TRÁVICÍ TRAKT JAKO ZDROJ MELATONINU V PRŮBĚHU DNE GASTROINTESTINAL TRACT AS A SOURCE OF MELATONIN DURING DAY TIME BEÁTA RÁCZ, MICHAELA DUŠKOVÁ, KAREL VONDRA, LUBOSLAV STÁRKA Endokrinologický ústav, Praha SOUHRN Melatonin byl objeven koncem padesátých let minulého století. Syntéza melatoninu je řízena střídáním světla a tmy. Až 80 % melatoninu je syntetizováno během noci. Rytmus syntézy melatoninu je řízen cirkadiánním pacemakerem, který se nalézá v suprachiasmatickém jádru hypotalamu. Hladina melatoninu v krvi úzce odráží množství melatoninu, jenž je produkován v epifýze. Melatonin má mnoho účinků. Velmi důležitá je jeho funkce jako antioxidantu. Melatonin je zapojen do regulace spánku, synchronizuje cirkadiánní rytmy, ovlivňuje funkci imunitního systému. V posledních letech přibývá důkazů o tom, že jeho nedostatek souvisí s rozvojem neurodegenerativních nemocí. Také se široce diskutuje o jeho protinádorovém účinku. Nejvýznamnějším extrapineálním zdrojem melatoninu je trávicí trakt. Melatonin v trávicím traktu antagonizuje účinek serotoninu. Luminální melatonin synchronizuje jednotlivé fáze trávení. V experimentálních modelech byla prokázána úloha melatoninu v rozvoji některých onemocnění. Snížená hladina melatoninu byla nalezena v žaludku u prasat s vředovou chorobou. Jeho podávání vedlo k uzdravení myší trpících ulcerózní kolitidou. Jeho snížená hladina je pozorována i u osob trpících diabetem mellitem 2. typu. Modely knock-out myší s delecí receptoru pro melatonin v pokusech vykazovaly deficienci inzulinových transkriptů pro melatonin. Klíčová slova: melatonin, receptor pro melatonin, antioxidant, cirkadiánní rytmus, trávicí trakt SUMMARY Melatonin has been discovered almost 60 years ago. The synthesis of melatonin is driven by the change of day and night. Almost 80 % of melatonin is synthesized during the night. The secretion rate of melatonin is determined by the circadian pacemaker, which is placed in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus. Melatonin level in the blood is tightly corresponding to the pineal melatonin production. Melatonin has a wide spectrum of action, it is a very strong antioxidant, it is involved in the regulation of sleep, it has immunomodulatory effects. Lower levels of melatonin have been found in people, who are suffering from neurodegenerative diseases (for example Alzheimer or Parkinson disease). Recently, the potential anticancerous actions of melatonin are in the center of focus. The gastrointestinal tract is the most important extrapineal source of melatonin. Melatonin has antagonistic effects to serotonin in the gastrointestinal tract. Luminal melatonin probably serves as a synchronizer of the digestion processes. Lower melatonin levels were found in the stomach of pigs suffering from gastric ulceration. Supplementation of melatonin led to the healing of ulcerative colitis in mice. Subjects, who are suffering from diabetes type II, have lower levels of melatonin. Models of knock-out mice, with mutated melatonin receptors, have shown a lower level of insulin transcripts. Key words: melatonin, receptor of melatonin, antioxidant, circadian rythm, gastrointestinal tract
ÚVOD Po mnoho let byla epifýza považována pouze za rudimentární orgán. Teprve v roce 1958 došlo ke změně poté, co Aaron Lerner a jeho pracovní skupina izolovali novou látku, která chemicky byla určena jako N-acetyl-5-metoxytryptamin a nazvaná melatonin (Lerner et al., 1958). U člověka je melatonin produkován kromě epifýzy i v mnoha jiných orgánech, jako jsou slzné žlázy, sítnice, trávicí trakt, ale i další tkáně. Jeho široké zastoupení má souvislost s jeho pleiotropní funkcí (Celinski et al., 2011).
