timololum

15 • 4–5 • 2005

dorzolamidum/timololum MUDr. Drahomíra Varcholová Oãní klinika VFN a 1. LF UK, Praha

Souhrn Dorzolamid hydrochlorid je účinný inhibitor enzymu karboanhydráza II, timolol maleat patří do skupiny neselektivních blokátorů β-adrenergních receptorů. Farmakologický účinek obou látek spočívá ve snížení nitroočního tlaku snížením produkce komorové tekutiny ve výběžcích corpus ciliare, mechanismus působení obou látek je ale odlišný. V současnosti jsou lokální inhibitory karboanhydrázy a lokální β-blokátory zařazeny mezi léky první volby pro léčbu glaukomu s otevřeným komorovým úhlem a nitrooční hypertenze. Kombinací účinku obou látek dochází k aditivnímu efektu na snížení nitroočního tlaku. V klinické praxi jsou obě látky užívány ve formě očních kapek jako monokomponenty i jako fixní kombinace s doporučenou aplikací dvakrát denně do spojivkového vaku postiženého oka (očí).

Lékové profily

Varcholová D. Dorzolamidum/timololum. Remedia 2005; 15: 331–337.

Klíčová slova: glaukom – snížení nitroočního tlaku – dorzolamid – timolol – fixní kombinace.

Summary Varcholová D. Dorzolamidum/timololum. Remedia 2005; 15: 331–337. Dorzolamide hydrochloride is a potent carbonic anhydrase II inhibitor while timolol maleate is a nonselective β-adrenergic receptor blocker. Although both of the drugs have the same pharmacological effect, more precisely intraocular pressure reduction as a result of decreased production of aqueous humor in ciliary processes, they differ in mechanism of action. Carbonic anhydrase inhibitors and local β-blockers are currently considered as drugs of first choice for the treatment of open angle glaucoma and ocular hypertension. Combination of the two drugs has an additive effect in intraocular pressure reduction. In clinical practice, both of the drugs are used as eye drops, either monocomponent or in fixed combination, to be applied twice daily in the conjunctival sac of the eye. Key words: glaucoma – intraocular pressure reduction – dorzolamide – timolol – fixed combination.

Farmakologická skupina Oftalmologika, antiglaukomatika. Dorzolamid hydrochlorid (dále jen dorzolamid) je lokální inhibitor enzymu karboanhydrázy II, timolol maleat (dále jen timolol) patfií do skupiny neselektivních β-blokátorÛ.

Ve fixní kombinaci jsou dorzolamid a timolol obsaÏeny v pomûru 4 : 1, tj. 1 ml oãních kapek obsahuje 22,26 mg dorzolamid hydrochloridu (odpovídá 20 mg báze dorzolamidu) a 6,83 mg timolol maleatu (odpovídá 5 mg báze timololu).

Chemické a fyzikální vlastnosti

Mechanismus úãinku

Dorzolamid hydrochlorid je chemicky monohydrochlorid (4S,6S)-4-(ethylamino)5,6-dihydro-6-methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidu (obr. 1).

Mechanismem úãinku dorzolamidu i timololu je sníÏení nitrooãního tlaku reduk-

cí tvorby nitrooãní tekutiny ve v˘bûÏcích ciliárního tûlesa. Zv˘‰en˘ nitrooãní tlak je povaÏován za jeden z nejdÛleÏitûj‰ích rizikov˘ch faktorÛ pro vznik a progresi glaukomové neuropatie. âím vy‰‰í je u pacienta s glaukomem hodnota nitrooãního tlaku, tím vy‰‰í je pravdûpodobnost glaukomového po‰kození zrakového nervu a vzniku ireverzibilních zmûn v zorném poli.

