tabata S, Ohsuzu F, Nakamura H: Endothelium-dependent flow-mediated vasodilation in the postprandial state in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 1999, 84(10):1272-1274, A1279. Title LM, Cummings PM, Giddens K, Nassar BA: Oral glucose loading acutely attenuates endothelium-dependent vasodilation in healthy adults without diabetes: an effect prevented by vitamins C and E. J Am Coll Cardiol 2000, 36(7):2185-2191. Williams SB, Goldfine AB, Timimi FK, Ting HH, Roddy MA, Simonson DC, Creager MA: Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo. Circulation 1998, 97(17):1695-1701. Brodsky SV, Morrishow AM, Dharia N, Gross SS, Goligorsky MS: Glucose scavenging of nitric oxide. Am J Physiol Renal Physiol 2001, 280(3):F480-486. Du XL, Edelstein D, Dimmeler S, Ju Q, Sui C, Brownlee M: Hyperglycemia inhibits endothelial nitric oxide synthase activity by posttranslational modification at the Akt site. J Clin Invest 2001, 108(9):1341-1348. Mohanty P, Hamouda W, Garg R, Aljada A, Ghanim H, Dandona P: Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85(8):2970-2973.

- 69 -

43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50.

51.

52.

53. 54. 55. 56. 57. 58.

59. 60. 61. 62.

Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, Yamagishi S, Matsumura T, Kaneda Y, Yorek MA, Beebe D, Oates PJ, Hammes HP et al: Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature 2000, 404(6779):787-790. Ellger B, Langouche L, Richir M, Debaveye Y, Vanhorebeek I, Van Leeuwen PA, Van den Berghe G: Modulation of regional nitric oxide metabolism: Blood glucose control or insulin? Intensive Care Med 2008. Bouter KP, Meyling FH, Hoekstra JB, Masurel N, Erkelens DW, Diepersloot RJ: Influence of blood glucose levels on peripheral lymphocytes in patients with diabetes mellitus. Diabetes Res 1992, 19(2):77-80. Nielson CP, Hindson DA: Inhibition of polymorphonuclear leukocyte respiratory burst by elevated glucose concentrations in vitro. Diabetes 1989, 38(8):1031-1035. Rassias AJ, Givan AL, Marrin CA, Whalen K, Pahl J, Yeager MP: Insulin increases neutrophil count and phagocytic capacity after cardiac surgery. Anesth Analg 2002, 94(5):1113-1119, table of contents. Das UN: Free radicals, cytokines and nitric oxide in cardiac failure and myocardial infarction. Mol Cell Biochem 2000, 215(1-2):145-152. Ferrari R: Tumor necrosis factor in CHF: a double facet cytokine. Cardiovasc Res 1998, 37(3):554-559. Hofmann MA, Schiekofer S, Kanitz M, Klevesath MS, Joswig M, Lee V, Morcos M, Tritschler H, Ziegler R, Wahl P et al: Insufficient glycemic control increases nuclear factor-kappa B binding activity in peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 1998, 21(8):1310-1316. Li D, Zhao L, Liu M, Du X, Ding W, Zhang J, Mehta JL: Kinetics of tumor necrosis factor alpha in plasma and the cardioprotective effect of a monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha in acute myocardial infarction. Am Heart J 1999, 137(6):11451152. Meldrum DR, Dinarello CA, Shames BD, Cleveland JC, Jr., Cain BS, Banerjee A, Meng X, Harken AH: Ischemic preconditioning decreases postischemic myocardial tumor necrosis factor-alpha production. Potential ultimate effector mechanism of preconditioning. Circulation 1998, 98(19 Suppl):II214-218; discussion II218-219. Gisselsson L, Smith ML, Siesjo BK: Hyperglycemia and focal brain ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 1999, 19(3):288-297. Hoxworth JM, Xu K, Zhou Y, Lust WD, LaManna JC: Cerebral metabolic profile, selective neuron loss, and survival of acute and chronic hyperglycemic rats following cardiac arrest and resuscitation. Brain Res 1999, 821(2):467-479. Li PA, Shuaib A, Miyashita H, He QP, Siesjo BK, Warner DS: Hyperglycemia enhances extracellular glutamate accumulation in rats subjected to forebrain ischemia. Stroke 2000, 31(1):183-192. Lin B, Ginsberg MD, Busto R: Hyperglycemic exacerbation of neuronal damage following forebrain ischemia: microglial, astrocytic and endothelial alterations. Acta Neuropathol 1998, 96(6):610-620. Rovlias A, Kotsou S: The influence of hyperglycemia on neurological outcome in patients with severe head injury. Neurosurgery 2000, 46(2):335-342; discussion 342333. Meldrum DR, Cain BS, Meng X, Cleveland JC, Jr., Shames BD, Donnahoo KK, Banerjee A, Harken AH: Calcium preconditioning, but not ischemic preconditioning, bypasses the adenosine triphosphate-dependent potassium (KATP) channel. J Surg Res 1999, 85(1):77-82. Schetz M, Vanhorebeek I, Wouters PJ, Wilmer A, Van den Berghe G: Tight blood glucose control is renoprotective in critically ill patients. J Am Soc Nephrol 2008, 19(3):571578. Butler SO, Btaiche IF, Alaniz C: Relationship between hyperglycemia and infection in critically ill patients. Pharmacotherapy 2005, 25(7):963-976. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, Van Wijngaerden E, Bobbaers H, Bouillon R: Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006, 354(5):449-461. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R: Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001, 345(19):1359-1367.

- 70 -

63. 64. 65. 66.

67.

68. 69. 70. 71. 72. 73.

74. 75. 76.

77.

78. 79. 80.

81.

Gale SC, Sicoutris C, Reilly PM, Schwab CW, Gracias VH: Poor glycemic control is associated with increased mortality in critically ill trauma patients. Am Surg 2007, 73(5):454-460. Warram JH, Martin BC, Krolewski AS, Soeldner JS, Kahn CR: Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic parents. Ann Intern Med 1990, 113(12):909-915. Zick Y: Molecular basis of insulin action. Novartis Found Symp 2004, 262:36-50; disucssion 50-35, 265-268. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Mohan S, Baxter RC, Veldhuis JD, Bowers CY, Bouillon R: Reactivation of pituitary hormone release and metabolic improvement by infusion of growth hormone-releasing peptide and thyrotropin-releasing hormone in patients with protracted critical illness. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84(4):1311-1323. Van den Berghe G, Baxter RC, Weekers F, Wouters P, Bowers CY, Veldhuis JD: A paradoxical gender dissociation within the growth hormone/insulin-like growth factor I axis during protracted critical illness. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85(1):183192. Wolfe RR, Durkot MJ, Allsop JR, Burke JF: Glucose metabolism in severely burned patients. Metabolism 1979, 28(10):1031-1039. Wolfe RR, Herndon DN, Jahoor F, Miyoshi H, Wolfe M: Effect of severe burn injury on substrate cycling by glucose and fatty acids. N Engl J Med 1987, 317(7):403-408. Grimble RF: Inflammatory status and insulin resistance. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002, 5(5):551-559. Marette A: Mediators of cytokine-induced insulin resistance in obesity and other inflammatory settings. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002, 5(4):377-383. Van den Berghe G: How does blood glucose control with insulin save lives in intensive care? J Clin Invest 2004, 114(9):1187-1195. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Zimmers TA, Koniaris LG, Furlanetto RW, Mooney RA: Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin6-dependent insulin resistance in hepatocytes. J Biol Chem 2003, 278(16):1374013746. Rui L, Yuan M, Frantz D, Shoelson S, White MF: SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signaling by ubiquitin-mediated degradation of IRS1 and IRS2. J Biol Chem 2002, 277(44):42394-42398. Cusi K, Maezono K, Osman A, Pendergrass M, Patti ME, Pratipanawatr T, DeFronzo RA, Kahn CR, Mandarino LJ: Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle. J Clin Invest 2000, 105(3):311-320. Draznin B, Miles P, Kruszynska Y, Olefsky J, Friedman J, Golovchenko I, Stjernholm R, Wall K, Reitman M, Accili D et al: Effects of insulin on prenylation as a mechanism of potentially detrimental influence of hyperinsulinemia. Endocrinology 2000, 141(4):1310-1316. Golovchenko I, Goalstone ML, Watson P, Brownlee M, Draznin B: Hyperinsulinemia enhances transcriptional activity of nuclear factor-kappaB induced by angiotensin II, hyperglycemia, and advanced glycosylation end products in vascular smooth muscle cells. Circ Res 2000, 87(9):746-752. Jiang ZY, Lin YW, Clemont A, Feener EP, Hein KD, Igarashi M, Yamauchi T, White MF, King GL: Characterization of selective resistance to insulin signaling in the vasculature of obese Zucker (fa/fa) rats. J Clin Invest 1999, 104(4):447-457. Montagnani M, Golovchenko I, Kim I, Koh GY, Goalstone ML, Mundhekar AN, Johansen M, Kucik DF, Quon MJ, Draznin B: Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase enhances mitogenic actions of insulin in endothelial cells. J Biol Chem 2002, 277(3):1794-1799. Dhindsa S, Tripathy D, Mohanty P, Ghanim H, Syed T, Aljada A, Dandona P: Differential effects of glucose and alcohol on reactive oxygen species generation and intranuclear nuclear factor-kappaB in mononuclear cells. Metabolism 2004, 53(3):330-334. Esposito K, Nappo F, Marfella R, Giugliano G, Giugliano F, Ciotola M, Quagliaro L, Ceriello A, Giugliano D: Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation 2002, 106(16):20672072.