SYNTÉZA
MELATONINU V EPIFÝZE
Až 80 % melatoninu je syntetizováno během noci (Illnerová et al., 2000). Náhlé světlo během tmy syntézu melatoninu významně potlačí (Hurley et al., 2013). Prvním krokem při syntéze melatoninu je vychytávání aminokyseliny L-tryptofanu z tělního oběhu do epifýzy, kde je tato aminokyselina hydroxylovaná katalyzujícím enzymem tryptofan-5-hydroxylázou na 5-hydroxytryptofan (McIsaac, Page, 1959). Poté dojde pomocí aromatické dekarboxylázy L-aminokyselin k dekarboxylaci na serotonin.
187
N-acetyl-N-formyl-5-metoxykynuramin a N-acetyl-5-metoxykynuramin, které mají protektivní účinky (interakce s reaktivními kyslíkovými a dusíkovými radikály, ochrana mitochondrií, inhibice a down-regulace cyklooxygenázy-2). Melatonin zesiluje účinek jiných antioxidantů, jako jsou např. vitamin C a analoga tokoferolu (Trolox), dále redukovaný glutation a NADH (redukovaný nikotin-amid-dinukleotid). Melatonin je čtyřikrát účinnější antioxidant než glutation (Tan et al., 2007).
Obr. 1: Syntéza melatoninu (zdroj: Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T. Melatonin in the gastroprotection against stress-induced acute gastric lesions and healing of chronic gastric ulcers. J Physiol Pharmacol 2006;57(Suppl 5):51–66.)
Dalším klíčovým krokem v syntéze melatoninu je N-acetylace serotoninu N-acetyltransferázou na N-acetylserotonin. Ten je pomocí hydroxyindol-O-metyltransferázy přeměněn na melatonin (obr. 1). Melatonin produkovaný v epifýze účinkuje převážně endokrinně.
MECHANISMUS
ÚČINKU
Melatonin působí cestou membránových i jaderných receptorů. Nejlépe popsané jsou specifické receptory typu 1 a 2 (MT1, MT2), které patří do rodiny receptorů spojených s proteinem G (Vaněček, 1998). Melatonin vázaný na MT1 aktivuje signální cestu, jež vede k inhibici adenylát-cyklázy a následně produkci inositol-fosfátu (Godson et al., 1997). Aktivace receptoru typu MT2 souvisí s jinou signální cestou, která vede k produkci cAMP a cGMP (cyklický adenosin-monofosfát a cyklický guanosin-monofosfát) (Petit et al., 1999). Existuje ještě třetí, méně prostudovaný typ receptoru (MT3). Jeho struktura vykazuje 95% homologii s lidskou chinon-reduktázou (Nosjean et al., 2000). Melatonin prochází jako malá lipofilní molekula buněčnou membránou a účinkuje jako cytoplazmatická nebo jaderná molekula. Jeho genomická funkce je s největší pravděpodobností zprostředkována cestou receptorů typu RZR/ ROR (retinoid Z-receptor/sirotčí s retinoidem spřažený receptor) (Becker-Andre et al., 1994). Tato receptorová rodina obsahuje 3 podtypy, a to receptory typu α, β, γ.
