Tizenhét év az EGIS Gyógyszergyár kutatás-, fejlesztésének élén Dr. Blaskó Gábor 2007. november 13.
1
A generikus termékfejlesztés eredményei az EGIS Gyógyszergyárban
2
Az EGIS Gyógyszergyár generikus fejlesztési tevékenysége 1.
Generikus termékfejlesztés és törzskönyvezés
2.
Licenc termékek törzskönyvezése (adaptálása)
3.
Generikus termékdokumentációk átvétele és forgalmazási feltételek megteremtése
4.
Gyártásfejlesztés, minőségfejlesztés
5.
Törzskönyvi dokumentációk folyamatos felújítása
3
Magyarországon törzskönyvezett termékek • • • • • • • • • •
1990 BETADIN hüvelykúp BETADIN kenöcs BETADIN 30ml, 120ml, 1000ml HOTEMIN 20 mg injekció NEO-PANPUR filmtabletta PEFLACINE 400 mg filmtabletta PEFLACINE injekció infúzióhoz ROCEPHIN 1g im., 1g iv. inj. ROCEPHIN 2g iv.inj. SANDONORM 1 mg tabletta
1991 • • • • • • • • •
ANTAGEL szuszpenzió ANTAGEL A szuszpenzió DORMICUM 15 mg filmtabletta DORMICUM 5 mg/1 ml injekció DORMICUM 7,5 mg filmtabletta HOTEMIN 20 mg kapszula VITAMIN C 100 mg filmtabletta VITAMIN C 200 mg filmtabletta TALEUM orrspray
4
Magyarországon törzskönyvezett termékek • • • •
1992 HOTEMIN 10 mg végbélkúp HOTEMIN 20 mg végbélkúp HOTEMIN krém TALEUM 5mg aeroszol
• • • • • • • • • • • •
1993 CORDAFLEX 20 mg retard filmtabletta COVEREX 4 mg tabletta DORMICUM 15 mg/3 ml injekció DUELLIN 10 mg/100 mg tabletta DUELLIN 25 mg/100 mg tabletta DUELLIN 25 mg/250 mg tabletta INNOGEM 300 mg kapszula M-ESLON 10mg retard kapszula M-ESLON 30 mg retard kapszula M-ESLON 60 mg retard kapszula M-ESLON 100 mg retard kapszula ZITAZONIUM 30 mg tabletta
5
Magyarországon törzskönyvezett termékek • • • • • •
1994 CORDAFLEX spray EGISEPT spray HALIXOL 30 mg tabletta MILURIT 300 mg tabletta MIRALGIN 2x tabletta TALEUM szemcsepp
• • • • • • • • •
1995 BETALOC ZOK 100 mg tabletta BETALOC 50mg tabletta CARADONEL 60mg tabletta CARADONEL szuszpenzió EGIFILIN 100 mg retard kapszula EGIFILIN 200 mg retard kapszula EGIFILIN 300 mg retard kapszula EGIFILIN 400 mg retard kapszula EGIFILIN 50 mg retard kapszula
6
Magyarországon törzskönyvezett termékek • • • • • • • • •
1996 ANTAGEL M tabletta EGILOK 25 mg tabletta EGILOK 50 mg tabletta EGILOK 100 mg tabletta EGIFERON 2g gél EGIFERON 20g gél FLOXET 20 mg kapszula HALIXOL szirup KALDYUM 600 mg retard kapszula
• • • • • • • • • • • •
1997 FRONTIN 0,25 mg tabletta FRONTIN 0,5 mg tabletta FRONTIN 1 mg tabletta LUCETAM 400 mg filmtabletta LUCETAM 800 mg filmtabletta LIDOCAIN spray M-ESLON 200 mg retard kapszula TELVIRAN 200 mg tabletta TELVIRAN 400 mg tabletta TELVIRAN 5% krém TENAXUM 1 mg tabletta ZALAIN krém
7
Magyarországon törzskönyvezett termékek • • • • • • • • • • •
1998 ANIDON 100mg tabletta ANIDON 6mg injekció GLUCTAM tabletta INNOGEM 600 mg filmtabletta SETEGIS 1 mg tabletta SETEGIS 10 mg tabletta SETEGIS 2 mg tabletta SETEGIS 5 mg tabletta SPITOMIN 5 mg tabletta SPITOMIN 10 mg tabletta VITAMIN C 500 mg filmtabletta
• • • • • • • • • • • •
1999 BETALOC 10 mg tabletta CRISMEL 20 mg kapszula FLOXET 10 mg kapszula IPATON filmtabletta LUCETAM 1 g, 3 g injekció LUCETAM 1200 mg filmtabletta MULTI-TAB készítmények (5db) NITROMINT 6,5 mg retard tabletta NORIPLEX tabletta TELVIRAN 800 mg tabletta UMAREN 150 mg filmtabletta UMAREN 300 mg filmtabletta