- 71 -

82.

83.

84.

85.

86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101.

Aljada A, Ghanim H, Mohanty P, Kapur N, Dandona P: Insulin inhibits the proinflammatory transcription factor early growth response gene-1 (Egr)-1 expression in mononuclear cells (MNC) and reduces plasma tissue factor (TF) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87(3):1419-1422. Dandona P, Aljada A, Mohanty P, Ghanim H, Hamouda W, Assian E, Ahmad S: Insulin inhibits intranuclear nuclear factor kappaB and stimulates IkappaB in mononuclear cells in obese subjects: evidence for an anti-inflammatory effect? J Clin Endocrinol Metab 2001, 86(7):3257-3265. Aljada A, Ghanim H, Mohanty P, Syed T, Bandyopadhyay A, Dandona P: Glucose intake induces an increase in activator protein 1 and early growth response 1 binding activities, in the expression of tissue factor and matrix metalloproteinase in mononuclear cells, and in plasma tissue factor and matrix metalloproteinase concentrations. Am J Clin Nutr 2004, 80(1):51-57. Chaudhuri A, Janicke D, Wilson MF, Tripathy D, Garg R, Bandyopadhyay A, Calieri J, Hoffmeyer D, Syed T, Ghanim H et al: Anti-inflammatory and profibrinolytic effect of insulin in acute ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation 2004, 109(7):849-854. Grover A, Padginton C, Wilson MF, Sung BH, Izzo JL, Jr., Dandona P: Insulin attenuates norepinephrine-induced venoconstriction. An ultrasonographic study. Hypertension 1995, 25(4 Pt 2):779-784. Steinberg HO, Brechtel G, Johnson A, Fineberg N, Baron AD: Insulin-mediated skeletal muscle vasodilation is nitric oxide dependent. A novel action of insulin to increase nitric oxide release. J Clin Invest 1994, 94(3):1172-1179. Trovati M, Massucco P, Mattiello L, Mularoni E, Cavalot F, Anfossi G: Insulin increases guanosine-3',5'-cyclic monophosphate in human platelets. A mechanism involved in the insulin anti-aggregating effect. Diabetes 1994, 43(8):1015-1019. Aljada A, Dandona P: Effect of insulin on human aortic endothelial nitric oxide synthase. Metabolism 2000, 49(2):147-150. Zeng G, Quon MJ: Insulin-stimulated production of nitric oxide is inhibited by wortmannin. Direct measurement in vascular endothelial cells. J Clin Invest 1996, 98(4):894-898. Furnary AP, Gao G, Grunkemeier GL, Wu Y, Zerr KJ, Bookin SO, Floten HS, Starr A: Continuous insulin infusion reduces mortality in patients with diabetes undergoing coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 2003, 125(5):1007-1021. Vogelzang M, van der Horst IC, Nijsten MW: Hyperglycaemic index as a tool to assess glucose control: a retrospective study. Crit Care 2004, 8(3):R122-127. Jeschke MG, Klein D, Herndon DN: Insulin treatment improves the systemic inflammatory reaction to severe trauma. Ann Surg 2004, 239(4):553-560. Krinsley JS: Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clinic proceedings 2004, 79(8):992-1000. Finney SJ, Zekveld C, Elia A, Evans TW: Glucose control and mortality in critically ill patients. JAMA 2003, 290(15):2041-2047. Jeschke MG, Klein D, Bolder U, Einspanier R: Insulin attenuates the systemic inflammatory response in endotoxemic rats. Endocrinology 2004, 145(9):4084-4093. Stentz FB, Umpierrez GE, Cuervo R, Kitabchi AE: Proinflammatory cytokines, markers of cardiovascular risks, oxidative stress, and lipid peroxidation in patients with hyperglycemic crises. Diabetes 2004, 53(8):2079-2086. Dandona P, Mohanty P, Chaudhuri A, Garg R, Aljada A: Insulin infusion in acute illness. J Clin Invest 2005, 115(8):2069-2072. Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers D, Vander Perre S, Wouters PJ, Skogstrand K, Hansen TK, Van den Berghe G: Intensive insulin therapy protects the endothelium of critically ill patients. J Clin Invest 2005, 115(8):2277-2286. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, Weekers F, Verwaest C, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P: Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 2003, 31(2):359-366. Ellger B, Debaveye Y, Vanhorebeek I, Langouche L, Herijgers P, Van den Berghe G: Organ dysfunction in critical illness: impact of maintaining normoglycemia and glycemiaindependent insulin actions. Critical Care 2006, 10(Suppl 1):248.

- 72 -

102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123.