PŘEHLED
NEJDŮLEŽITĚJŠÍCH FUNKCÍ MELATONINU
Melatonin jako antioxidant Melatonin účinkuje jako vychytávač volných radikálů. Navíc aktivuje antioxidační enzymy (Reiter et al., 1998). Melatonin je prekurzorem takových molekul, jako jsou
188
Melatonin a spánek Již od 70. let se zkoumá jeho účinek na synchronizaci cirkadiánního rytmu a na navození spánku. U pacientů s chronickou primární insomnií byla pozorována výrazně nižší hladina melatoninu (Riemann et al., 2002). U jiných poruch spánku, jako je narkolepsie, byla pozorována pouze menší odchylka melatoninového rytmu. Lavie et al. ve své studii poukazují na rozdílné zapojení melatoninu do regulace spánku. Podle těchto autorů není melatonin zapojen do aktivace spánku, ale ovlivňuje mechanismus probouzení (Lavie et al., 1997). Melatonin a neurodegenerativní nemoci Koncentrace melatoninu je snížená u některých, ale ne u všech pacientů s Alzheimerovou nemocí. Pokles noční hladiny melatoninu byl pozorován u preklinické i u klinicky manifestní formy Alzheimerovy nemoci (Cardinali et al., 2010). Melatonin se podílí na ochraně neuronů i při jiné neurodegenerativní nemoci, a to u Parkinsonovy nemoci. Podle studií vedlo podávání melatoninu k redukci autooxidace dopaminu, ale nemělo žádný vliv na zpomalení progrese nemoci (Srinivasan et al., 2005). Antiproliferační účinek Melatonin byl účinný u experimentálně navozených tumorů u zvířat. V kombinaci s kyselinou retinovou vedl ke kompletnímu zastavení růstu a redukci počtu nádorových buněk indukcí apopotózy u hormonálně závislých buněk karcinomu prsu MCF-7 (Margheri et al., 2012). V literatuře je popisován vztah melatoninu k hormon-dependentním karcinomům prsu. Noční expozice světlu (například u pracovníků nočních směn) vedla v pokusech k potlačení sekrece melatoninu. U těchto pacientek byla následně pozorována vyšší rezistence hormonálně senzitivních nádorů prsu na antihormonální léčbu tamoxifenem (Dauchy et al., 2014). V mnoha studiích melatonin potlačoval rozvoj a růst solidních tumorů u zvířat. Jeho antiproliferační účinek spočívá v inhibici buněčného cyklu (Sánchez et al., 2011). Melatonin a stárnutí Melatonin je jediný antioxidant, jehož hladina od středního věku postupně klesá a tento pokles významně koreluje s celkovým poklesem antioxidační kapacity séra u člověka (Bubenik et al., 2011). V pokročilém věku, kdy trpí až 40–70 % seniorů různými poruchami spánku, je vyšší výskyt nádorových i neurodegenerativních nemocí.
TRÁVICÍ
TRAKT JAKO ZDROJ MELATONINU V PRŮBĚHU DNE
Nejdůležitějším extrapineálním zdrojem melatoninu je trávicí ústrojí. Přítomnost melatoninu v trávicím traktu
signalizuje, že melatonin je zapojen do patofyziologie trávení. Jedním z nejdůležitějších průkopníků v oblasti výzkumu gastrointestinálního melatoninu je Bubenik a jeho pracovní skupina, kteří identifikovali melatonin poprvé v trávicím traktu, a to již v sedmdesátých letech (Bubenik et al., 1977). Specifické protilátky proti melatoninu umožnily u potkana identifikovat přítomnost melatoninu ve všech částech trávicího traktu a podání exogenního melatoninu ukázalo, že nejvyšší akumulace melatoninu byla v tlustém střevě a v rektu (Chen et al., 2011). Trávicí ústrojí obsahuje mnohonásobně více melatoninu než epifýza. Zdá se, že trávicí trakt je hlavním zdrojem melatoninu v průběhu dne. Melatonin je produkován v enterochromafinních buňkách a jeho produkce závisí na periodicitě příjmu potravy. Koncentrace melatoninu v tkáních gastrointestinálního traktu (GIT) může být až stokrát vyšší, než je jeho koncentrace v krvi. Kdykoliv během dne trávicí trakt obsahuje až 400krát více melatoninu než epifýza (Huether et al., 1994). Stále se diskutuje o možnosti působení gastrointestinálního melatoninu jako endokrinního působku. Tato otázka rozděluje vědce do dvou skupin, jedna z nich obhajuje endokrinní působení melatoninu, druhá mu připisuje pouze luminální a parakrinní účinek. Uvolňování melatoninu z trávicího traktu do oběhu je ovlivněno některými složkami potravy, a to hlavně tryptofanem (Zagajewski et al., 2012). Orální podání tryptofanu vedlo k asi 6násobnému zvýšení hladiny