8
Magyarországon törzskönyvezett termékek • • • • • • • •
2000 CARDILOPIN 10 mg tabletta CARDILOPIN 2,5 mg tabletta CARDILOPIN 5 mg tabletta NITROMINT NT 10 tapasz NITROMINT NT 5 tapasz TALLITON 6,25 mg tabletta TALLITON 12,5 mg tabletta TALLITON 25 mg tabletta
• • • • • •
2001 EROLIN szirup EROLIN tabletta FLOXET oldat STIMULOTON 50 mg filmtabletta VASILIP 10 mg filmtabletta VASILIP 20 mg filmtabletta
9
Magyarországon törzskönyvezett termékek • • • • • • • •
2002 COVEREX KOMB tabletta EGILOK R 50 mg retard filmtabletta EGILOK R 100 mg retard filmtabletta EGILOK R 200 mg retard filmtabletta PARLAZIN 10 mg filmtabletta PARLAZIN 10 mg/ml cseppek TELVIRAN 3% szemkenőcs UMAREN injekció
• • • • • • • •
2003 ADEXOR MR 35 mg filmtabletta CYDONIN 100 mg filmtabletta CYDONIN 250 mg filmtabletta CYDONIN 500 mg filmtabletta NOFUNG 50 mg kapszula NOFUNG 100 mg kapszula NOFUNG 150 mg kapszula PIDEZOL 10 mg filmtabletta
10
Magyarországon törzskönyvezett termékek • • • • • • • • • • • •
2004 COVEREX FORTE tabletta HARTIL 1,25 mg tabletta HARTIL 10 mg tabletta HARTIL 2,5 mg tabletta HARTIL 5 mg tabletta STIMULOTON 100 mg filmtabletta VASILIP 40 mg filmtabletta VELAXIN 25 mg tabletta VELAXIN 37,5 mg tabletta VELAXIN 50 mg tabletta VELAXIN 75 mg tabletta ZALAIN 300 mg hüvelykúp
• • • • • • • • • • • • •
2005 APADEX 1,5mg retard filmtabletta DALSAN 10 mg filmtabletta DALSAN 20 mg filmtabletta DALSAN 40 mg filmtabletta GLEMPID 1 mg tabletta GLEMPID 2 mg tabletta GLEMPID 3 mg tabletta GLEMPID 4 mg tabletta GLEMPID 6 mg tabletta RIPEDON 1 mg filmtabletta RIPEDON 2 mg filmtabletta RIPEDON 3 mg filmtabletta RIPEDON 4 mg filmtabletta
11
Magyarországon törzskönyvezett termékek 2006 • • • • • • • • • • •
COVEREX PRECOMB tabletta KETILEPT 25 mg tabletta KETILEPT 100 mg tabletta KETILEPT 150 mg tabletta KETILEPT 200 mg tabletta KETILEPT 300 mg filmtabletta NOFLAMEN 7,5mg tabletta NOFLAMEN 15 mg tabletta VELAXIN 37,5 mg retard kapszula VELAXIN 75 mg retard kapszula VELAXIN 150 mg retard kapszula
12
Az EGIS Nyrt. termék portfóliójának fejlődése (1990-2006) Termékek száma
Törzskönyvezett új termékek az elmúlt 5 évben
Törölt termékek az elmúlt 5 évben
1995
184
2000
194
2005
206
29 (1990-1994) 46 (1995-1999) 58 (2000-2005)
2006
219
39 (1990-1994) 58 (1995-1999) 60 (2000-2005) 11
13
Új termékek részaránya a magyarországi forgalomban 1995 m HUF
2000 m HUF
2005/06 m HUF
Teljes forgalom
9.754
16.449 -
32.690 -
Új termékek forgalma 1990-1994 Új termékek forgalma 1995-1999 Új termékek forgalma 2000-2006
1.495 15.3%
2.437 14.8%
11.828 36.2%
14
Termékfejlesztések elismerése Innovációs Díj:
Cordaflex (1993) Talliton (2003) Stimuloton (2004) Ripedon (2006)
Év Gyógyszere Díj: Kaldyum (1998)
15
Külföldi törzskönyvezési aktivitás Év
Országok száma
Törzskönyvek száma
1996
17
76
1997
16
113
1998
20
88
1999
17
68
2000
17
75
2001
17
74
2002
29
135
2003
29
129
2004
20
109
2005
26
162
2006
23
181
16
CardilopinR (amlodipine) 2.5 mg, 5 mg és 10 mg tabletták Egy megbízható kalcium-csatorna blokkoló 17