Vanhorebeek I, Ellger B, de Vos R, Debaveye Y, Vander Perre S, Van den Berghe G: Protection of mitochondria by intensive insulin therapy in critical illness: blood glukose control or insulin? Critical Care 2006, 10(Suppl 1):S101 (p.241). McMullin J, Brozek J, Jaeschke R, Hamielec C, Dhingra V, Rocker G, Freitag A, Gibson J, Cook D: Glycemic control in the ICU: a multicenter survey. Intensive Care Med 2004, 30(5):798-803. Van den Berghe G: First do no harm ... hypoglycemia or hyperglycemia? Crit Care Med 2006, 34(11):2843-2844. Rady MY, Johnson DJ, Patel BM, Larson JS, Helmers RA: Influence of individual characteristics on outcome of glycemic control in intensive care unit patients with or without diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2005, 80(12):1558-1567. VISEP:, Reinhart K, Deufel T, Löffler M: Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis (VISEP Trial). ClinicalTrialsgov 2003(NCT00135473). GLUCONTROL:, Devos P, al. e: Glucontrol Study: Comparing the Effects of Two Glucose Control Regimens by Insulin in Intensive Care Unit Patients. . ClinicalTrialsgov 2005(NCT00107601). Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A, Ragaller M, Weiler N, Moerer O, Gruendling M, Oppert M, Grond S et al: Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 2008, 358(2):125-139. Cryer PE: Hypoglycemia, functional brain failure, and brain death. J Clin Invest 2007, 117(4):868-870. Vriesendorp TM, DeVries JH, van Santen S, Moeniralam HS, de Jonge E, Roos YB, Schultz MJ, Rosendaal FR, Hoekstra JB: Evaluation of short-term consequences of hypoglycemia in an intensive care unit. Crit Care Med 2006, 34(11):2714-2718. Mitchell I, Knight E, Gissane J, Tamhane R, Kolli R, Leditschke IA, Bellomo R, Finfer S: A phase II randomised controlled trial of intensive insulin therapy in general intensive care patients. Crit Care Resusc 2006, 8(4):289-293. Auer RN, Olsson Y, Siesjo BK: Hypoglycemic brain injury in the rat. Correlation of density of brain damage with the EEG isoelectric time: a quantitative study. Diabetes 1984, 33(11):1090-1098. Schlenk F, Nagel A, Graetz D, Sarrafzadeh AS: Hyperglycemia and cerebral glucose in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Intensive Care Med 2008, 34(7):1200-1207. Vriesendorp TM, van Santen S, DeVries JH, de Jonge E, Rosendaal FR, Schultz MJ, Hoekstra JB: Predisposing factors for hypoglycemia in the intensive care unit. Crit Care Med 2006, 34(1):96-101. Suh SW, Gum ET, Hamby AM, Chan PH, Swanson RA: Hypoglycemic neuronal death is triggered by glucose reperfusion and activation of neuronal NADPH oxidase. J Clin Invest 2007, 117(4):910-918. Suh SW, Hamby AM, Gum ET, Shin BS, Won SJ, Sheline CT, Chan PH, Swanson RA: Sequential release of nitric oxide, zinc, and superoxide in hypoglycemic neuronal death. J Cereb Blood Flow Metab 2008. Mackenzie I, Ingle S, Zaidi S, Buczaski S: Hypoglycaemia? So what! Intensive Care Medicine 2006, 32(4):620-621 Van den Berghe G, Wilmer A, Milants I, Wouters PJ, Bouckaert B, Bruyninckx F, Bouillon R, Schetz M: Intensive insulin therapy in mixed medical/surgical intensive care units: benefit versus harm. Diabetes 2006, 55(11):3151-3159. Egi M, Bellomo R, Stachowski E, French CJ, Hart G: Variability of blood glucose concentration and short-term mortality in critically ill patients. Anesthesiology 2006, 105(2):244-252. Merz TM, Finfer S: Pro/con debate: Is intensive insulin therapy targeting tight blood glucose control of benefit in critically ill patients? Crit Care 2008, 12(2):212. Miles JM, McMahon MM, Isley WL: No, the glycaemic target in the critically ill should not be
- 73 -

124. 125.

126. 127.

128. 129. 130. 131. 132. 133. 134.

135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144.

Garber AJ, Moghissi ES, Bransome ED, Jr., Clark NG, Clement S, Cobin RH, Furnary AP, Hirsch IB, Levy P, Roberts R et al: American College of Endocrinology position statement on inpatient diabetes and metabolic control. Endocr Pract 2004, 10 Suppl 2:4-9. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, Reinhart K, Angus DC, Brun-Buisson C, Beale R et al: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med 2008, 34(1):17-60. ADA: Standards of medical care in diabetes--2008. Diabetes Care 2008, 31 Suppl 1:S12-54. Gandhi GY, Nuttall GA, Abel MD, Mullany CJ, Schaff HV, O'Brien PC, Johnson MG, Williams AR, Cutshall SM, Mundy LM et al: Intensive intraoperative insulin therapy versus conventional glucose management during cardiac surgery: a randomized trial. Ann Intern Med 2007, 146(4):233-243. Treggiari MM, Karir V, Yanez ND, Weiss NS, Daniel S, Deem SA: Intensive insulin therapy and mortality in critically ill patients. Crit Care 2008, 12(1):R29. Nashef SA, Roques F, Michel P, Gauducheau E, Lemeshow S, Salamon R: European system for cardiac operative risk evaluation (EuroSCORE). Eur J Cardiothorac Surg 1999, 16(1):9-13. Kern H, Redlich U, Hotz H, von Heymann C, Grosse J, Konertz W, Kox WJ: Risk factors for prolonged ventilation after cardiac surgery using APACHE II, SAPS II, and TISS: comparison of three different models. Intensive Care Med 2001, 27(2):407-415. Rivera-Fernandez R, Nap R, Vazquez-Mata G, Reis Miranda D: Analysis of physiologic alterations in intensive care unit patients and their relationship with mortality. J Crit Care 2007, 22(2):120-128. Fortis A, Mathas C, Laskou M, Kolias S, Maguina N: Therapeutic Intervention Scoring System-28 as a tool of post ICU outcome prognosis and prevention. Minerva Anestesiol 2004, 70(1-2):71-81. Maia PC, Abelha FJ: Predictors of major postoperative cardiac complications in a surgical ICU. Rev Port Cardiol 2008, 27(3):321-328. Hovorka R, Kremen J, Blaha J, Matias M, Anderlova K, Bosanska L, Roubicek T, Wilinska ME, Chassin LJ, Svacina S et al: Blood glucose control by a model predictive control algorithm with variable sampling rate versus a routine glucose management protocol in cardiac surgery patients: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92(8):2960-2964. Retnakaran R, Hochman J, DeVries JH, Hanaire-Broutin H, Heine RJ, Melki V, Zinman B: Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections: the impact of baseline A1c. Diabetes Care 2004, 27(11):2590-2596. Langley J, Adams G: Insulin-based regimens decrease mortality rates in critically ill patients: a systematic review. Diabetes Metab Res Rev 2007, 23(3):184-192. Boulkina LS, Braithwaite SS: Practical aspects of intensive insulinization in the intensive care unit. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007, 10(2):197-205. Vogelzang M, Ligtenberg JJ: Practical aspects of implementing tight glucose control in the ICU. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007, 10(2):178-180. Aragon D: Evaluation of nursing work effort and perceptions about blood glucose testing in tight glycemic control. Am J Crit Care 2006, 15(4):370-377. Fraser DD, Robley LR, Ballard NM, Peno-Green LA: Collaborative development of an insulin nomogram for intensive insulin therapy. Crit Care Nurs Q 2006, 29(1):96-105. Magee MF: Hospital protocols for targeted glycemic control: Development, implementation, and models for cost justification. Am J Health Syst Pharm 2007, 64(10 Suppl 6):S15-20; quiz S21-13. Rea RS, Donihi AC, Bobeck M, Herout P, McKaveney TP, Kane-Gill SL, Korytkowski MT: Implementing an intravenous insulin infusion protocol in the intensive care unit. Am J Health Syst Pharm 2007, 64(4):385-395. Anger KE, Szumita PM: Barriers to glucose control in the intensive care unit. Pharmacotherapy 2006, 26(2):214-228. Malesker MA, Foral PA, McPhillips AC, Christensen KJ, Chang JA, Hilleman DE: An efficiency evaluation of protocols for tight glycemic control in intensive care units. Am J Crit Care 2007, 16(6):589-598.

- 74 -

145. 146.

147.

148.

149.

150.

151. 152. 153. 154. 155.

156. 157. 158. 159. 160. 161. 162. 163.

