Trombositemi Esensial Amaylia Oehadian Sub Bagian Hematologi-Onkologi Medik SMF Penyakit Dalam FK UNPAD / RS Perjan Hasan Sadikin Diajukan pada Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan, Bandung 3-5 April 2003
Pendahuluan Trombositemi/trombositosis adalah peningkatan jumlah trombosit di atas 350000/mm3 atau 400000/mm3. Terdapat 3 kelainan utama penyebab trombositemi, yaitu : kelainan klonal (Trombositemi esensial/primer dan kelainan mieloproliferatif lain), familial (mutasi trombopoietin) dan trombositosis reaktif terhadap berbagai penyebab akut dan kronis. 1 Trombositemi primer sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan hematologi pada penderita yang asimtomatis. Trombositemi esensial pertama kali dilaporkan oleh di Guglielmo pada tahun 1920 dan Epstein dan Goedel pada tahun 1934. Pada saat itu, Trombositemi esensial dianggap merupakan bagian dari penyakit mieloproliferatif yang lain (Polisitemia vera, Lekemi mielositik kronik, Mielofibrosis dengan mieloid metaplasia).1,2 Pada tahun1960, Trombositemi esensial ditentukan sebagai suatu penyakit mieloproliferatif yang berbeda.1 Pada makalah ini akan dibicarakan definisi, patofisiologi, kriteria diagnostik, terapi, komplikasi dan prognosis Trombositemi esensial. Defisini Trombositemi esensial adalah kelainan klonal sel induk hematopoietik multipotensial, termasuk kelainan mieloproliferatif dengan ekspresi fenotipe predominan pada jalur megakariosit dan trombosit .1 Patofisiologi Trombopoietin, suatu ligan reseptor faktor pertumbuhan megakariosit (c-mpl / murine myeloproliferative leukemia virus), saat ini dikenal sebagai regulator humoral utama produksi megakariosit dan trombosit. Trombopoietin mempengaruhi pertumbuhan megakariosit mulai dari sel induk sampai produksi trombosit. Sitokin-sitokin lain (interlekin 1, interlekin 6, interlekin 11) juga mempengaruhi produksi trombosit pada berbagai tingkat, kemungkinan berkerja sinergi dengan trombopoietin. Trombosit matur berperan penting dalam regulasi kadar trombopoietin plasma. Trombosit mempunyai reseptor terhadap trombopoietin (c-mpl) dan memobilisasi trombopoietin dari plasma. Pada keadaan trombositopeni, terjadi peningkatan kadar trombopoietin plasma karena berkurangnya pengikatan trombopoietin oleh trombosit. Peningkatan kadar trombopoietin plasma ini akan merangsang megakariopoiesis. Sebaliknya pada keadaan tombositosis, deplesi plasma trombopoietin akan menurunkan megakariopoiesis. Mekanisme regulasi ini mengatur produksi trombosit.1
Mekanisme pengaturan pertumbuhan megakariosit dan produksi trombosit oleh trombopoietin. 3
Pada Trombositemi esensial, kadar trombopoietin normal atau bahkan meningkat meskipun terjadi peningkatan massa trombosit dan megakariosit.3,4 Terjadinya disregulasi kadar trombopoietin plasma pada trombositemi esensial diduga disebabkan karena : Produksi trombopoieitin yang berlebihan dan/atau Abnormalitas pengikatan dan pemakainan trombopoietin oleh trombosit dan megakariosit. Hal ini dibuktikan dengan menurunnya ekspresi c-mpl pada trombosit penderita trombositemi esensial .1,5 Pada Trombositemi esensial, mekanisme mengapa terjadinya ekspresi fenotipe dominan pada jalur megakariosit dan trombosit sebagai akibat kelainan sel induk hematopoietik multipotensial tidak diketahui dengan pasti. Hal tersebut diduga disebabkan karena :1 Perbedaan respon klon hematopoietik abnormal terhadap faktor-faktor regulator yang cenderung berdiferensiasi menjadi jalur megakariosit-trombosit Terjadinya mutasi pada sel multipotensial tertentu yang hanya dapat berdiferensiasi