A CardilopinR (amlodipin) tabletták fejlesztése • Az amlodipine – Tartós hatású dihidropiridin kalcium csatorna gátló – Első választandó szerek között van hypertoniában • Napi egyszeri adás mellett is jó maradékhatás/ csúcshatás arány – Indikált koszorúér betegségben is • Napi egyszeri adás elégséges • Nincs reflex tachycardia • Szabadalmi helyzet – Az amlodipin-bezilátra vonatkozó szabadalom lejár: 2007. 12. 28. • Ez hazánkban eljárás-szabadalom – Független eljárással gyártott termék a szabadalom lejárata előtt is forgalomba hozható • EGIS a hatóanyagot innovatív, független eljárással gyártja • Ennek védelmére az EGIS szabadalmi bejelentést tett 18
Az EGIS hatóanyaggyártó eljárása O COOC2H5
PFIZER
EGIS
O O
O Cl H3COOC
H3COOC
Cl
+ H3C
H3C
O
O
H3C
O
25 %
Cl H3COOC
COOC2H5 O
N H
COOC2H5
H3C
Cl
O
O
N H
N O
1. NaI 85 %
2.
1. H2NNH2
N N N
N
2. sóképzés
SO3Cl
Cl COOC2H5
I-
H3COOC N
H3C
N H
O
Az EGIS eljárása kerüli a Pfizer szabadalmát. Az EGIS eljárás kiküszöböli a hidrazin-hidrát használatát.
81 %
80 % SO3H
H3COOC
N
Cl
Cl
O
O
O
NH2
45 %
H3COOC
COOC2H5
+
COOC2H5
NH2
CHO
+ N N
COOC2H5
50 % N
H3C
N H
O
+ NH3
Az EGIS hatóanyag szennyezése igen alacsony.
AMLODIPINE BESYLATE
19
„EGIS Minőség” Az amlodipine szennyezései Szennyezés 1st Intermediate 2nd Intermediate 3rd Intermediate 4th Intermediate 5th Intermediate 6th Intermediate Impurity-D Egyéb (egyedileg) ÖSSZES
Előírás (%) NMT 0.01 NMT 0.1 NMT 0.1 NMT 0.1 NMT 0.1 NMT 0.1 NMT 0.3 NMT 0.10 NMT 0.30
EGIS átlag (%) <0.01 <0.01 <0.01 <0.03 <0.03 <0.03 <0.03 0.05 – 0.08 0.08 – 0.20 20
A CardilopinR bioekvivalencia eredményei
Cmax
AUCt
AUCinf
0,7
0,8
0,9
1
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
A Cardilopin tabletta bioekvivalens, ezért
terápiásan egyenértékű a Norvasc tablettával
21
RipedonR (risperidon) 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg filmtabletták Egy korszerű, biztonságos atípusos antipsychotikum
22
A RipedonR (risperidon) filmtabletták fejlesztése • A risperidon – Az első biztonságos, általában jól tolerált, mindmáig meghatározó terápiás jelentőségű atípusos szer • Kiterjedt és kedvező klinikai tapasztalat • Vérképzőszervi mellékhatások (l. clozapine) hiánya • A csoportban kedvező metabolikus profil (l. olanzapine) – Az újabb atípusos molekulák profilja némiképp eltér, a risperidonhoz képest áttörő fejlődést nem hoztak • Szabadalmi helyzet – Az alapszabadalom lejár: 2006.03.26. • Ez hazánkban eljárás-szabadalom – A Janssen cég elmulasztott „pipeline” termékoltalmat kérni – Független eljárással gyártott termék bármikor forgalomba hozható • EGIS a hatóanyagot innovatív, független eljárással gyártja • Ennek védelmére az EGIS szabadalmi bejelentést tett 23
Az EGIS hatóanyaggyártó eljárása
OH N O
N
OH F
O
Cl
N
92 % +
N
HN
F
F
N
F
N
EG IS N
46 %
N
HN
EG IS
O
96 %
F
N
O
O N HU -195793
67 %
N
F
N RISPER IDO NE
24
„EGIS Minőség” - risperidon European Szennyezés Pharmacopoeia előírás (%) A 0.2 B 0.2 C 0.2 D 0.2 E 0.2 F 0.1 H 0.1 I 0.1 Total 0.3
EGIS előírás (%)
EGIS átlag (%)
0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2
< 0.03 < 0.03 < 0.03 < 0.03 < 0.03 < 0.03 < 0.03 0.12
25
Plazmakoncentrációk (MC-0067) ng/ml
7,0 6,0
Ripedon (risp)
Risperdal (risp)