Wilson M, Weinreb J, Hoo GW: Intensive insulin therapy in critical care: a review of 12 protocols. Diabetes Care 2007, 30(4):1005-1011. Toschlog EA, Newton C, Allen N, Newell MA, Goettler CE, Schenarts PJ, Bard MR, Sagraves SG, Rotondo MF: Morbidity reduction in critically ill trauma patients through use of a computerized insulin infusion protocol: a preliminary study. J Trauma 2007, 62(6):1370-1375; discussion 1375-1376. Alm-Kruse K, Bull EM, Laake JH: Nurse-led implementation of an insulin-infusion protocol in a general intensive care unit: improved glycaemic control with increased costs and risk of hypoglycaemia signals need for algorithm revision. BMC Nurs 2008, 7:1. Balkin M, Mascioli C, Smith V, Alnachawati H, Mehrishi S, Saydain G, Slone H, Alessandrini J, Brown L: Achieving durable glucose control in the intensive care unit without hypoglycaemia: a new practical IV insulin protocol. Diabetes Metab Res Rev 2007, 23(1):49-55. Barth MM, Oyen LJ, Warfield KT, Elmer JL, Evenson LK, Tescher AN, Kuper PJ, Bannon MP, Gajic O, Farmer JC: Comparison of a nurse initiated insulin infusion protocol for intensive insulin therapy between adult surgical trauma, medical and coronary care intensive care patients. BMC Emerg Med 2007, 7:14. Braithwaite SS, Edkins R, Macgregor KL, Sredzienski ES, Houston M, Zarzaur B, Rich PB, Benedetto B, Rutherford EJ: Performance of a dose-defining insulin infusion protocol among trauma service intensive care unit admissions. Diabetes Technol Ther 2006, 8(4):476-488. Brown G, Dodek P: Intravenous insulin nomogram improves blood glucose control in the critically ill. Crit Care Med 2001, 29(9):1714-1719. Carr JM, Sellke FW, Fey M, Doyle MJ, Krempin JA, de la Torre R, Liddicoat JR: Implementing tight glucose control after coronary artery bypass surgery. Ann Thorac Surg 2005, 80(3):902-909. Clayton SB, Mazur JE, Condren S, Hermayer KL, Strange C: Evaluation of an intensive insulin protocol for septic patients in a medical intensive care unit. Crit Care Med 2006, 34(12):2974-2978. Cochran A, Davis L, Morris SE, Saffle JR: Safety and efficacy of an intensive insulin protocol in a burn-trauma intensive care unit. J Burn Care Res 2008, 29(1):187-191. Collier B, Diaz J, Jr., Forbes R, Morris J, Jr., May A, Guy J, Ozdas A, Dupont W, Miller R, Jensen G: The impact of a normoglycemic management protocol on clinical outcomes in the trauma intensive care unit. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2005, 29(5):353-358; discussion 359. Dilkhush D, Lannigan J, Pedroff T, Riddle A, Tittle M: Insulin infusion protocol for critical care units. Am J Health Syst Pharm 2005, 62(21):2260-2264. Goldberg PA, Siegel MD, Sherwin RS, Halickman JI, Lee M, Bailey VA, Lee SL, Dziura JD, Inzucchi SE: Implementation of a safe and effective insulin infusion protocol in a medical intensive care unit. Diabetes Care 2004, 27(2):461-467. Holzinger U, Feldbacher M, Bachlechner A, Kitzberger R, Fuhrmann V, Madl C: Improvement of glucose control in the intensive care unit: an interdisciplinary collaboration study. Am J Crit Care 2008, 17(2):150-156. Chase JG, Shaw G, Le Compte A, Lonergan T, Willacy M, Wong XW, Lin J, Lotz T, Lee D, Hann C: Implementation and evaluation of the SPRINT protocol for tight glycaemic control in critically ill patients: a clinical practice change. Crit Care 2008, 12(2):R49. Kanji S, Singh A, Tierney M, Meggison H, McIntyre L, Hebert PC: Standardization of intravenous insulin therapy improves the efficiency and safety of blood glucose control in critically ill adults. Intensive Care Med 2004, 30(5):804-810. Krinsley J, Grissler B: Intensive glycemic management in critically ill patients. Jt Comm J Qual Patient Saf 2005, 31(6):308-312. Laver S, Preston S, Turner D, McKinstry C, Padkin A: Implementing intensive insulin therapy: development and audit of the Bath insulin protocol. Anaesth Intensive Care 2004, 32(3):311-316. Lien LF, Spratt SE, Woods Z, Osborne KK, Feinglos MN: Optimizing hospital use of intravenous insulin therapy: improved management of hyperglycemia and error reduction with a new nomogram. Endocr Pract 2005, 11(4):240-253.

- 75 -

164. 165. 166. 167. 168. 169. 170. 171.

172.

173. 174. 175. 176. 177.

178. 179.

180. 181. 182.

Lin J, Chase JG, Shaw GM, Doran CV, Hann CE, Robertson MB, Browne PM, Lotz T, Wake GC, Broughton B: Adaptive bolus-based set-point regulation of hyperglycemia in critical care. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2004, 5:3463-3466. Lin J, Lee D, Chase JG, Shaw GM, Le Compte A, Lotz T, Wong J, Lonergan T, Hann CE: Stochastic modelling of insulin sensitivity and adaptive glycemic control for critical care. Comput Methods Programs Biomed 2008, 89(2):141-152. Lonergan T, Compte AL, Willacy M, Chase JG, Shaw GM, Hann CE, Lotz T, Lin J, Wong XW: A pilot study of the SPRINT protocol for tight glycemic control in critically Ill patients. Diabetes Technol Ther 2006, 8(4):449-462. Lonergan T, Le Compte A, Willacy M, Chase JG, Shaw GM, Wong XW, Lotz T, Lin J, Hann CE: A simple insulin-nutrition protocol for tight glycemic control in critical illness: development and protocol comparison. Diabetes Technol Ther 2006, 8(2):191-206. Meijering S, Corstjens AM, Tulleken JE, Meertens JH, Zijlstra JG, Ligtenberg JJ: Towards a feasible algorithm for tight glycaemic control in critically ill patients: a systematic review of the literature. Critical care (London, England) 2006, 10(1):R19. Nazer LH, Chow SL, Moghissi ES: Insulin infusion protocols for critically ill patients: a highlight of differences and similarities. Endocr Pract 2007, 13(2):137-146. Nelson NC, Allen J: A user-designed bedside glucose tool. AMIA Annu Symp Proc 2006:1046. Orford N, Stow P, Green D, Corke C: Safety and feasibility of an insulin adjustment protocol to maintain blood glucose concentrations within a narrow range in critically ill patients in an Australian level III adult intensive care unit. Crit Care Resusc 2004, 6(2):92-98. Reed CC, Stewart RM, Sherman M, Myers JG, Corneille MG, Larson N, Gerhardt S, Beadle R, Gamboa C, Dent D et al: Intensive insulin protocol improves glucose control and is associated with a reduction in intensive care unit mortality. J Am Coll Surg 2007, 204(5):1048-1054; discussion 1054-1045. Smith AB, Udekwu PO, Biswas S, Harvey E, Bullock A, Barnes MA, Allred S: Implementation of a nurse-driven intensive insulin infusion protocol in a surgical intensive care unit. Am J Health Syst Pharm 2007, 64(14):1529-1540. Susla GM: Implementing glucose control protocols in critically ill patients. AACN Adv Crit Care 2007, 18(1):5-9. Whitehorn LJ: A review of the use of insulin protocols to maintain normoglycaemia in high dependency patients. J Clin Nurs 2007, 16(1):16-27. Zimmerman CR, Mlynarek ME, Jordan JA, Rajda CA, Horst HM: An insulin infusion protocol in critically ill cardiothoracic surgery patients. Ann Pharmacother 2004, 38(7-8):11231129. Saager L, Collins GL, Burnside B, Tymkew H, Zhang L, Jacobsohn E, Avidan M: A randomized study in diabetic patients undergoing cardiac surgery comparing computer-guided glucose management with a standard sliding scale protocol. J Cardiothorac Vasc Anesth 2008, 22(3):377-382. Shulman R, Finney SJ, O'Sullivan C, Glynne PA, Greene R: Tight glycaemic control: a prospective observational study of a computerised decision-supported intensive insulin therapy protocol. Crit Care 2007, 11(4):R75. Blaha J, Hovorka R, Kremen J, Cordingley J, Squire S, Plank J, Ellmerer M, Kunstyr J, Kotulak T, Stritesky M et al: Comparison of different insulin protocols in post-cardiac surgery patients: multicentre European study. European Journal Of Anaesthesiology 2006, 23(May):S38. Blaha J, Kopecky P, Matias M, Hovorka R, Kunstyr J, Kotulak T, Lips M, Rubes D, Stritesky M, Lindner J et al: Comparison of Three Protocols for Tight Glycemic Control in Cardiac Surgery Patients. Diabetes Care 2009, Feb 5. [Epub ahead of print]. Thomas AN, Marchant AE, Ogden MC, Collin S: Implementation of a tight glycaemic control protocol using a web-based insulin dose calculator. Anaesthesia 2005, 60(11):1093-1100. Boord JB, Sharifi M, Greevy RA, Griffin MR, Lee VK, Webb TA, May ME, Waitman LR, May AK, Miller RA: Computer-based insulin infusion protocol improves glycemia control over manual protocol. J Am Med Inform Assoc 2007, 14(3):278-287.

