Udržovací léčba MabTherou u nemocných s folikulárním lymfomem možnosti léčby v roce 2010

Udržovací léčba MabTherou u nemocných s folikulárním lymfomem – možnosti léčby v roce 2010 David Belada, II.interní klinika, OKH FN a LF v Hradci Králové Lymfomové fórum 2010 Grand Hotel Bellevue, Vysoké Tatry 12.-14.3.2010

Udržovací terapie MabTherou - koncept  Folikulární lymfom – účinná léčba 1.linie, ale relapsy  Cytostatika, INF alfa – limitace v udržovací terapii  MabThera - účinnější u pacientů odpovídajících na indukční terapii – Může zlepšit odpověď (PR CR) – Může zasáhnout t(14;18)+ CD20+ “lymfomové prekurzory“  Dlouhý biologický poločas Ab – 2-3 měsíce  Imunologický efekt může být účinnější v době vzdálené od podání

chemoterapie  Výborný profil toxicity MabThery

Přehled studií s udržovací léčbou u FL Study / Group

Trial design

Setting (line)

Study induction

Rituximab maintenance

Minnie Pearl1

Phase II

1st

Rituximab

ORR 73%

SAKK 35/982

Phase III

1st/2nd

Rituximab

EFS ↑ 12→23 mo

Minnie Pearl3

Phase II

2nd

Rituximab

PFS ↑ 7→31 mo

ECOG 14964

Phase III

1st

CVP

PFS ↑ 16→52 mo

EORTC 209815

Phase III

2nd

CHOP

R

PFS ↑ 16→44 mo

GLSG6

Phase III

2nd

FCM

R

DR ↑ 17→NR

1Hainsworth

JD, et al. J Clin Oncol 2002;20:4261–7 M, et al. Blood 2004;103:4416–23 3Hainsworth JD, et al. J Clin Oncol 2005;23:1088–95 4Hochster et al. J Clin Oncol 2009 [ePub ahead of print] 5van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836 6Dreyling M, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006 (Abstract 7502) 2Ghielmini

Přehled studií s udržovací léčbou u FL Study / Group

Trial design

Setting (line)

Study induction

Rituximab maintenance

Minnie Pearl1

Phase II

1st

Rituximab

ORR 73%

SAKK 35/982

Phase III

1st/2nd

Rituximab

EFS ↑ 12→23 mo

Minnie Pearl3

Phase II

2nd

Rituximab

PFS ↑ 7→31 mo

ECOG 14964

Phase III

1st

CVP

PFS ↑ 16→52 mo

EORTC 209815

Phase III

2nd

CHOP

R

PFS ↑ 16→44 mo

GLSG6

Phase III

2nd

FCM

R

DR ↑ 17→NR

1Hainsworth

JD, et al. J Clin Oncol 2002;20:4261–7 M, et al. Blood 2004;103:4416–23 3Hainsworth JD, et al. J Clin Oncol 2005;23:1088–95 4Hochster et al. J Clin Oncol 2009 [ePub ahead of print] 5van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836 6Dreyling M, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006 (Abstract 7502) 2Ghielmini

SAKK 35/98 study

FL = 202 MCL = 104

FL = 151 MCL = 61

Observation

R Rituximab 375mg/m² weekly x 4

SD,PR,CR

Prolonged

Rituximab 375mg/m² every 2 months x 4

PD off study

Ghielmini et al, Blood 103:4416-23, 2004

SAKK 35/98 study: EFS for FL (randomized patients) |

1.0

0.8

Prolonged (median: 23 m) 0.6

p-value: 0.002 ||

0.4

|||

Standard

|

(median: 12 m)

||

0.2

|

||| |

|

|

|

| || || |

|

| |

|

|

| |

0.0 0

1

2

3

4

5

6 years

Ghielmini et al, Blood 103:4416-23, 2004

ECOG 1496 study

Rituximab maintenance after chemotherapy

CVP 6–8 cycles

PR, CR or SD

R A N D O M I S E

16 x Rituximab maintenance • 375mg/m2 weekly x 4 • every 6 months x 4

Observation

Hochster et al. J Clin Oncol 2009

ECOG 1496 study Progression-free Survival (Primary Endpoint) Progression-free survival probability

1.0

3-year PFS: 68% vs 33% 0.8 0.6

MR: median PFS, 4.3 years

0.4 0.2

HR=0.4 (95% CI [0.3, 0.5]); p<0.0001

OBS: median PFS, 1.3 years

0 0

2

4 6 Response duration (years)

8

Hochster et al. J Clin Oncol 2009

ECOG 1496 study Overall Survival 1.0

Survival probability

MR: 3-year OS, 92% 0.8 0.6

OBS: 3-year OS, 86%

0.4 HR=0.6 (95% CI [0.4, 1.1]); p=0.05 0.2 0 0

2

4 6 Response duration (years)