Ripedon (met)
Risperdal (met)
5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 0
20
40
óra
60
80
26
100
A RipedonR bioekvivalencia eredményei (MC-0067, n = 27) Cmax
Risperidon
AUCt AUCinf Cmax
9-OH-Risperidon
AUCt AUCinf 0,7
0,8
0,9
1
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
A Ripedon tabletta bioekvivalens, ezért
terápiásan egyenértékű a Risperdal tablettával
27
StimulotonR (sertraline) 50 mg és 100 mg filmtabletták Egy hatékony SSRI típusú antidepresszáns 28
A StimulotonR (sertraline) filmtabletták fejlesztése • A sertraline – Egy hatékony SSRI antidepresszáns – Hatása nem függ a metabolizációtól • Nem szükséges dózismódosítás májfunkciós zavar esetén – Vesefunkció csökkenés esetén nem módosul a kinetika – Széles indikációs kör: depresszió, kényszerbetegség, pánikbetegség, poszttraumás stressz zavar, szociális fóbia • Szabadalmi helyzet – Az alapszabadalom hazánkban eljárás-szabadalom – Független eljárással gyártott termék a szabadalom lejárata előtt is forgalomba hozható volt • Az EGIS a szintézisút több lépésére is saját eljárásszabadalommal rendelkezik. 29
Az EGIS hatóanyaggyártó eljárása OH
Az EGIS-eljárás a tetralon köztitermék előállítására lényegesen egyszerűbb a leírtnál, az izomer szennyező mennyisége csekély.
* EGIS eljárásszabadalom EGIS
AlCl3 Cl
*
Cl
O
N CH3NH2
NH-CH3
H H2/Pd(C)
*
H
NH-CH3
+ H
H Cl
Cl
A hidrogénezés jobb hozammal adja a cisz racemátot és kevesebb a szennyezés (dezklór melléktermék). Rendkívül tiszta termék!
CH3
Cl
Cl Cl
Cl
Cl
Cl
racém [RS,RS] cisz
racém [RS,SR] transz 95:5
leírt út
6 lépés 2. NaOH
1. rezolválás
D(-)-mandulasav
O
Cl
H
3. HCl
NH-CH3
Cl
HCl
Cl H Cl Cl
sertraline hidroklorid
30
„EGIS Minőség” A sertraline szennyezői Szennyezés
Előírás (%)
Impurity 1
NMT 0.1
EGIS átlag (%) < 0.05
Impurity 2
NMT 0.1
< 0.05
ImpCHsun,uv
NMT 0.10
ImpCHox1
NMT 0.10
< 0.03 < 0.03
ImpCHox2 ImpCHox3
NMT 0.10 NMT 0.10
< 0.03 < 0.03
Egyéb (egyedileg)
NMT 0.10
0.03 – 0.04
NMT 0.3
0.03 - 0.10
ÖSSZES
31
A StimulotonR bioekvivalencia eredményei Cmax
Sertraline
AUCt AUCinf Cmax
Metabolit
AUCt AUCinf 0,7
0,8
0,9
1
1,1
1,2
1,3
1,4
A Stimuloton filmtabletta bioekvivalens, ezért
terápiásan egyenértékű a Zoloft filmtablettával 32
1,5
TallitonR (carvedilol) 6.25 mg, 12.5 mg és 25 mg tabletták Egy kimagasló hatású béta-blokkoló 33
A TallitonR (carvedilol) tabletták fejlesztése • A carvedilol – Összetett farmakológiai hatás • Non-szelektív béta-blokád • Alfa-1 receptor gátlás • Antioxidáns hatás – Kiváló vizsgálati eredmények szívelégtelenségben – A kardiovaszkuláris kontinuum valamennyi szakában indikált • Hypertonia – Szívelégtelenség – Kedvező metabolikus profil – Perifériás érbetegek számára is adható • Szabadalmi helyzet – EGIS a hatóanyagot innovatív, független eljárással gyártja – Jó hatásfok, kiváló szennyezésprofil
– Ennek védelmére az EGIS szabadalmi bejelentést tett 34
Az EGIS hatóanyaggyártó eljárása EGIS
Az originátor szintézisében az utolsó lépésben nagy mennyiségű (~44 %) „dimer” melléktermék képződik a szabad amino funkció miatt. Az EGIS-eljárás ezt teljes mértékben kiküszöböli, jobb termeléssel (71 % vs. 33 %) szolgáltat tiszta végterméket.