terbatas terutama menjadi trombosit Mekanisme lain yang berperan dalam terjadinya trombositosis pada Trombositemi primer adalah :1,2 Peningkatan jumlah colony-forming unit megakaryocyte (CFU-MEG) Peningkatan pertumbuhan megakariosit tanpa adanya stimulasi faktor pertumbuhan yang diduga disebabkan adanya : - megakariopoiesis otonom, atau - peningkatan sensitivitas klon trombosit abnormal terhadap aktivitas megakaryocyte colony-stimulating activity Penurunan efek inhibisi platelet inhibiting factor (TGF-1) Defek microenvironment Pada trombositosis esensial sering terjadi trombosis terutama di arteri dan perdarahan. Mekanisme terjadinya trombosis dan perdarahan masih belum jelas.2 Trombosis diduga disebabkan karena : Peningkatan massa trombosit disertai hiperagregabilitas trombosit. 2
Aktivasi hemostasis oleh lekosit polimorfonuklear. Hal ini dibuktikan dengan adanya peningkatan elastase, mieloperoksidase , ekspresi CD11b dan LAP (leucocyte alkaline phosphatase) antigen pada permukaan lekosit yang menyebabkan kerusakan endotel (peningkatan trombomodulin dan faktor von Willebrand antigen) dan hiperkoagulasi (peningkatan kompleks trombinantitrombin, fragmen protrombin 1+2, D-dimer) pada penderita Trombositemi esensial .6
Perdarahan diduga disebabkan karena abnormalitas fungsi trombosit (defek kualitatif ) atau inhibisi koagulasi karena trombositosis.2 Defek kualitatif trombosit yang ditemukan pada trombositopeni esensial adalah:1 Penyakit von Willebrand didapat Penurunan reseptor - adrenergik yang berhubungan dengan menurunnya agregasi terhadap epinefrin Acquired storage pool disease Gangguan aktivitas membran prokoagulan Defisiensi 12-lipooksigenase selektif Glikoprotein membran abnormal Peningkatan reseptor Fc Penurunan reseptor prostaglandin D2 Gambaran klinis Penderita Trombositemi esensial biasanya berusia 50-70 tahun, insidensi tidak berbeda antara laki-laki dan perempuan.1 Pada beberapa literatur , Trombositemi esensial dilaporkan ditemukan pada usia muda dan anak-anak.2 Berbeda dengan kelainan mieloproliferatif yang lain, pada trombositemi esensial jarang ditemukan gejala konstitusional atau metabolik seperti demam, berkeringat dan penurunan berat badan.1 Kelainan fisik yang dapat ditemukan : 1,2 Manifestasi perdarahan ( 13-37 % penderita) : epistaksis, easy bruising, petekie, perdarahan traktus gastrointestinal berulang Manifestasi trombosis (18-84 % penderita) - banyak ditemukan pada orang tua - trombosis vena : vena hepatica (sindroma Budd-Chiari), mesenterika, lienalis, priapism (trombosis vena penis), emboli paru - trombosis arteri : transient cerebral ischemia, eritromelalgia (obstruksi mikrosirkulasi jari-jari kaki/tangan), dapat berlanjut menjadi akrosianois Spenonegali ringan dapat ditemukan pada 40 % penderita, splenonegali moderate ditemukan pada 20-50 % penderita Hepatomegali Limfadenopati (jarang) Ulkus peptikum, varises gaster dan esofagus Gout Abortus berulang dan gangguan pertumbuhan fetus , karena adanya infark multipel di plasenta yang disebabkan thrombus trombosit yang mengakibatkan insufisiensi plasenta