- 76 -

183. 184. 185.

186.

187.

188. 189. 190. 191. 192. 193. 194. 195.

196. 197. 198.

199. 200.

Button E, Keaton P: Glycemic control after coronary bypass graft: using intravenous insulin regulated by a computerized system. Crit Care Nurs Clin North Am 2006, 18(2):257-265, xi. Davidson PC, Steed RD, Bode BW: Glucommander: a computer-directed intravenous insulin system shown to be safe, simple, and effective in 120,618 h of operation. Diabetes Care 2005, 28(10):2418-2423. Dortch MJ, Mowery NT, Ozdas A, Dossett L, Cao H, Collier B, Holder G, Miller RA, May AK: A computerized insulin infusion titration protocol improves glucose control with less hypoglycemia compared to a manual titration protocol in a trauma intensive care unit. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2008, 32(1):18-27. Hermayer KL, Neal DE, Hushion TV, Irving MG, Arnold PC, Kozlowski L, Stroud MR, Kerr FB, Kratz JM: Outcomes of a cardiothoracic intensive care web-based online intravenous insulin infusion calculator study at a Medical University Hospital. Diabetes Technol Ther 2007, 9(6):523-534. Juneja R, Roudebush C, Kumar N, Macy A, Golas A, Wall D, Wolverton C, Nelson D, Carroll J, Flanders SJ: Utilization of a computerized intravenous insulin infusion program to control blood glucose in the intensive care unit. Diabetes Technol Ther 2007, 9(3):232240. Laha SK, Taylor R, Collin SA, Ogden M, Thomas AN: Glucose control in critical illness using a web-based insulin dose calculator. Med Eng Phys 2008, 30(4):478-482. Meynaar IA, Dawson L, Tangkau PL, Salm EF, Rijks L: Introduction and evaluation of a computerised insulin protocol. Intensive Care Med 2007, 33(4):591-596. Rood E, Bosman RJ, van der Spoel JI, Taylor P, Zandstra DF: Use of a computerized guideline for glucose regulation in the intensive care unit improved both guideline adherence and glucose regulation. J Am Med Inform Assoc 2005, 12(2):172-180. Sucher JF, Moore FA, Todd SR, Sailors RM, McKinley BA: Computerized clinical decision support: a technology to implement and validate evidence based guidelines. J Trauma 2008, 64(2):520-537. Vogelzang M, Loef BG, Regtien JG, van der Horst IC, van Assen H, Zijlstra F, Nijsten MW: Computer-assisted glucose control in critically ill patients. Intensive Care Med 2008. Vogelzang M, Zijlstra F, Nijsten MW: Design and implementation of GRIP: a computerized glucose control system at a surgical intensive care unit. BMC Med Inform Decis Mak 2005, 5:38. Wilinska ME, Chassin LJ, Hovorka R: Automated glucose control in the ICU: effect of nutritional protocol and measurement error. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2006, 1:67-70. Pachler C, Plank J, Weinhandl H, Chassin LJ, Wilinska ME, Kulnik R, Kaufmann P, Smolle KH, Pilger E, Pieber TR et al: Tight glycaemic control by an automated algorithm with time-variant sampling in medical ICU patients. Intensive Care Med 2008, 34(7):12241230. Chase JG, Shaw GM, Hann CE, LeCompte A, Lonergan T, Willacy M, Wong XW, Lin J, Lotz T: Clinical validation of a model-based glycaemic control design approach and comparison to other clinical protocols. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2006, 1:59-62. Chase JG, Shaw GM, Lotz T, LeCompte A, Wong J, Lin J, Lonergan T, Willacy M, Hann CE: Model-based insulin and nutrition administration for tight glycaemic control in critical care. Curr Drug Deliv 2007, 4(4):283-296. Plank J, Blaha J, Cordingley J, Wilinska ME, Chassin LJ, Morgan C, Squire S, Haluzik M, Kremen J, Svacina S et al: Multicentric, randomized, controlled trial to evaluate blood glucose control by the model predictive control algorithm versus routine glucose management protocols in intensive care unit patients. Diabetes Care 2006, 29(2):271276. Chase JG, Shaw GM, Lin J, Doran CV, Hann C, Robertson MB, Browne PM, Lotz T, Wake GC, Broughton B: Adaptive bolus-based targeted glucose regulation of hyperglycaemia in critical care. Med Eng Phys 2005, 27(1):1-11. Roubicek T, Kremen J, Blaha J, Matias M, Kopecky P, Rulisek J, Anderlova K, Bosanska L, Mraz M, Chassin LJ et al: [Pilot study to evaluate blood glucose control by a model predictive control algorithm with variable sampling rate vs. routine glucose management protocol in peri- and postoperative period in cardiac surgery patients]. Cas Lek Cesk 2007, 146(11):868-873.

- 77 -

201. 202.

203. 204. 205. 206. 207. 208. 209. 210. 211. 212. 213. 214. 215. 216. 217. 218. 219. 220.

221. 222.

Wong XW, Chase JG, Shaw GM, Hann CE, Lotz T, Lin J, Singh-Levett I, Hollingsworth LJ, Wong OS, Andreassen S: Model predictive glycaemic regulation in critical illness using insulin and nutrition input: a pilot study. Med Eng Phys 2006, 28(7):665-681. Hovorka R, Canonico V, Chassin LJ, Haueter U, Massi-Benedetti M, Orsini Federici M, Pieber TR, Schaller HC, Schaupp L, Vering T et al: Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes. Physiological measurement 2004, 25(4):905-920. Hovorka R, Chassin LJ, Wilinska ME, Canonico V, Akwi JA, Federici MO, Massi-Benedetti M, Hutzli I, Zaugg C, Kaufmann H et al: Closing the loop: the adicol experience. Diabetes technology & therapeutics 2004, 6(3):307-318. Roberts SR, Hamedani B: Benefits and methods of achieving strict glycemic control in the ICU. Critical care nursing clinics of North America 2004, 16(4):537-545. Hovorka R: Continuous glucose monitoring and closed-loop systems. Diabet Med 2006, 23(1):1-12. Buckingham B, Caswell K, Wilson DM: Real-time continuous glucose monitoring. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity 2007, 14(4):288-295. Klonoff DC: Continuous glucose monitoring: roadmap for 21st century diabetes therapy. Diabetes Care 2005, 28(5):1231-1239. Ellmerer M, Haluzik M, Blaha J, Kremen J, Svacina S, Toller W, Mader J, Schaupp L, Plank J, Pieber T: Clinical evaluation of alternative-site glucose measurements in patients after major cardiac surgery. Diabetes Care 2006, 29(6):1275-1281. Blaha J, Kremen J, Kunstyr J, Sloukova A, Schaupp L, Ellmerer M, Pieber T, Haluzik M: Relationship Between Glucose Concentrations in Subcutaneous ISF and Blood in Critically Ill Patients. Intensive Care Med 2005, 31(Supplement 1):S205. Blaha J, Kremen M, Lindner J, Grus T, Kunstyr J, Kotulak T, Haluzik M: Evaluation of the subcutaneous route for glucose monitoring in patients undergoing deep hypothermia. Intensive Care Med 2007, 33(Supplement 2):S263. Kondepati VR, Heise HM: Recent progress in analytical instrumentation for glycemic control in diabetic and critically ill patients. Analytical and bioanalytical chemistry 2007, 388(3):545-563. Štich V, J H, H S: Mikrodialýza – nová metoda sledování metabolismu tukové tkáně. DMEV 1998(2):90-93. Křemen J: Úloha tukové tkáně při rozvoji inzulínové rezistence u kriticky nemocných: Vliv prozánětlivých cytokinů. Disertační práce 1 LF UK v Praze 2008:34-37. Arner P: Use of microdialysis to study metabolism in humans. Microdialysis Academy 1997, 3. Ungerstedt U, Rostami E: Microdialysis in neurointensive care. Current pharmaceutical design 2004, 10(18):2145-2152. Schmidt S, Banks R, Kumar V, Rand KH, Derendorf H: Clinical microdialysis in skin and soft tissues: an update. Journal of clinical pharmacology 2008, 48(3):351-364. Yu W, Cheng Q, Feng J, Li F: Microdialysis for pharmacokinetic-pharmacodynamic studies. Die Pharmazie 2007, 62(12):883-891. Schaupp L, Ellmerer M, Brunner GA, Wutte A, Sendlhofer G, Trajanoski Z, Skrabal F, Pieber TR, Wach P: Direct access to interstitial fluid in adipose tissue in humans by use of open-flow microperfusion. Am J Physiol 1999, 276(2 Pt 1):E401-408. Chaurasia CS: In vivo microdialysis sampling: theory and applications. Biomed Chromatogr 1999, 13(5):317-332. Haluzik M, Nedvidkova J, Bartak V, Dostalova I, Vlcek P, Racek P, Taus M, Svacina S, Alesci S, Pacak K: Effects of hypo- and hyperthyroidism on noradrenergic activity and glycerol concentrations in human subcutaneous abdominal adipose tissue assessed with microdialysis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2003, 88(12):5605-5608. Trajanoski Z, Brunner GA, Schaupp L, Ellmerer M, Wach P, Pieber TR, Kotanko P, Skrabal F: Open-flow microperfusion of subcutaneous adipose tissue for on-line continuous ex vivo measurement of glucose concentration. Diabetes Care 1997, 20(7):1114-1121. Pfeiffer EF, Meyerhoff C, Bischof F, Keck FS, Kerner W: On line continuous monitoring of subcutaneous tissue glucose is feasible by combining portable glucosensor with microdialysis. Horm Metab Res 1993, 25(2):121-124.