INFARM
HO
HO O
O
MeO
MeO Br
Br
Br
Br
O
Br
O
Br MeO
MeO NH2
NH3
O
O
HN
O O
H2N MeO
MeO
N H
33 % H N
N O
N H
OH
H2, Pd/C OMe
O
OH
OMe
2 lépés: Σ 71 % N H
CARVEDILOL
35
„EGIS Minőség” A carvedilol szennyezői
Szennyezés Impurity-A Impurity-B Impurity-C Impurity-CHuv Impurity-CHox Egyéb (egyedileg) ÖSSZES
Specifikáció (%) NMT 0.20 NMT 0.10 NMT 0.02 NMT 0.10 NMT 0.10 NMT 0.10 NMT 0.50
EGIS jellemző (%) 0.01 – 0.08 < 0.02 < 0.01 < 0.01 < 0.01 0.01 – 0.07 0.03 – 0.15 36
TallitonR bioekvivalencia eredmények
Cmax AUCt AUCinf Cmax AUCt AUCinf 0,7
0,8
0,9
1
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
A Talliton tabletta bioekvivalens, ezért
terápiásan egyenértékű a Dilatrend tablettával
37
Az originális gyógyszerkutatás eredményei az EGIS Gyógyszergyárban
38
Az EGIS Gyógyszergyár originális gyógyszerkutatási tevékenysége 1.
Új originális molekulák felfedezése a központi idegrendszer betegségeinek gyógyításának céljával - szorongás - depresszió - neuroprotekció
2.
Az értékes hatású új molekulák preklinikai fejlesztése
3.
A klinikai vizsgálatok hatóanyagszükségletének biztosítása Hatóanyag DMF elkészítése
39
Az originális kutatás lépései Felfedező kutatás
Kémiai szintézis
-
Preklinikai fejlesztés
1-2 év
Screen I
vezérmolekula keresés vezérmolekula optimalizálás vezérmolekula fejlesztése
6-8 év
3-5 év
Screen II
Screen III
500 vegyület/év
80 vegyület/év
6 vegyület/év
In vitro
In vivo
Cél-farmakológia, ADME vizsgálatok
Receptor Electrofiz.
Klinikai fejlesztés
szűrő modellek
Stage A 2 vegyület/év
Toxikológia, biztonsági vizsgálatok
Stage B 1 vegyület/év
Toxikológia, speciális vizsgálatok 40
Az EGIS originális molekuláinak fejlesztése 1998
1999
2000
2001
2002
EGIS-7229
Stage-A
⇒
Stage B
⇒
⇒x
EGIS-8465
Stage A
⇒x
EGIS-10037
⇒
Stage A
⇒
⇒
⇒x
EGIS-8332
⇒
Stage A
⇒x
EGIS-8858
Stage B
⇒
⇒x
EGIS-10730
⇒
Stage A
⇒x
EGIS-10649
⇒
⇒
⇒x
EGIS-10608
⇒
Stage A
⇒x
⇒x
EGIS-11004
⇒
Stage A
⇒
EGIS-11148
⇒
⇒
EGIS-11150
⇒
EGIS-11256
2003
2004
2005
Stage B
⇒
⇒
⇒x
⇒
⇒
⇒
⇒
⇒
⇒
⇒
Stage A
Stage B
⇒
Phase I
⇒
⇒x
41
EGIS-8332 Terápiás indikáció:
agyi iszkémia
Hatásmechanizmus:
AMPA negatív modulátor
O
CH3 CN
O
N N
Esemény CH3
Időpont
Szintézis
1996.