Laboratorium Pada Trombositemi esensial didapatkan peningkatan jumlah trombosit ynag bervariasi dari sedikit di atas normal sampai berberapa juta /mm3. Pada beberapa penderita juga ditemukan anemi ringan dan lekositosis (15000- 40000/mm3). Kelainan laboratorium lainnya adalah :1,2,4 Apus darah tepi : Eritrosit : normokrom normositer, dapat hipokrom mikrositer ( pada perdarahan kronik) Lekosit : dapat lekositosis, bergeser ke kiri sampai mielosit, eosinofili , basofili ringan Trombosit : bergumpal-gumpal, abnormalitas bentuk , ukuran dan struktur (heavy granulation, hipo granular), giant trombocyte, kadang- kadang didapatkan fragmen megakariosit Sumsum tulang: hiperplasia megakariosit, kadang-kadang disertai hiperplasia granulosit atau eritrosit, retikulin meningkat LAP ( leucocyte alkaline phosphatase) meningkat pada 40 % penderita LDH dan asam urat meningkat (pada 25 % penderita) Pseudohiperkalemi (karena pelepasan kalium intraseluler dari trombosit dan lekosit selama proses pembekuan invitro ) Trombopoetin normal atau meningkat Kadar interlekin- 6 dan CRP rendah Pemanjangan waktu perdarahan (pada < 20 % penderita) Abnormalitas agregasi trombosit : - penurunan respon agregasi terhadap kolagen, ADP dan asam arakhidonat ( didapatkan pada kurang dari 1/3 kasus) - menghilangnya respon trombosit terhadap epinefrin - hiperagregabilitas Kriteria diagnostik Pada tahun 1986, Murphy et al dari Polycthemia Vera Study Group membuat kriteria diagnosis Trombositemi esensial. Barbui pada tahun 2002 membuat modifikasi kriteria diagnosis tersebut menjadi. 7 Kriteria diagnostik Trombositemi Essensial.7 I II III IV V
VI VII
Jumlah trombosit > 600.000/mm3 Hematokrit < 0,46 atau massa eritrosit normal ( laki-laki < 36 ml/kg, wanita < 32 ml/kg) Cadangan Fe sumsum tulang normal (dengan pewarnaan) atau serum Feritin normal atau MCV (mean corpuscular volume) normal Tidak didapatkan kromosom Philadelphia atau mutasi bcr/abl Fibrosis kolagen pada sumsum tulang : - tidak ada atau - kurang < 1/3 area biopsi, tanpa disertai splenomegali yang menonjol dan reaksi lekoeritroblastik Tidak didapatkan kelainan morfologi atau sitogenetik sindroma mielodisplasi Tidak didapatkan penyebab reaktif trombositosis
Diagnosis banding Diagnosis banding trombositemi esensial adalah sekunder/reaktif, antara lain :2 fisiologis : latihan fisik, parturien, epinefrin sekunder : infeksi inflamasi neoplasma perdarahan rebound setelah trombositopeni asplenia (anatomik atau fungsional) anemi defisiensi Fe post operasi
semua
penyebab
trombositosis
Perbedaan klinis dan laboratorium antara Trombositemi esensial dan trombositosis reaktif adalah :.2 Perbedaan Trombositemi esensial dan trombositosis reaktif.2
Gambaran klinis/laboratorium trombosis/perdarahan splenomegali peningkatan reaktan fase akut (IL- 6, CRP, fibrinogen) fibrosis retikulum pada sumsum tulang kelompok megakariosit pada sumsum tulang klonal hematopoiesis pembentukan koloni spontan kelainan sitogenetik
Trombositemi esensial + + -
Trombositosis reaktif +
+
-
+
-
+ + +
-
Pengelolaan Pengelolaan Trombositemi esensial harus didasarkan pertimbangan besarnya risiko terjadinya komplikasi trombosis. Faktor-faktor risiko yang menjadi pertimbangan adalah :7 Stratifikasi risiko trombohemoragik pada Trombositemi esensial Risiko rendah : Umur < 60 tahun , dan Tidak ada riwayat trombosis, dan Jumlah trombosit < 1.500.000 /mm3 Risiko tinggi
: Usia > 60 tahun, atau Riwayat trombosis , atau Jumlah trombosit > 1.500.000/mm3
Pada tahun 2002, Gale merekomendasikan pengelolaan Trombositemi esensial sebagai berikut : 8 Rekomendasi pengelolaan penderita Trombositemi esensial.8 Risiko rendah : hindari obat-obatan sitoreduktif (dapat dipertimbangkan bila ada komplikasi) aspirin dosis rendah (100-300 mg/hari) untuk gejala-gejala mikrovaskuler (misalnya eritromelalgia) Risiko tinggi : Sitoreduksi hidroksiurea sebagai pilihan pertama pertimbangkan interferon atau Anagrelide pada penderita berusia muda ( < 40 tahun) pertimbangkan Busulfan pada penderita usia tua ( > 70 tahun) Aspirin dosis rendah bila ada riwayat trombosis