- 78 -

PŘÍLOHA - SEZNAM PUBLIKOVANÝCH ČLÁNKŮ A ABSTRAKT Originální práce v časopisech s IF – které jsou podkladem disertační práce: Comparison of three protocols for tight glycemic control in cardiac surgery patients. Blaha J, Kopecky P, Matias M, Hovorka R, Kunstyr J, Kotulak T, Lips M, Rubes D, Stritesky M, Lindner J, Semrad M, Haluzik M.

Diabetes Care. 2009 May;32(5):757-61. Epub 2009 Feb 5. Blood glucose control by a model predictive control algorithm with variable sampling rate versus a routine glucose management protocol in cardiac surgery patients: a randomized controlled trial. Hovorka R, Kremen J, Blaha J, Matias M, Anderlova K, Bosanska L, Roubicek T, Wilinska ME, Chassin LJ, Svacina S, Haluzik M.

J Clin Endocrinol Metab. 2007 Aug;92(8):2960-4. Multicentric, randomized, controlled trial to evaluate blood glucose control by the model predictive control algorithm versus routine glucose management protocols in intensive care unit patients. Plank J, Blaha J, Cordingley J, Wilinska ME, Chassin LJ, Morgan C, Squire S, Haluzik M, Kremen J, Svacina S, Toller W, Plasnik A, Ellmerer M, Hovorka R, Pieber TR.

Diabetes Care. 2006 Feb;29(2):271-6. Multicentric, randomized, controlled trial to evaluate blood glucose control by the model predictive control algorithm versus routine glucose management protocols in intensive care unit patients: Response to Ligtenberg et al. Plank J, Blaha J, Cordingley J, Wilinska ME, Chassin LJ, Morgan C, Squire S, Haluzik M, Kremen J, Svacina S, Toller W, Plasnik A, Ellmerer M, Hovorka R, Pieber TR.

Diabetes Care. 2006 Aug;29(8):1987-8.

Přehledové práce v recenzovaném časopise bez IF - s přímým vztahem k tématu: Hyperglykémie v intenzívní péči. Bláha J, Kopecký P.

Postgraduální medicína, 2009, 11, č. 4:247-54 Kontrola glykémie v intenzivní péči. Ne jestli, ale jak. Bláha J.

Anesteziologie a intenzivní medicína, 2009, 19(4): v tisku

- 79 -

Originální práce v časopisech s IF – se vztahem k tématu práce: Increased subcutaneous and epicardial adipose tissue production of proinflammatory cytokines in cardiac surgery patients: possible role in postoperative insulin resistance. Kremen J, Dolinkova M, Krajickova J, Blaha J, Anderlova K, Lacinova Z, Haluzikova D, Bosanska L, Vokurka M, Svacina S, Haluzik M.

J Clin Endocrinol Metab. 2006 Nov;91(11):4620-7. Increased angiotensinogen production in epicardial adipose tissue during cardiac surgery: possible role in a postoperative insulin resistance. Roubíček T, Dolinková M, Bláha J, Haluzíková D, BošanskáL, MrázM, KřemenJ, Haluzík M.

Physiol Res. 2008;57(6):911-7. Clinical evaluation of alternative-site glucose measurements in patients after major cardiac surgery. Ellmerer M, Haluzik M, Blaha J, Kremen J, Svacina S, Toller W, Mader J, Schaupp L, Plank J, Pieber T.

Diabetes Care. 2006 Jun;29(6):1275-81.

Citační ohlasy dle Web of Science: (k 1.3.2009)

- 80 -

Originální práce v časopisech s IF - ostatní: Implementation of a new programme for the surgical treatment of CTEPH in the Czech Republic - pulmonary endarterectomy. Lindner J, Jansa P, Kunstyr J, Mayer E, Blaha J, Palecek T, Aschermann M, Grus T, Ambroz D, Tosovský J, Vitkova I.

Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Dec;54(8):528-31. A retrospective analysis of terlipressin infusion in patients with refractory hypotension after cardiac surgery. Kunstyr J, Lincova D, Mourad M, Lips M, CermakT, Kotulak T, Blaha J, Rubes D, Matias M, Stritesky M.

J Cardiovasc Surg (Torino). 2008 Jun;49(3):381-7. Use of high-thoracic epidural analgesia in pulmonary endarterectomy: a randomized feasibility study. Kunstyr J, Klein A, Lindner J, Rubes D, Blaha J, Jansa P, Lips M, Ambroz D, Stritesky M.

Heart Surg Forum. 2008;11(4):E202-8.

Originální práce v recenzovaných časopisech bez IF - se vztahem k tématu práce: Monitorování glykémie u kriticky nemocných pacientů: srovnání arteriálních a intersticiálních hladin glukózy měřených pomocí mikrodialýzy tukové tkáně. Křemen J, Bláha J, Matias M., Anderlová K, Ellmerer M, Plank J, Pieber T, Svačina Š, Haluzík M

Vnitř Lék. 2006 Sep;52(9):777-81. Léčba hyperglykémie u kriticky nemocných pacientů: srovnání standardního protokolu a počítačového algoritmu. Křemen J, Bláha J, Kopecký P, Bošanská L, Kotrlíková E, Roubíček T, Anderlová K, Svačina S, Matias M, Rulíšek J, Hovorka R, Haluzík M.

Vnitř Lék. 2007 Dec;53(12):1269-73. Pilotní studie pro srovnání počítačového algoritmu s variabilním intervalem měření glykémie a standardního protokolu pro intenzivní inzulínovou terapii v peria pooperačním období u kardiochirurgických pacientů. Roubíček T, Křemen J, Bláha J, Matias M, Kopecký P, Rulíšek J, Anderlová K, Bošanská L, Mráz M, Chassin LJ, Hovorka R, Svačina S, Haluzík M.