Szabadalmi bejelentés
1997. 12.
O
NH2
(+-)-7-acetil-5-(4-amino-fenil)-7,8-dihidro8-ciano-8-metil-9H-1,3-dioxolo-[4,5h][2,3]benzodiazepin
Screen III befejezése
1997.
Preklinikai összefoglaló
1999.
Fejlesztés leállítása
2000. 09. 42
Az EGIS-8332 és a referens vegyületek hatása fokális isémia teszten (középsõ agyi artéria roncsolása egéren) 22,5
** **
20,0
**
17,5
*
Hatás (%)
15,0
*
12,5 10,0
EGIS-8332 GYKI-52466 GYKI-53405 GYKI-53655
7,5 5,0
* p<0.05 ** p<0.01
2,5 0,0 1
3
10
30
mg/kg ip.
Az EGIS-8332 a referens vegyületekkel azonos mértékben fejt ki neuroprotektív hatást egér fokális iszkémia modellben, mellékhatás profilja azonban sokkal kedvezőbb a referensekénél. 43
EGIS-8858 (S 21409) Terápiás indikáció:
szorongás
Hatásmechanizmus:
ismeretlen
Esemény CH3
Szintézis
1993.
N
Szabadalmi bejelentés
1995.
PCT bejelentés
1996.
O O
Időpont
N
F
1-(4-fluor-sztiril)-4-metil-7,8metiléndioxi-5H-2,3-benzodiazepin
Screen III befejezése
1997. 06
Stage A
1997. 10.
Stage B
1998. 10.
Preklinikai összefoglaló
1999. 01.
Fejlesztés leállítása
2000. 06. 44
Spontaneous motor activity test in mouse
Elevated plus-maze test in rat 35
Open time (sec)
30
**
** =p<0.01 compared to vehicle
25 20 15
Number of beam interruptions
900
600
300
0 Vehicle
10
E-8858 10
E-8858 100
Treatment (mg/kg p.o.)
5 0 Vehicle
E-8858 0.003
E-8858 0.01
E-8858 0.03
Treatment (mg/kg p.o.)
Socia l interaction test after application of an a cute non-social stressor in rat 15
Time of social investigation (%)
* 12
* =p<0.05 compa red to vehicle+str
9
6
3
0 Vehicle
Veh icle+ str
E-8858 1+str
Treatment (mg/kg p.o.)
CDP 5+str
A 2,3-benzodiazepin EGIS8858 (S 21409) nem kötődik a szorongásoldásban szerepet játszó ismert receptorokhoz. Mégis jelentős anxiolitikus hatást mutat állatkísérletes modellekben , miközben nem rendelkezik az 1,4benzodiazepinekre jellemző kedvezőtlen mellékhatásokkal. 45
EGIS-11004 (S 36550) Terápiás indikáció:
szorongás
Hatásmechanizmus:
ismeretlen O
O HN N
N H
N
Esemény
Időpont
O
Szintézis
1999. 06. 2001. 06.
N
Screen III befejezése
Stage A
2001. 07.
Szabadalmi bejelentés
2001. 09.
Preklinikai összefoglaló
2002. 03.
Stage B
2002. 04.
PCT bejelentés
2002. 09.
•HCl
5-(2-(4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin5-il)-piperazin-1-il)-etilamino)-2Hpiridazin-3-on hidroklorid
46
open time *
EGIS-11004 on elevated plus-maze open time
90,00
*
sec
80,00 70,00 60,00 50,00 40,00 30,00
Vehicle EGIS-11004
40
20,00 10,00 0,00 control
0.01mg/kg
0.1mg/kg
1mg/kg
40.00 ** 35.00 ** 30.00
* *
25.00 o p e n ti m e (s )
20
**
0 *
20.00
3 µg/kg
*
*
0
15.00
10 µg/kg
20
40
10.00 theta
AW QW LS DS
alpha
300 µg/kg 1000 µg/kg
100 µg/kg
60 80 time, min beta
gamma
total
100
peak ν
120
ampl.