melatoninu v epifýze a 10násobnému zvýšení ve střevech a játrech. Bubenik v roce 1997 popsal, že hladiny melatoninu v GIT nejsou závislé na pineálním melatoninu, pinealektomie u potkanů nevede ke snížení hladiny gastrointestinálního melatoninu (Bubeník et al., 1997). Jiná studie potvrzující zvýšení hladinu cirkulujícího melatoninu u kuřat a potkanů po orální i intraperitoneální aplikaci tryptofanu pozorovala účinek závislý na dávce (výraznější v případě perorálního podávání tryptofanu). Schopnost zvýšit hladinu cirkulujícího melatoninu aplikací tryptofanu byla zachována i u pinealektomovaných zvířat. K jejímu vymizení došlo po podvazu portální žíly (Huether et al., 1992). Kromě uvolňování do oběhu je melatonin uvolňován i do lumen trávicího traktu a podléhá enterohepatálnímu cyklu. Předpokládá se, že luminální melatonin by se mohl podílet na synchronizaci jednotlivých fází trávení. Hladina melatoninu ve žluči je až 10–40násobně vyšší, než je v ostatních částech GIT. Pravděpodobně tato vysoká koncentrace slouží k ochraně sliznice před toxickými radikály (Glaser et al., 2013). Melatonin účinkuje jako přirozený antagonista serotoninu v GIT. Serotonin indukuje spasmickou kontrakci střeva, melatonin obnovuje peristaltiku. Pravděpodobně je účinek melatoninu na hladkou svalovinu zprostředkován přes MT2-receptory (Luchacelli et al., 1997). Melatonin se zdá být účinný v léčbě některých chorob trávicího traktu. V literatuře jsou popisovány kazuistiky, kdy podávání melatoninu mělo pozitivní vliv. Jedna z nich popisuje úspěšnou léčbu melatoninem (v kombinaci s vitaminy a aminokyselinami) u HIV pozitivního pacienta s obrovským šesticentimetrovým jícnovým vředem, u kterého
léčba inhibitory protonové pumpy selhala (Oliveira-Torres a Souza-Pereira, 2010). Podobný účinek melatoninu na gastroezofageální reflux, ale i na vředovou chorobu byl pozorován i v dalších studiích. Mechanismus protivředového účinku spočívá v stimulaci sekrece bikarbonátů v duodenu (stimulací MT2-receptorů enterocytů dojde ke zvýšení hladiny Ca²+ v buňce a k aktivaci HCO3-/Cl- výměny) (Sjöblom a Flemström, 2003), dále melatonin inhibuje sekreci žaludeční šťávy a zesiluje sekreci prostaglandinů. Melatonin snižuje syntézu NO (oxid dusnatý), který hraje roli v relaxaci dolního jícnového svěrače (Brzozowska et al., 2014). Podávání melatoninu bylo účinné i v léčbě žaludečních a duodenálních vředů, jež byly pozitivní na Helicobacter pylori. Tři týdny po zahájení léčby melatoninem (n = 7) nebo jeho prekurzorem tryptofanem (n = 7) došlo k vyhojení vředů u všech jedinců ve srovnání s kontrolní skupinou (n = 7), která byla léčena omeprazolem (20 mg jednou denně) a u které došlo k vyhojení vředu pouze u 3 osob (Celinski et al., 2011). Z dalších účinků melatoninu na trávicí trakt bychom vyzdvihli jeho účinek na dráždivý tračník a funkční dyspepsii, kde podávání melatoninu vedlo ke zlepšení příznaků (Klupińska et al., 2007; Chojnacki et al., 2013). S věkem hladiny melatoninu klesají, zvyšuje se množství viscerálního tuku, zvyšuje se plazmatická hladina leptinu a inzulinu. Melatonin v některých studiích vedl ke snížení plazmatické hladiny leptinu a inzulinu, dále po jeho aplikaci došlo ke snížení množství abdominálního tuku (Nduhirabandi et al., 2014). Stále více je zmiňován melatonin ve vztahu k diabetes mellitus 2. typu. Hladiny melatoninu jsou nižší u osob s diabetem než u osob zdravých. Modely knock-out myší s delecí receptoru MT1-, MT2- i double – knock-out myši pro receptory MT1 i MT2 v pokusech vykazovaly deficienci inzulinových transkriptů. U zvířat suplementace melatoninu vedla k poklesu hladiny inzulinu a ke zlepšení inzulinové senzitivity (Nduhirabandi et al., 2011). Mnoho studií sleduje hladiny melatoninu u streptozocinem navozeného diabetu u myší. Stebelová et al. (2007) sledovali nejenom plazmatickou hladinu melatoninu u těchto myší, ale i melatoninovou koncentraci v periferních orgánech (pankreas, ledviny, slezina, duodenum, kolon). Kromě tlustého střeva a sleziny byly hladiny melatoninu redukovány v periferních orgánech u myší se streptozocinem indukovaným diabetem.