Obat-obat sitoreduksi : 1. Hidroksiurea Hidroksi urea menjadi pilihan terapi Trombositemi esensial karena efektivitasnya dan efek toksik yang rendah. Dosis awal pemberian dalah 15-20 mg/kg/hari, kemudian disesuaikan untuk mempertahankan jumlah trombosit kurang dari 400000/mm3 tanpa disertai penurunan netrofil. Pemberian hidroksiurea menurunkan jumlah trombosit di bawah 500000/mm3 dalam waktu 8 minggu pad 80 % penderita. Penurunan jumlah trombosit dengan pemberian hidroksiurea berhubungan secara bermakna dengan perbaikan gejala iskemi dan perdarahan.8 Pada uji klinik random terhadap 114 penderita Esensial trombositemi berusia > 60 tahun, atau adanya riwayat trombosis , atau trombosit > 1.500.000/mm3, pemberian hidroksiurea selama rata-rata 27 bulan menurunkan episode trombosis sebesar 20,4 % (episode trombosis pada kelompok hidroksiurea adalah 3,6 %, sedangkan pada kelompok kontrol 24 %).9 Efek samping yang sering ditemukan adalah netropeni, anemi makrositik. Netropeni berhubungan dengan dosis dan reversibel dengan penghentian obat selama beberapa hari. Efek samping yang jarang terjadi adalah demam, gejala kutaneus, ulkus tungkai. Penghentian hidroksiurea akan diikuti rebound jumlah tormbosit. Kegagalan hidroksiurea dalam menurunkan jumlah trombosit dilaporkan antara 11-21 %.8 Peningkatan risiko terjadinya lekemi pada pemberian hidroksiurea merupakan hal yang sering dibicarakan akhir-akhir ini dan menjadi suatu pertanyaan dalam penggunaannya pada terapi Trombositemi esensial. Hidroksiurea merupakan obat non-alkilating, pada awalnya dianggap tidak bersifat mutagenik. Meskipun demikian pada pemantauan jangka panjang, didapatkan kejadian lekemi akut antara 3,5-10 % setelah 4-10 tahun penggunaan hidroksiurea pada penderita Trombositemi esensial dan Polisitemi vera.8,10 Risiko ini meningkat sebesar 14 % pada penggunaan kombinasi hidroksiurea dengan obat sitotoksik lain selama 8 tahun.5
Faktor-faktor yang diduga berperan dalam transformasi menjadi lekemi akut adalah : Kelainan sitogenetik Kira-kira 5 % penderita Trombositemi esensial mempunyai kelainan sitogenetik, terbanyak ditemukan pada kromosom 1,2,5,17,20,21. Delesi 17p merupakan kelainan yang ditemukan pada sebagian besar kasus Trombositemi esensial yang mengalami transformasi menjadi lekemi mieloblastik akut dan sindroma mielodisplasi setelah terapi hidroksiurea.8,10 Adanya mielofibrosis.8 Penggunaan obat-obat sitotoksik lain.5,8 Dengan mempertimbangkan risiko dan manfaat, dapat disimpulkan terdapat bukti bahwa pemberian hidroksiurea pada penderita trombositemi esensial dengan risiko tinggi bermanfaat dalam menurunkan risiko trombosis. Sebaliknya, risiko terjadinya lekemi akut pada pemberian hidroksiurea merupakan hal yang sulit diterima pada penderita Trombositemi esensial dengan risiko rendah. Pada saat ini hidroksiurea direkomendasikan hanya pada pengobatan penderita Trombositemi esensial dengan risiko tinggi.8 2. Busulfan Busulfan merupakan obat alkilating dengan kerja spesifik terhadap proliferasi megakariosit. Dosis yang dipergunakan antara 2-4 mg/hari, disesuaikan dengan respon hematologis dan pemeriksaan trombosit setiap minggu. Setelah jumlah trombosit normal, kontrol jangka panjang dapat dicapai dengan pemberian intermiten. Dengan cara pemberian ini dapat dihindari efek samping obat yang biasa terjadi pada pemberian dosis tinggi seperti aplasi sumsum tulang, pigmentasi kulit, amenore dan fibrosis paru.Meskipun tidak ditemukan adanya transformasi menjadi lekemi akut pada pemberian busulfan pada Trombositemi esensial, pertimbangan