PS
delta
5.00
30 µg/kg
FPL
% 60
20
-20
10
% 60
FPR
1
0 .1
1 0 .0
03 0 .0
01 0 .0
3 00 0 .0
1 00 0 .0
1 az Di
le h ic ve
40
0
CDZ
0.00
40 20 0
dose (mg/kg)
-20
FPL
40 20 0 -20
% 60
FPR
Az EGIS-11004 rendkívül hatékony anxiolitikum, patkányban 0.01 mg/kg po dózisban azonos mértékű szorongásoldó hatást fejt ki mint a diazepám 1.0 mg/kg dózisban. Ugyanebben a rendkívül alacsony dózisban egérben is hatékony (inzert).
EGIS-11004 (10 mg/kg)
% 60
40 20 0 -20
A vegyület nem nyújtja a QTintervallumot, és a benzodiazepinekétől teljesen eltérő EEG-spektrumot mutat
47
EGIS-11150 (S 36549) Terápiás indikáció:
skizofrénia
Hatásmechanizmus:
5-HT2A, 5-HT7, α1,
Esemény N O
O H3C
N N
Cl N H
N
4-kloro-5-(2-(4-(6-fluorobenzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-1-il)etilamino)-2-metil-2H-piridazin-3-on
F
Időpont
Szintézis
1999. 06.
Screen III befejezése
2001. 06.
Szabadalmi bejelentés
2001. 07.
PCT bejelentés
2001. 12.
Preklinikai összefoglaló
2002. 04.
Stage A
2002. 11.
Stage B
2003. 06.
Fázis I
2005. 03.48
Miért különleges antipszichotikum az EGIS-11150?
A propszichotikus hatású fenciklidin (PCP) kóros EEG hullámok megjelenését idézi elő a prefrontális és a szenzoro-motoros kéregben (felső panel). Az EGIS-11150 (S 36549) már 0.05 mg/kg dózisban gátolja a PCP által előidézett kóros EEG hullámok megjelenését. A referens antipszichotikumok az alkalmazott dózisokban nem mutatnak ilyen hatást 49 (alsó panel).
EGIS-3886- Deramciclan Terápiás indikáció:
szorongás
Hatásmechanizmus:
5-HT2A/2C
Esemény
Időpont
OH
Szintézis
1978.
Szabadalmi bejelentés
1979.
Screen III befejezése
1989.
Preklinikai összefoglaló
1990.
O N
O O
OH
(-)-2-fenil-2-(dimetilamino-etoxi)-1,7,7trimetil-biciklo(2.2.1)heptan 2-(E)butendioat (1:1); DERAMCICLAN
Új szabadalmi bejelentések Klinikai vizsgálatok kezdete (GAD)
1998-2004.
Klinikai vizsgálatok leállítása (GAD)
2004.
Klinikai vizsgálatok új terápiás ind.
1991.
50
Deramciclan – Preklinikai adatok A deramciclan egy potenciális szorongásgátló (anxiolitikus) vegyület. Szerotonerg verület, az 5-HT 2A és 2C receptor agonista. Nincs affinitása a GABA/benzodiazepin receptor komplexhez Nincs szedatív és izomrelaxáns hatása. Nem okoz függőséget. Nincs kardiológiai vagy légzésfunkciókra gyakorolt hatása. Nem toxikus, nem mutagén. A deramciclan több állatkísérletes modellben, jelentős szorongásoldó hatást mutatott. 60
* 50 ID50 = 7.1 mg/kg po.
15
* ** 10
**
nyalásszám
eltemetett gólyók átlag darabszáma
20
*
40 30 20
5
+ 10 0
0 kontroll der 0.3
der 1.0
der 3.0
KEZELÉS po.
der 10
der 30
kontroll
shock
der 0.1
der 0.3
der1.0
der 3.0
der 10.0
Kezelés ip.