8

Median follow-up was 3.7 years after randomisation to MR or OBS Hochster et al. J Clin Oncol 2009

Závěr ECOG 1496 studie  Udržovací léčba MabTherou po chemoterapii CVP

prodlužuje o 3 roky dobu do progrese  Benefit v celkovém přežití pro udržovací terapii je

zatím statisticky hraničně významný

 Význam udržovací léčby MabTherou nutno ověřit

po indukční terapii R-CHEMO (PRIMA study)

Relapsed/resistant FL: EORTC 20981 trial design

R A N D O M I S E

6x R-CHOP -21 n = 234

CR PR 6x CHOP -21 n = 231

R A N D O M I S E

8 x Rituximab 375 mg/m2 every 3M for 2 years n = 167

Observation n = 167

van Oers M, et al. Blood 2006; 108:3296–3301.

EORTC study Progression-free Survival (Primary Endpoint) 100 90 80

Patients (%)

70 60

Rituximab maintenance median: 44 months

50 40 30 20

Observation median: 16 months

Overall Logrank test: p<0.0001 Hazard ratio: 0.55

10 0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

Years van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836

EORTC 20981 Intergroup phase III trial PFS from 2nd randomization Subgroups according to induction treatment Progression free survival CHOP induction

Progression free survival R-CHOP induction

After response to CHOP induction

After response to R-CHOP induction

100

100

90

90

80

80 Overall Logrank test: p<0.0001

70 60

70

median: 52.7 months

60

median: 36.8 months

50 40

50 40

30

30

med. 11.6 months

20

20

10 0

(years) 0

1

2

3

4

5

6

7

8 Treatment Observation Rituximab

O N 62 69

Number of patients at risk : 32 16 10 9

5

0

0

49 76

61

18

8

3

50

39

30

med. 23.0 months

Overall Logrank test: p=0.043

10 0

(years) 0

O N 65 98 51 91

1

2

3

4

Number of patients at risk : 64 47 37 29 70 61 56 45

5 21 28

6 10 13

7 1 4

8 Treatment Observation Rituximab

van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836

EORTC 20981 Intergroup phase III trial PFS from 2nd randomization Subgroups according to response quality after induction Progression free survival

Progression free survival

CR after induction After complete response to (R-)CHOP

after response induction AfterPR non complete to (R-)CHOP

100

100

90

90

80

80 Overall Logrank test: p=0.003

70 60

med: 52.7 months

60

50

50

40

40

30

30

20


70

median: 41.8 months

20

med. 14.4 months

10

med. 15.6 months

10

0

(years) 0

O N 38 48 29 49

1

2

3

4

5

6

7

8


6 17

3 9

0 2

Treatment Observation Rituximab

0

(years) 0

O N 89 119 71 118

1

2

3

4

5

6

7

8


20 29

7 12

1 5

Treatment Observation Rituximab

van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836

EORTC study in relapsing patients Five-year Overall Survival 100

Rituximab maintenance 5 years: 74%

90 80

Patients (%)

70 60 50

Observation 5 years: 65 %

40 30 20 10


0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

Years van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836

EORTC 20981: adverse events* during maintenance Observation

Rituximab

Grade 3 (n, %)

Grade 4 (n, %)

Grade 3 (n, %)

Grade 4 (n, %)

Leucopenia

4 (2.4)

3 (1.8)

10 (6.0)

1 (0.6)

Granulocytopenia

6 (3.6)

3 (1.8)

11 (6.6)

7 (4.2)

Infection

3 (1.8)

1 (0.6)

12 (7.2)

3 (1.8)

Cardiac

7 (4.2)

–

7 (4.2)

3 (1.8)

–

–

2 (1.2)

2 (1.2)

1 (0.6)

–

4 (2.4)

–

Pulmonary Skin

*Events with >2% reported grade 3–4 events (WHO) van Oers MHJ, et al. Blood 2005;106:107a (Abstract 353) Updated in oral presentation

Meta-analysis: Rituximab maintenance in FL overall survival HR (95% CI)

Weight (%)

HR (95% CI)

Forstpointner 2006

8.1

0.49 (0.18–1.30)

Ghielmini 2004

20.7

0.50 (0.27–0.92)

Hainsworth 2005

25.3

0.86 (0.49–1.49)

Hochster 2005

15.2

0.51 (0.25–1.04)

Hochster 2007

1.5

4.51 (0.47–43.4)

van Oers 2006

29.1

0.51 (0.31–0.86)

Subtotal (95% CI)

100

0.60 (0.45–0.79)

Study

p < 0.0003

0.001

0.1

1

Favours rituximab maintenance

10

1000

Favours observation

1. Vidal L, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:248–255.

Meta-analysis: Rituximab maintenance in FL Infectious adverse events HR (95% CI)

Weight (%)

HR (95% CI)

Forstpointner 2006

74.89

1.50 (0.84–2.68)

Ghielmini 2004

4.89

2.14 (0.20–23.07)

van Oers 2006

20.22

3.75 (1.27–11.06)

100

1.99 (1.21–3.27)

Study

Subtotal (95% CI) Total events: 39 (R maintenance), 20 (control)

0.1

0.2

0.5

1

Favours Rituximab maintenance

2

5

10

Favours observation 1. Vidal L, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:248–255.