adanya kemungkinan efek lekemogenik membatasi penggunaannya hanya pada orang tua.8 3. Interferon Rekombinan interferon (IFN) mempunyai efek sitoreduktif tanpa efek samping mutagenik. Dasar pertimbangan penggunaan IFN adalah efek mielosupresif dan efek antagonis PDGF (platelet-derified growth-factor). PDGF merupakan produk megakariopoiesis yang merangsang proliferasi fibroblas .8 Dosis interferon yang digunakan berkisar antara 21- 35 juta unit/ minggu pada fase induksi , biasanya berlangsung 4-6 minggu. Repon komplit dan parsial biasanya di atas 80 %. Dosis pemeliharaan adalah dosis minimal yang diperlukan untuk mempertahankan respon komplit ( trombosit < 450000/mm3) atau parsial ( trombosit < 600000/mm3), biasanya 3 juta unit 3 kali seminggu sampai 3 juta unit/hari.2 Penggunaan IFN pada Trombositemi esensial telah diteliti pada berberapa penelitian kohort. Pada 90 % dari 212 penderita, didapatkan penurunan trombosit < 600000/mm3 setelah 3 bulan pemberian IFN dengan dosis rata-rata 3 jutaIU/hari. Waktu dan derajat penurunan trombosit pada fase induksi bergantung kepada dosis. Selama fase pemeliharaan, dosis IFN dapat diturunkan. Penghentian IFN menyebabkan rebound pada sebagian besar pasien. IFN tidak berefek teratogenik dan tidak melalui plasenta, karena itu IFN digunakan untuk terapi Trombositemi esensial pada kehamilan. Efek samping yang sering terjadi adalah demam, flu like symptoms, kelemahan , mialgia, penurunan berat badan, rambut rontok, depresi berat, gejala gastrointestinal dan kardiovaskuler, tiroiditis atau terbentuknya antibody tiroid. Efek-efek samping ini menyebabkan penghentian pemakaian IFN pada 25 % kasus. Tidak ditemukan efek lekemogenik pada pemberian IFN.2,8 Meskipun adanya efek samping dan harga yang mahal, IFN merupakan pilihan terapi terutama pada penderita Trombositemi esensial usia muda.8
4. Anagrelide Anagrelide merupakan senyawa imidazo (2,1-b) quinazolin-2-one dengan efek inhibisi agregasi trombosit melalui penghambatan cyclic nucleotide phosphodiesterase dan phospholipase A2.8,10,11 Pada dosis yang lebih rendah , anagrelide mempunyai efek menurunkan jumlah trombosit. Mekanisme kerja anagrelide dalam menurunkan jumlah trombosit tanpa mempengaruhi lekosit dan eritrosit belum sepenuhnya diketahui. Data-data menunjukkan , kerja utama anagrelide adalah inhibisi maturasi megakariosit.8,10 Efektivitas anagrelide telah diteliti dalam beberapa penelitian non komparatif. Respon didefinisikan sebagai penurunan jumlah trombosit < 500000/mm3 atau 600000/mm3 atau penurunan 50 % jumlah trombosit. Respon pemberian anagrelide berkisar antara 60 –93 %. Rata-rata dosis yang diperlukan untuk mengontrol jumlah trombosit adalah 2-2,5 mg/hari dan rata-rata respon dicapai dalam waktu 11 hari .8,12 Enam puluh delapan penderita Trombositemi esensial yang refrakter terhadap hidroksiurea memberikan respon dengan pemberian anagrelide.8 Dosis awal anagrelide yang direkomendasikan adalah 4 x 0,5 mg, kemudian dosis disesuaikan untuk mempertahankan trombosit < 600000/mm3. 11,12,13 Peningkatan dosis tidak boleh melebihi 0,5 mg/hari dalam waktu 1 minggu. Dosis tidak boleh melebihi 10 mg/hari atau 2,5 mg dalam 1 kali pemberian.13 Efek samping yang paling serius adalah efek kardiak , termasuk palpitasi (27 %), takikardi atau aritmia lain (< 10 %) dan gagal jantung kongestif (2%). Efek vasodilatasi anagrelide menimbulkan sakit kepala (> 1/3 penderita), retensi cairan dan edema (24 %), dizziness (15 %), hipotensi postural. Efek samping yang lebih jarang adalah efek gastrointestinal (nausea, nyeri abdomen, diare), rash 