Čas Lék Česk. 2007;146(11):868-73. Mikrodialýza tukové tkáně a její využití v klinickém výzkumu a praxi. Křemen J, Anderlová K, Bláha J, Svačina Š, Haluzík M

Praktický lékař, Srpen 2005, 85(8), 434-436

- 81 -

Originální práce v recenzovaných časopisech bez IF - ostatní: Endarterektomie plicních tepen – chirurgická léčba chronické tromboembolické plicní hypertenze. Lindner J, Jansa P, Kunstýř J, Bláha J, Grus T, Mlejnský F, Heller S, Škvařilová M, Ambrož D, Tošovský J, Aschermann M, Linhart A, Křivánek J, Vítková I, Stříteský M.

Čas Lék Česk. 2006;145(4):307-12. První endarterektomie arteria pulmonalisv ČR. Kunstýř J, Lindner J, Jansa P, Mayer E, Kotulák T, Lipš M, Bláha J, Rubeš D, Matias M., Stříteský M

Anest. Intenziv. Med., 16, 2005, č. 2, s. 101–104. Chirurgická léčba chronické tromboembolické plicní hypertenze. Lindner J, Jansa P, Kunstýř J, Bláha J, Rubeš D, Grus T, Linhart A, Kubzová K, Ambrož D, Tošovský J, Aschermann M.

Kardiol. Prax 2007; (2): 85-90

Abstrakta v časopisech s IF – první autor: Blood glucose control in cardiac surgery patients: a comparative study of different insulin protocols. Jan Blaha, Petr Kopecky, Tomas Kotulak, Jan Kunstyr, Michal Matias, David Rubes, Milos Dobias, Severyn Romaniv, Jana Kubatova, Michal Porizka, Jaroslav Lindner, Martin Stritesky, Martin Haluzik

Journal Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2008; (22), Supplement 3: S23 – S24 Blood glucose control on ICU: comparison of different insulin protocols. Blaha J, Kremen M, Grus T, Ellmerer M, Lindner J, Lips M, Kotulak T, Rubes D, Matias M, Haluzik M

Intensive Care Medicine, 2008, Volume 34, Supplement 1 – September: S221 Evaluation of the subcutaneous route for glucose monitoring in patients undergoing deep hypothermia. Blaha J, Kremen M, Lindner J, Grus T, Kunstyr J, Kotulak T, Haluzik M

European Journal of Anaesthesiology 2007; (24), S1:S41 Evaluation of the subcutaneous route for glucose monitoring in patients undergoing deep hypothermia. Blaha J, Kremen M, Lindner J, Grus T, Kunstyr J, Kotulak T, Haluzik M

Intensive Care Medicine 2007; Volume 33, Supplement 2 / S263

- 82 -

Comparison of different insulin protocols in post-cardiac surgery patients: multicentre european study. Blaha J, Hovorka R, Kremen J, Cordingley JJ, Squire S, Plank J, Ellmerer M, Kunstyr J, Kotulak T, Stritesky M, Haluzik M

European Journal of Anaesthesiology 2006, May 2006, Volume 23, S38 Intensive insulin therapy in critically ill patients - comparison of standard and MPC protocols. Blaha J, Hovorka R, Matias M, Kotulak T, Kremen J, Sloukova A, Svacina S, Haluzik M

Intensive Care Medicine 2005, Volume 31, Supplement 1; S203 Relationship between glucose concentrations in subcutaneous isf and blood in critically ill patients. Blaha J, Kremen J, Kunstyr J, Sloukova A, Schaupp L, Ellmerer M, Pieber T, Haluzik M

Intensive Care Medicine 2005, Volume 31, Supplement 1; S205

Přednášky a prezentace na kongresech – přednášející/prezentující:

23rd Annual EACTA Meeting 2008, Antalya, Turkey - přednáška Blood glucose control in cardiac surgery patients: a comparative study of different insulin protocols. Blaha J, Kopecky P, Kotulak T, Kunstyř J, Matias M, Rubes D, Dobiáš M, Romaniv S, Kubatova J, Porizka M, Lindner J, Stritesky M, Haluzik M

21st ESICM Annual Congress 2008, Barcelona, Spain - poster Blood glucose control on icu: comparison of different insulin protocols. Blaha J, Kremen M, Grus T, Ellmerer M, Lindner J, Lips M, Kotulak T, Rubes D, Matias M, Haluzik M

14th World Congress of Anaesthesiologists 2008, Cape Town, South Africa - poster Evaluation of the subcutaneous route for glucose monitoring in patients undergoing deep hypothermia. Blaha J, Kremen J, Grus T, Lindner J, Kopecky P, Kotulak T, Kunstyř J, Haluzik J

I. celostátní konference Endokrinologie kritických stavů, Pardubice 2008 - vyzvaná přednáška Těsná kontrola glykémie: JAK Bláha J

- 83 -

9. PG kurz sepse a MODS, Ostrava 2007 - vyzvaná přednáška Jak dosáhnout těsné kontroly glykémie na ICU. Bláha J

22nd Annual EACTA Meeting 2007, Krakow, Poland - přednáška Evaluation of the subcutaneous route for glucose monitoring in patients undergoing deep hypothermia. Blaha J, Kremen M, Grus T, Ellmerer M, Lindner J, Lips M, Kotulak T, Rubes D, Matias M, Haluzik M

XIV.národní kongres ČSARIM, Praha 2007 - přednáška Možnosti subkutání monitorace glykémie u pacientů v intenzivní péči. J. Bláha, M. Křemen, T.Grus, P.Kopecký, M.Lipš, J. Lindner, M.Haluzík.

20th ESICM Annual Congress 2007, Berlin, Germany - poster Evaluation of the subcutaneous route for glucose monitoring in patients undergoing deep hypothermia. Blaha J, Kremen M, Lindner J, Grus T, Kunstyr J, Kotulak T, Haluzik M.

IX. Kardioanesteziologické dny s mezinárodní účastí, Pardubice 2007 - vyzvaná přednáška Monitorace glykémie v intenzivní péči Bláha J

21st EACTA Annual Congress 2006 – Venice, Italy (3rd Prize Poster Presentation) Comparison Of Different Insulin Protocols In Post-Cardiac Surgery Patients: Multicentre European Study. Blaha J, Hovorka R, Kremen J, Cordingley JJ, Squire S, Plank J, Ellmerer M, Kunstyr J, Kotulak T, Stritesky M, Haluzik M

10th ICCVA Congress 2006, Prague, Czech Republic - poster Evaluation of the subcutaneous route for glucose monitoring in severe critically ill patients. Blaha J, Kremen J, Grus T, Lindner J, Vesela G, Kunstyř J, Stritesky M, Haluzik M

XII. Národníl Kongres ČSARIM 2005 - Olomouc (Cena za nejlepší poster) Pooperační glykémie - možnosti rozdílných inzulinových protokolů a MPC algoritmu. Bláha J, Haluzík M, Křemen J, Matias M, Cordingly J, Plank J, Hovorka R

- 84 -

18th ESICM Annual Congress 2005, Amsterdam, Holland - poster Intensive Insulin Therapy In Critically Ill Patients - Comparison of Standard and MPC Protocols. Blaha J, Hovorka R, Matias M, Kotulak T, Kremen J, Sloukova A, Svacina S, Haluzik M

18th ESICM Annual Congress 2005 – Amsterdam, Holland - poster Relationship Between Glucose Concentrations in Subcutaneous ISF and Blood in Critically Ill Patients. Blaha J, Kremen J, Kunstyr J, Sloukova A, Schaupp L, Ellmerer M, Pieber T, Haluzik M

VII. Kardioanesteziologické dny s mezinárodní účastí, Pardubice 2005 – vyzvaná přednáška Pooperační glykémie - srovnání inzulínových protokolů v rámci Evropské multicentrické studie CLINICIP. Bláha J, Matias M., Rubeš D, Cordingley JJ, Pieber T, Svačina Š, Haluzík M

Abstrakta v časopisech s IF - spoluautor: Hepcidin subcutaneous adipose tissue expression increases in patients during major cardiac surgery. Vokurka M, Lacinova Z, Kremen J, Krijt J, Krajickova J, Blaha J, Pelinkova K, Haluzik M, Necas E

American Journal of Hematology 2007; 82(6):590-590 Intensive insulin therapy in critically ill patients: comparison of standard protocol and automatised computer algorithm. Kremen J, Blaha J, Anderlova, Svacina S, Hovorka R, Haluzik M

Clinical Nutrition August 2005, Vol. 24(04), p. 614 Tight glucose control using model predictive control and time variant sampling: multicentre comparison. R. Hovorka, L. J. Chassin, C. Pachler, J. Plank, J. Blaha, J. Kremen, D. Vlasselaers, M. Haluzik, G. Van den Berghe, M. Ellmerer.