Udržovací léčba MabTherou - shrnutí  Udržovací terapie MabTherou významně prodlužuje:

1. období bez progrese (PFS) - v 1.linii - o 3 roky (1.3 vs. 4.3 let) - ECOG 1496 study - v relapsu - o 28 měsíců (16 měs.vs.44 měs.) - EORTC study - u pacientů v CR i PR 2. celkové přežití (OS) – ECOG 1496 study

Udržovací léčba MabTherou - shrnutí  Udržovací terapie MabTherou významně prodlužuje:

1. období bez progrese (PFS) - v 1.linii - o 3 roky (1.3 vs. 4.3 let) - ECOG 1496 study - v relapsu - o 28 měsíců (16 měs.vs.44 měs.) - EORTC study - u pacientů v CR i PR 2. celkové přežití (OS) – ECOG 1496 study

PRIMA study

Untreated Follicular NHL High tumour burden

Rituximab maintenance: 1 dose every 8 weeks for 24 months R-CVP x 8 or R-CHOP x 6 + 2R or R-FCM x 6 + 2R

R

CR/PR

1217 patients

1030 patients

Observation

PD/SD off study An international Intergroup study conducted by the GELA

PRIMA - aktuální stav  Celkem:

– 25 zemí, 223 center – 1217 pacientů zařazeno – 1193 pacientů vyhodnoceno  Výběr léčby 1.linie:

– R-CHOP – R-CVP – R-FCM

881 268 44

(74%) (22%) (4%)

PRIMA study

Dle výsledků interim analýzy splněn primární cíl studie Výsledky budou prezentovány na ASCO a EHA 2010

Udržovací léčba MabTherou - otazníky  Význam po R-CHEMO? (PRIMA)  Schéma? - 1x 375mg/m2 po 2M (PRIMA) - 1x 375mg/m2 po 3M (EORTC) - 4x 375mg/m2 po 4M (ECOG)  Délka podávání – 2 roky či do progrese ???  Jiné formy aplikace? (s.c.) – BP 22333 studie  Jak léčit relapsy během/po udržovací léčbě?  Bezpečnost dlouhodobé udržovací léčby?



Udržovací léčba MabTherou - otazníky  Význam po R-CHEMO? (PRIMA)  Schéma? - 1x 375mg/m2 po 2M (PRIMA) - 1x 375mg/m2 po 3M (EORTC) - 4x 375mg/m2 po 4M (ECOG)  Délka podávání – 2 roky či do progrese ? (psycholog.aspekt)  Jiné formy aplikace? (s.c.) – BP 22333 studie  Jak léčit relapsy během/po udržovací léčbě?  Bezpečnost dlouhodobé udržovací léčby?

Naše zkušenosti s udržovací léčbou MabTherou – 1.linie FL  16 nemocných - léčeni jako „konsolidační terapie“  Stav lymfomu před zahájením udržovací léčby – 8xCR,

8xPR  1x po 2 měsících po dobu 1-2 let  Léčbu zatím ukončilo 7/16 nemocných  Počet progresí a relapsů: 0

Naše zkušenosti s udržovací léčbou MabTherou – relapsy FL  17 nemocných  Medián předchozích linií léčby – 2 (1-4)  1x po 3 měsících po dobu 2 let (EORTC schéma)  Léčbu zatím ukončilo 12 nemocných  2/17 - progrese na léčbě  Bezpečnostní profil velmi dobrý (infekce)

Vize léčby 1.linie FL – červen 2010

R-CHEMO  CR, PR  MabThera 1x po 2M po dobu 2 let (tedy 12x)

Udržovací léčba – jak dále?  Účinnější protilátky? (GA 101 …)  Podávání až do progrese onemocnění?  Kombinace protilátek s dalšími molekulami?

– Cytokiny? – Jiné protilátky (anti CD 80, bispecifické Ab…) – Kombinace s IMiDs ? (lenalidomide atd..)

Zlepšujeme osud nemocných s FL?

Fisher, R. I. et al. J Clin Oncol; 23:8447-8452 2005

Děkuji za pozornost

Udržovací léčba MabTherou u nemocných s folikulárním lymfomem možnosti léčby v roce 2010

Recommend Documents