8,14 Sekitar 16 % dari 424 penderita penyakit mieloproliferatif, termasuk 262 penderita Trombositemi esensial menghentikan anagrelide karena efek sampingnya. Tidak didapatkan transformasi menjadi lekemi akut selama pemantauan sampai 55 bulan pengobatan.5,8,12 Efektivitas dan keamanan jangka panjang anagrelide telah diteliti pada 35 penderita Trombositemi esensial usia muda (rata-rata 38 tahun) selama periode rata-rata 10,8 tahun. Respon didapatkan sebesar 94 %, penurunan trombosit dapat dipertahankan pada 66 % penderita selama penelitian. Dua puluh empat persen penderita mengalami penurunan hemoglobin > 3 gr% dan 9 % menghentikan pengobatan karena toksisitas. Dua puluh persen penderita mengalami trombosis, 20 % penderita mengalami komplikasi perdarahan mayor. Penelitian ini menunjukkan bahwa komplikasi trombohemoragik kemungkinan disebabkan karena kurang optimalnya penurunan trombosit. Tidak ada penderita yang mengalami transformasi menjadi lekemi akut.8 Penempatan anagrelide dalam strategi terapi Trombositosis esensial masih harus ditentukan dalam penelitian klinis terkontrol seperti penellitan PT 1 yang sedang berlangsung di Inggris dan penelitian MRC Primary Thrombocythaemia yang membandingkan hidroksiurea dan anagrelide dengan penelitian random prospektif.5,8 Obat antitrombosit Aspirin merupakan obat antitrombosit yang sangat efektif pada penderita Trombositemi esensial dengan komplikasi trombosis rekuren, terutama iskemi digital atau serebrovaskuler. Aspirin memperbaiki peningkatan turnover trombosit dan gejala klinik eritromelalgia. Meskipun demikian , aspirin juga dapat menyebabkan pemanjangan waktu perdarahan dan perdarahan serius pada penderita Trombositemi esensial. Masih terdapat perbedaan pendapat mengenai penggunaan aspirin pada Trombositemi esensial , beberapa peneliti menganjurkan digunakan dengan hati-hati, peneliti yang lain merekomendasikan penggunaan rutin untuk mencegah trombosis kecuali bila terdapt kontraindikasi (adanya riwayat perdarahan). 1
Prognosis Penyebab utama mobiditas dan mortalitas penderita Trombositemi esensial adalah trombositosis dan perdarahan (kira-kira terjadi pada 40 % penderita) (Andrew, Anna). Pada beberapa kasus , Trombositemi esensial mengalami transformasi menjadi penyakit mieloproliferatif yang lain. Penggunaan fosfor radioaktif atau obat-obat alkilating dan kemungkinan juga hidroksiurea dalam terapi Trombisitemi esensial tampaknya meningkatkan kemungkinan konversi menjadi lekemi akut. Kelangsungan hidup penderita Trombositemi esensial tidak berbeda dengan populasi normal pada usia yang sama.1
Kesimpulan Trombositemi esensial merupakan kelainan mieloproliferatif yang disebabkan kelainan klonal sel induk hematopoietik multipoten dengan ekspresi fenotipe predominan pada jalur megakariosit dan trombosit. Dalam penegakkan diagnosis, perlu disingkirkan adanya trombositosi reaktif. Pengelolaan Trombositemi esensial memerlukan pertimbangan besarnya risiko trombohemoragik. Pemberian obat-obat sitoreduksi (hidroksiurea, busulfan, IFN , anagrelide) dapat dipertimbangkan pada penderita dengan risiko tinggi. Anagrelide merupakan obat sitoreduksi yang bekerja selektif terhadap megakariosit, tidak lekemogenik , dapat menjadi pertimbangan pada trombositemi usia muda atau yang tidak berespon dengan pemberian hidroksiurea. Penempatan anagrelide sebagai sitoreduksi pilihan pertama pada Trombositemi esensial masih harus ditentukan dalam penelitian klinis terkontrol dan penelitian random prospektif yang sedang berlangsung untuk membandingkan dengan efektivitas hidroksiurea.