PODÁVÁNÍ
MELATONINU
Suplementace melatoninu se zdá být zajímavá vzhledem k jeho rozmanitým účinkům na organismus. Užívání melatoninu jako potravinového doplňku je však stále kontroverzní. Exogenně podaný melatonin je dobře tolerován. Nebyl prokázán žádný významnější vedlejší účinek ani v případě podávání jeho vysokých dávek (30–60 mg/den) (Jacob et al., 2002). Problémem při melatoninové suplementaci může být doba podávání. Obvykle je doporučována aplikace v době ulehnutí k spánku. Melatonin podávaný v průběhu dne může navodit ospalost, spánek a únavu, a proto jeho podávání v této denní době není doporučováno. Existuje komerčně vyráběný melatonin, který je volně prodejný v mnoha evropských zemích (Velká Británie, Slovensko), není ale
189
Tab. 1: Několik základních rozdílů mezi melatoninem produkovaným v trávicím traktu a v epifýze podle Bubenik, 2008
Místo produkce
GIT
Epifýza
enterochromafinní buňky GIT
epifýza
Druh sekrece
stálá
cirkadiánní
Způsob účinku
endokrinní, parakrinní, luminální
endokrinní
Akumulace z cirkulace
prokázána
nejistá
Účinek hladovění
zvýšení hladiny
pokles hladiny
zatím k dispozici v České republice. Přínosem je podávání melatoninu z důvodů zmírnění potíží přeletu většího počtu časových pásem, označovaných jako desynchronózy.
ZÁVĚR Zdrojem produkce melatoninu je nejen epifýza, zejména v noci, ale i gastrointestinální trakt. Melatonin má důležitou roli pro děje v trávicím ústrojí, ale přesnější mechanismy tohoto působení zatím ještě nejsou dostatečně probádány. Jisté je, že melatonin je velice zajímavý hormon s potenciálně širokým spektrem možných účinků, které dávají naději na jeho terapeutické využití, třeba i v léčbě tak závažných nemocí, jako je například Alzheimerova nebo Parkinsonova nemoc. Lze předpokládat, že v blízkém budoucnu se prohloubí naše vědomosti o melatoninu natolik, že se melatonin stane nejen lékem pro některé poruchy spánku, ale bude využit i k léčbě dalších onemocnění, např. některých nádorů. Poděkování: Práce byla podpořena grantem IGA ČR NT 12340-5.
LITERATURA 1. Becker-Andre M, Wiesenberg I, Schaeren-Wiemers N, Andre E, Missbach M, Saurat JH, Carlberg C. Pineal gland hormone melatonin binds and activates an orphan of the nuclear receptor superfamily. J Biol Chem 1994; 269(46):28531-28534. 2. Brzozowska I, Strzalka M, Drozdowicz D, Konturek SJ, Brzozowski T. Mechanisms of esophageal protection, gastroprotection and ulcer healing by melatonin. implications for the therapeutic use of melatonin in gastroesophageal reflux disease (GERD) and peptic ulcer disease. Curr Pharm Des 2014; 20(30):4807-4815. 3. Bubenik GA, Brown GM. Pinealectomy reduces melatonin levels in the serum but not in the astrointestinal tract of the rat. Biol Signals 1997; 6: 40-44. 4. Bubenik GA, Brown GM, Grota LJ. Immunohistological localization of melatonin in the rat digestive tract. Experientia 1977; 33: 662-663. 5. Bubenik GA, Konturek SJ. Melatonin and aging: prospects for human treatment. J Physiol Pharmacol 2011; 62(1): 13-19. 6. Cardinali DP, Furio AM, Brusco LI. Clinical aspects of melatonin intervention in Alzheimer´s disease progression. Curr Neuropharmacol 2010; 8(3): 218-227.