51
Klinikai fejlesztés, Fázis I.vizsgálatok Kód 3013002 3013004 3013009 3013011 3013012 3013015 3013016 3013031 EGIS-0041 3013021 3012022 3013030 3013033
Vizsgálat Egyszeri adagolás – dózisemelő Többszöri adagolás – 30 mg, 27 nap PET – 5-HT 2 receptor telítés Biológiai hasznosíthatóság Dózisemelés (150 mg/nap) Többszöri adagolás 60 mg, 24 nap ADME Plazma metabolit vizsgálat Étel interakció vizsgálat Bioekvivalencia (Orion vs. EGIS) iv. – po. buspiron interakció alkohol interakció 52
Klinikai fejlesztés – Fázis II. – GAD indikáció
MEAN TOTAL SCORE
Szignifikáns anxiolitikus hatás a 8. hét végén 60 mg/nap adagolás után
26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7
Placebo (N=50) Deramciclane 60 mg (N=53)
∆= 3,1 *
0
1 * p< 0.05
2
3
WEEK
4
6
8 53
Klinikai fejlesztés, Fázis III.- GAD indikáció
change of HAM-A total score from baseline
Study 3013018 -2
placebo deramciclane buspiron
-7
∆ = 1.3
-12
-17
1
2
4
6
8
12
16
week
20
24
28
32 54
A fejlesztés lehetséges útjai Új Fázis III. vizsgálat GAD indikációban •
Kettős-vak vizsgálat
•
Placebó előkészített vizsgálat
•
Placebó ill. hatékony anxiolitikum összehasonlító vizsgálat
•
Rövidtávú hatásvizsgálat (8-12 hét)
•
Fix ill. változó dózis alkalmazása (15, 30, 35 mg deramciclan)
•
Napi kétszeri adagolásos vizsgálat
•
Beválasztási követelmények szigorítása (HAM-A > 20-22)
•
Legalább 150 beteg / kezelési csoportonként
55
A fejlesztés lehetséges útjai Más indikációk •
Social Anxiety Disorders – szociális szorongás
•
Panic Disorders - pánikbetegség
•
Obsessive Compulsive Disorders – bifázisos betegségek
•
Neuroprotection - neuroprotekció
•
Stimulation of Cognitive Function – tanulási funkció fokozása
•
Preventing Sleep Disorders – alvászavarok megelőzése
56
Műszaki Igazgatóság
Kutatási Igazgatóság
Mihályi György
Dr. Blaskó Gábor
Dietz András Dr. Dietz Miklós
Dr. Blaskó Judit
Dr. Dietz Gergely
Dr. Blaskó Gábor
Dietz Andor
57
Köszönetnyilvánítás
Dr. Orbán István Gál Péterné
58
Köszönetnyilvánítás
Mihályi György Dr. Marosffy László
Dr. Simig Gyula Dinnyés Istvánné Dr. Nagy Kálmán
59
Köszönetnyilvánítás
Dr. Laurent Perret Dr. Emmanuel Canet Dr. Patricia Maillére Dr. Bernard Marchand Dr. Michael Spedding
60
Köszönetnyilvánítás
Kémiai Kutatási Főosztály Dr. Simig Gyula Dr. Barkóczy József Dr. Bózsing Dániel Dr. Reiter József Dr. Mezei Tibor Dr. Lax Györgyi Dr. Kótay-Nagy Péter Dr. Lukács Gyula Dr. Volk Balázs Dr. Porcs-Makkay Márta Dr. Pongó László Dr. Rátkai Zoltán 61
Köszönetnyilvánítás
Preklinikai Kutatási Főosztály Dr. Hársing László Dr. Egyed András Dr. Lévay György Dr. Szénási Gábor Dr. Dányi Dezső Gacsályi István Dr. Kapus Gábor Dr. Kovács Anikó Dr. Gigler Gábor
62
Köszönetnyilvánítás
Gyógyszerfejlesztési Főosztály Dr. Bern Zoltán Dr. Ujfalussy György Dr. Fekete Pál Dr. Nagy Kálmánné Dr. Zsigmond Zsolt
63
Köszönetnyilvánítás
Orvostudományi Főosztály Dr. Csörgő Margit Dr. Szentpéteri Imre Dr. Cseh Anna Dr. Klebovich Imre Dr. Balogh Katalin Dr. Drabant Sándor
64
Köszönetnyilvánítás
Kutatásszervezési és Ellenőrzési ö. osztály Koordinációs osztály Informatikai osztály Minőségbiztosítási osztály Dr. Márkus Sarolta Kiss Andrásné Dr. Kneffel Zsuzsanna Dr. Báthory Gábor Dr. Sidó Sándor
65
Köszönetnyilvánítás
Törzskönyvezési osztályok Dr. Lady Blanka Dr. Kenéz Mária Dr. Kövesi Györgyné Dr. Tóth Vera Dr. Fonyó Mária Bakos Mária Bene Katalin
66
Köszönetnyilvánítás
Minőségbiztosítási Főosztály Dr. Clementis György Dr. Oláh Sándor Furdyga Éva Góra Magdolna
67
2005 -
EGIS Gyógyszergyár
Servier Research Institute of Medicinal Chemistry (SRIMC)
68