Daftar pustaka : 1. Schafer AI. Thrombocytosis and Essential Thrombocythemia. In : Beutler E, Coller BS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology, 6th ed. New York : McGraw – Hill, 2001 : 1541-1549. 2. Levine SP. Thrombocytosis. In : Lee GR, Foester J, Lukens J, Parakevas F, Greer JP, Rodgers GM. eds.Wintrobe’s Clinical Hematology, 10th ed. Volume 2. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 1999 : 1648-1655. 3. Kuter DJ. Thrombopoietin : Biology and Clinical Applications. The Oncologist 1996 ;12: 98-106. 4. Espanol I, Hernandez A, Cortes M, Mateo J, Pujol-Moix N. Patiens with Thrombocytosis have Normal or Slightly Elevated Thrombopoietin Levels. Haematologica 1999;84:312-316. 5. Green AR. The Pathogenesis and Management of Essential Thrombocythaemia. Haematologica 1999 ;84: 36-39. 6. Falanga A, Marchetti M, Evangelista V, Vidnoli A, Licini M, Balicco M, et al. Polymorphonuclear Leucocyte Activation and Hemostasis in Patients with Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Blood 2000 ;98 : 4261-4266. 7. Barbui T. What is the Standard Treatment in Essential Thrombocythemia. International Journal of Hematology, Supplement II 2002 ;76: 311-317. 8. Gale ER. Basic Sciences of Myeloproliferative Diseases : Pathogenic Mechanisms of ET and PV. International Journal of Hematology, Supplement II 2002 ;76: 305-310. 9. Cortelazzo S, Finaazzi G, Ruggeri M, Vestri O, Galli M, Rodeghiero F, et al. Hydroxyurea for Patients with Essential Thrombocythenia and a High Risk of Thrombosis. NEJM 1995;332 : 1132-1136. 10. Bennet CL, Weinberg P. Anagrelide : New Perspectives in The Treatment of Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Monograph 11. Silverten MN., Petitt RM. Solberg LA, Felmming JS, Knight RC, Schacter LP. Anagrelide : a New Drug for Treating Thrombocytosis. NEJM 1988 : 318:1292-1294. 12. Anagrelide Study Group. Anagrelide , a Therapy for Thrombocythemic State : Experience in 577 Patients. The American Journal of Medicine 1992 ; 92 : 69-76. 13. Roberts Pharmaceutical Corporation. The Standard of Care for ET : Agrylin 1999. 14. Silverstein MN.,Tefferi A. Treatment of Essential Thrombocythemia with Anagrelide. Seminars in Hematology 1999;36, suppl 2 : 23-25. 15. Beutler E, Coller BS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology, 6th ed. New York : McGraw – Hill, 2001. 16. Lee GR, Foester J, Lukens J, Parakevas F, Greer JP, Rodgers GM. eds.Wintrobe’s Clinical Hematology, 10th ed. Volume 1, 2. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 1999 . 17. De Vita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer Principles and Practice of Oncology, 6th ed. Philadephia : Lippincot Williams and Wilkins, 2001. 18. Casciato DA, Lowitz BB. Manual of Clinical Oncology, 4th ed. Philadelphia : Lippincot Williams and Wilkins, 2000. 19. Mazza 20. JCO St gallen Ca Mammae 21. Cines DB. Blanchette VS. Immune Thrombocytopenic Purpura, NEJM 2002 ; 346 : 995-1008. 22. American Society of Clinical Oncology – 2000 Educational Book, Thirty-Sixth Annual Meeting. 23. American Society of Clinical Oncology – 2001 Educational Book, Thirty-Seventh Annual Meeting. 24. American Society of Clinical Oncology – 2002 Educational Book, Thirty-Eighth Annual Meeting. 25. Hathaway WE, Goodnight Jr Sh. Disorders of Hemostasis and Thrombosis, A Clinical Guide. New York : McGraw-Hill , 1993.