190
7. Celinski K, Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, Cichoz-Lach H, Slomka M, Malgorzata P, Bielanski W, Reiter RJ. Melatonin or L-tryptophan accelerates healing of gastroduodenal ulcers in patients treated with omeprazole. J Pineal Res 2011; 50: 389–394. 8. Celinski K1, Konturek PC, Konturek SJ, Slomka M, Cichoz-Lach H, Brzozowski T, Bielanski W. Effects of melatonin and tryptophan on healing of gastric and duodenal ulcers with Helicobacter pylori infection in humans. J Physiol Pharmacol. 2011; 62(5):521-526. 9. Chen CHQ, Fichna J, Bashashati M, Li YY, Storr M. Distribution, function and physiological role of melatonin in the lower gut. World J Gastroenterol 2011; 17(34): 3888-3898. 10. Chojnacki C1, Walecka-Kapica E, Lokieć K, Pawłowicz M, Winczyk K, Chojnacki J, Klupińska G. Influence of melatonin on symptoms of irritable bowel syndrome in postmenopausal women. Endokrynol Pol 2013;64(2):114-120. 11. Dauchy RT, Xiang S, Mao L, Brimer S, Wren MA, Yuan L, Anbalagan M, Hauch A, Frasch T, Rowan BG, Blask DE, Hill SM Circadian and melatonin disruption by exposure to light at night drivers intrinsic resistence to tamoxifen therapy in breast cancer. Cancer Res 2014; 74(15): 4099-40110. 12. Glaser S, Han Y, Francis H, Alpini G. Melatonin regulation of biliar function. Hepatobiliary Surg Nutr 2013; 3(1): 35-43. 13. Godson C, Reppert SM. The Mel1a melatonin receptor is coupled to parallel signal transduction pathways. Endocrinol 1997; 138: 397-404. 14. Huether G. Melatonin synthesis in the gastrointestinal tract and the impact of nutritional factorson circulating melatonin. Ann N Y Acad Sci 1994; 719: 146-158. 15. Huether G, Poeggeler B, Reimer A, George A.Effect of tryptophan administration on circulating melatonin levels in chicks and rats: evidence for stimulation ofmelatonin synthesis and release in the gastrointestinal tract. Life Sci 1992; 51(12):945-953. 16. Hurley S, Nelson DO, Garcia E, Gunier R, Hertz A, Reynolds P. A cross-sectional analysis of light at night, neighborhood sociodemographics and urinary 6-sulfatoxymelatonin concentrations: implications for the conduct of health studies. Int J Health Geogr 2013; 12: 39. 17. Illnerová H, Sumová A, Trávníčková Z, Jáč M, Jelínková D. Hormones, subjective night and season of the year. Physiol Res 2000; 49 (Suppl 1): 1-10. 18. Jacob S, Poeggeler B, Weishaupt JH, Sirén AL, Hardeland R, Bähr M, Ehrenreich H. Melatonin as a candidate compound for neuroprotection in amyotrophic lateral sclerosis: High tolerability of daily oral melatonin administration in ALS patients. J Pineal Res 2002; 33: 186-187. 19. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T. Melatonin in the gastroprotection against stress-induced acute gastric lesions
and healing of chronic gastric ulcers. J Physiol Pharmacol 2006; 57 Suppl 5:51-66. 20. Klupińska G, Poplawski T, Drzewoski J, Harasiuk A, Reiter RJ, Blasiak J, Chojnacki J.Therapeutic effect of melatonin in patients with functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol 2007;41(3):270274. 21. Lavie P. Melatonin: role in gating nocturnal rise in sleep propensity. J Biol Rhythms 1997; 12: 657-665. 22. Lerner AB, Case LD, Lee TH, Mori V. Isolation of melatonin, the pineal factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc 1958; 80: 2587. 