Intensive Care Medicine 2007; Volume 33, Supplement 2 / S52 Role of anaesthesiologist in prevention of sternal surgical site infection after cardiac surgery – before and after study. Lips M, Rubes D, Matias M, Blaha J, Kunstyr J

European Journal of Anaesthesiology 2007; 24 (suppl. 41), pp 35-6

- 85 -

Randomized controlled trial comparing blood glucose kontrol using model predictive control algorithm with variable sampling rate (eMPC) vs. standard glucose management protocol in cardiac surgery patients during peri- and post-operative period. J. Kremen, J. Blaha, M. Matias, M. Mraz, L. Bosanska, T. Roubicek, L. Chassin, R. Hovorka, S. Svacina, M. Haluzik.

Intensive Care Medicine 2007; Volume 33, Supplement 2 / S56 The new way for the management of patients with asymptomatic carotid artery stenosis undergoing CABG. Rubes D, Matias M, Dobias M, Romaniv S, Lips M, Bláha J, et al.:

Intensive Care Medicine, Volume 32/Supplement 13:S195, September 2006 Randomized controlled trial to evaluate blood glucose control by the model predictive control algorithm with variable sampling rate (eMPC) vs. routine glucose management protocol in peri- and post-operative period in cardiac surgery patients. Haluzik M, Kremen J, Blaha J, Matias M, Kopecky P, Rulisek J, Bosanska L, Roubicek T, Anderlova K, Chassin LJ, Hovorka R, Svacina S.

Diabetes 2007; Volume 56 Suppl. 1: A66-A66 Clinical evaluation of subcutaneous lactate monitoring in patients after major cardiac operation. Plank J, Haluzik M, Bláha J, et al.:

Intensive Care Medicine, Volume 32/Supplement 13:S12, September 2006

Přednášky a prezentace na kongresech – spoluautor:

20th ESICM Annual Congress 2007, Berlin, Germany - poster Randomized controlled trial comparing blood glucose kontrol using model predictive control algorithm with variable sampling rate (eMPC) vs. standard glucose management protocol in cardiac surgery patients during peri- and post-operative period. J. Kremen, J. Blaha, M. Matias, M. Mraz, L. Bosanska, T. Roubicek, L. Chassin, R. Hovorka, S. Svacina, M. Haluzik.

20th ESICM Annual Congress 2007, Berlin, Germany - poster Tight glucose control using model predictive control and time variant sampling: multicentre comparison. R. Hovorka, L. J. Chassin, C. Pachler, J. Plank, J. Blaha, J. Kremen, D. Vlasselaers, M. Haluzik, G. Van den Berghe, M. Ellmerer.

- 86 -

67th ADA Annual Scientific Sessions 2007, Chicago, USA - poster Randomized controlled trial to evaluate blood glucose control by the model predictive control algorithm with variable sampling rate (eMPC) vs. routine glucose management protocol in peri- and post-operative period in cardiac surgery patients. Haluzik M, Kremen J, Blaha J, Matias M, Kopecky P, Rulisek J, Bosanska L, Roubicek T, Anderlova K, Chassin LJ, Hovorka R, Svacina S.

7th Annual Diabetes Technology Meeting 2007, San Francisco, USA Virtual population of critically ill patients to simulate glucose control in the ICU. Chassin LJ, Wilinska ME, Blaha J, Cordingley JJ, Ellmerer M, Haluzik M, Van den Berghe G, Morgan C, Přeber TR, Plank J, Plastik A, Square S, Svacina S, Vlasselaers D, Wouters PJ, Hovorka R

5th Annual Current Trends in Cardiothoracic Surgery 2007, Houston, USA - poster Cytokine response in patients with CTEPH undergoing pulmonary endarterectomy. Lindner J, Maruna P, Bláha J, Jansa P, Gurlich R, Grus T, Kunstyr J, Aschermann M, Linhart A, Straznicky M, Tosovsky J.

XXVIth Annual ESRA Congress 2007, Valencia, Spain - poster High Thoracic Epidural Anaesthesia in Pulmonary Endarterectomy. J Kunstyr, D Rubes, J Lindner, J Blaha, M Matias, T Kotulak, M Lips, M Stritesky, T Grus.

22nd Annual EACTA Meeting 2007, Krakow, Poland – komentovaný poster Role of anaesthesiologist in prevention of sternal surgical site infection after cardiac surgery – before and after study. Lips M, Rubes D, Matias M, Blaha J, Kunstyr J

19th ESICM Annual Congress 2006 – Barcelona, Spain - poster The new way for the management of patients with asymptomatic carotid artery stenosis undergoing CABG. Rubes D, Matias M, Dobias M, Romaniv S, Lips M, Bláha J, et al.

19th ESICM Annual Congress 2006 – Barcelona, Spain - přednáška Clinical evaluation of subcutaneous lactate monitoring in patients after major cardiac operation. Plank J, Haluzik M, Bláha J, et al.:

14th ASCVC Annual Meeting 2006, Osaka, Japan - poster Expression of cytokines in patients undergoing pulmonary endarterectomy. Lindner J, Maruna P, Jansa P, Bláha J, et al.

- 87 -

33rd Annual Meeting of Austrian Diab. Assoc. 2005, Baden, Austria (The Best Poster Award) Evaluation of the subcutaneous route for glucose monitoring in postcardiac surgery critically ill patients. M Ellmerer, M Haluzik, J Bláha et al.

65th Annual ADA Scientific Meeting & Scientific Sessions 2005, San Diego, USA - poster Relationship between glucose concentrations in interstitial fluid of subcutaneous adipose tissue and blood glucose in critically ill patients. M Haluzik, J Kremen, J Bláha et al.

Diabetes & Technology Meeting 2005 - San Francisco, USA - přednáška Evaluation of the subcutaneous route for glucose monitoring in postcardiac surgery critically ill patients. M Ellmerer, M Haluzik, J Bláha et al.

27th ESPEN Congress 2005, Brusseles, Belgium – poster Intensive insulin therapy in critically ill patients: comparison of standard protocol and automatised computer algorithm. Kremen J, Blaha J, Anderlova K, Svacina S, Hovorka R, Haluzik M

28th ESPEN Congress 2006, Istambul, Turkey – poster Comparison of computer algorithm with variable sampling rate and standard protocol for intensive insulin therapy in critically ill patiens. Kremen J, Blaha J, Matias M, Anderlova K, Bosanska L, Svacina S, Hovorka R, Haluzik M

29th ESPEN Congress 2007, Praha, Česko - poster Comparison of arterial and interstitial glucose concentrations in critically ill patiens. Kremen J, Blaha J, Matias M, Bosanska L, Roubicek T, Kotrlikova E, Svacina S, Hovorka R, Haluzik M

29th ESPEN Congress 2007, Praha, Česko - poster Randomized controlled trial comparing blood glucose control using model predictive control algorithm with variable sampling rate (eMPC) vs. standard glucose management protocol in cardiac surgery patients during peri- and post-operative period. Jaromir Kremen, Jan Blaha, Michal Matias, Milos Mraz, Lenka Bosanska, Tomas Roubicek, Ludovic J Chassin, Roman Hovorka, Stepan Svacina, Martin Haluzik

- 88 -