23. Lucchelli A, Santagostino-Barbone MG, Tonini M. Investigation into the contractile response of melatonin in the guinea-pig isolated proximal colon: the role of 5-HT4 and melatonin receptors. Br J Pharmacol 1997; 121:1775–1781. 24. Margheri M, Pacini N, Tani A, Nosi D, Squecco R, Dama A, Masala E, Francini F, Zecchi-Orlandini S, Formigli L. Combined effects of melatonin and all-trans retinoic acid and somatostatin on breast cancer cell proliferation and death: Molecular basis for the anticancer effect of these molecules. Eur J Pharmacol 2012; 681:34–43. 25. McIsaac WM, Page IH. The metabolism of serotonin (5-hydroxytryptaine). J Biol Chem 1959; 234:858–864. 26. Nduhirabandi, Du Toit EF, Blackhurst D, Marais D, Lochner A. Chronic melatonin consumption prevents obesity-related metabolic abnormalities and protects the heart against myocardial ischemia and reperfusion injury in a prediabetic model of diet-induced obesity. J Pineal Res 2011; 50(2): 171-182. 27. Nduhirabandi F, Huisamen B, Strijdom H, Blackhurst D, Lochner A. Short-term melatonin consumption protects the heart of obese rats independent of body weight change and visceral adiposity. J Pineal Res 2014; 57(3): 317-320. 28. Nosjean O, Ferro M, Coge F. Identification of the melatonin-binding site MT3 as the quinone reductase 2. Biol Chem 2000; 275: 31311-31317. 29. Oliveira-Torres JDF, Souza-Pereira R. Which is the best choice for gastroesophageal disorders: Melatonin or proton pump inhibitors? World J Gastrointest Pharmacol Ther 2010; 1(5): 102-106. 30. Petit, Lacroix I, Coppet P, Strosberg AD, Jockers R. Differential signaling of human Mel1a and Mel1b melatonin receptors throu-
gh the cyclic guanosin 3´-5´-monophosphate pathway. Biochem Pharmacol 1999; 58: 633-639. 31. Reiter RJ, Garcia JJ, Pie J. Oxidative toxicity in models of neurodegeneration: response to melatonin. Restor Neurol Neurosci 1998; 12: 135-142. 32. Riemann D, Klein T, Rodenbeck A. Nocturnal melatonin and cortisol secretion in primary insomnia. Psychiatry Res 2002; 13: 17-27. 33. Sánchez-Barceló EJ, Mediavilla MD, Reiter RJ. Clinical uses of melatonin in pediatrics. Int J Pediatr 2011; 892624. 34. Sjöblom M, Flemström G. Melatonin in the duodenal lumen is a potent stimulant of mucosal bicarbonate secretion. J Pineal Res 2003; 34: 288-293 35. Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Cardinali DP, Poeggeler B, Hardeland R. Melatonin in Alzheimer‘s disease and other neurodegenerative disorders. Behav Brain Funct 2006; 2:15. 36. Stebelová K, Herichová I, Zeman M. Diabetes induces changes in melatonin concentrations in peripheral tissues of rat. Neuro Endocrinol Lett 2007; 28(2):159-165. 37. Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ. One molecule, many derivatives: a neverending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species? J Pineal Res 2007; 42: 28–42. 38. Vanecek J. Cellular mechanisms of melatonin action. Physiol Rev 1998; 78(3): 687-721. 39. Zagajewski J, Drozdowicz D, Brzozowska I, Hubalewska-Mazgai M, Stelmaszynska T, Laidler PM, Brzozowski T. Conversion L-tryptophan to melatonin in the gastrointestinal tract: the new high performance liquid chromatography method enabling simultaneous determination of six metabolites of L-tryptophan by native fluorescence and UV-VIS detection. J Physiol Pharmacol 2012; 63(6): 613-621.
MUDr. Michaela Dušková, Ph.D. Endokrinologický ústav Národní 8 116 94 Praha 1 e-mail:
[email protected]
191