Sumární vzorec: C10H16N2O4S3 . HCl Molekulová hmotnost: 360,90 Dorzolamid hydrochlorid je bíl˘ nebo témûfi bíl˘ krystalick˘ prá‰ek, dobfie rozpustn˘ ve vodû, tûÏce rozpustn˘ v ethanolu a v methanolu. Timolol maleat je chemicky (2S)-1-(tercbutylamino)-3-{[4-(morfolin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy}propan-2-ol-(Z)-butendioat (obr. 1). Sumární vzorec: C13H24N4O3S . C4H4O4 Molekulová hmotnost: 432,49 Timolol maleat je bíl˘ nebo témûfi bíl˘ krystalick˘ prá‰ek, dobfie rozpustn˘ ve vodû a v ethanolu, prakticky nerozpustn˘ v etheru. Oãní kapky obsahující fixní kombinaci dorzolamid hydrochloridu a timolol maleatu jsou ãir˘, témûfi bezbarv˘ aÏ bezbarv˘, izotonick˘, mírnû viskózní vodn˘ roztok. Jeho pH je 5,65 a osmolarita 242 aÏ 323 mOsm.

dorzolamid hydrochlorid: C10H16N2O4S3 . HCl timolol maleat: C13H24N4O3S . C4H4O4

m.h. 360,90 m.h. 432,49

Obr. 1 Chemické strukturní vzorce dorzolamidu a timololu

dorzolamidum/timololum

331

Lékové profily

15 • 4–5 • 2005

Léčivý přípravek obsahující fixní kombinaci dorzolamidu a timololu aktuálně dostupný v ČR

Dorzolamid je inhibitor lidského enzymu karboanhydrázy II. Inhibicí karboanhydrázy v ciliárním tûlese dochází ke sníÏení sekrece nitrooãní tekutiny. Pravdûpodobn˘m mechanismem je zpomalení tvorby bikarbonátov˘ch iontÛ s následnou redukcí transportu sodíkov˘ch iontÛ a vody do zadní oãní komory [1]. Timolol je neselektivní (β1 a β2) blokátor β-adrenergních receptorÛ. Reverzibilnû se spojuje s ãástí bunûãné membrány, β-adrenergním receptorem, a inhibuje tak obvyklou biologickou odpovûì, ke které by stimulací tohoto receptoru do‰lo. Tento specifick˘ kompetitivní antagonismus blokuje stimulaci β-adrenergních receptorÛ katecholaminy, které mají β-adrenergní stimulující (agonistick˘) úãinek bez ohledu na to, zda pocházejí z endogenního nebo exogenního zdroje. Zru‰ení blokády lze dosáhnout zv˘‰ením hladin agonisty, ãímÏ se obnoví obvyklá biologická odpovûì. Timolol je β-blokátor bez v˘znamné vnitfiní sympatomimetické aktivity, bez pfiímé-

ho depresorického vlivu na myokard a nemá ani Ïádn˘ lokálnû anestetick˘ (membrány stabilizující) efekt. Timolol je jedním z nejdéle znám˘ch a v klinické praxi aplikovan˘ch antiglaukomatik, ale jeho pfiesn˘ mechanismus úãinku u glaukomu nebyl doposud jednoznaãnû stanoven. Pfiedpokládá se, Ïe jeho pÛsobením na β-adrenergní receptory ciliárního tûlesa dochází ke sníÏení produkce cAMP (cyklick˘ adenozinmonofosfát) s následnou redukcí aktivního transportu iontÛ a v˘sledn˘m sníÏením produkce komorové tekutiny [2, 3]. Kombinací úãinku obou léãiv dochází k aditivnímu efektu na sníÏení nitrooãního tlaku. Pokles hodnot nitrooãního tlaku je pfii doporuãené aplikaci fixní kombinace vût‰í neÏ pfii doporuãené aplikaci kaÏdé z jednotliv˘ch komponent samostatnû. Efekt fixní kombinace na oční perfuzi Oãní perfuzi a její roli v patogenezi primárního glaukomu s otevfien˘m komorov˘m úhlem je v posledních letech vûnována zvy‰ující se pozornost. Podle v˘sledkÛ epidemiologické studie The Baltimore Eye Survey existuje zfiejmá souvislost mezi oãním perfuzním tlakem (OPT) a prevalencí glaukomu [32, 33]. U pacientÛ s nízk˘m OPT je riziko glaukomu 6x vy‰‰í. Z v˘sledkÛ lze pak dále usuzovat, Ïe primární glaukom s otevfien˘m komorov˘m úhlem je spojen se zmûnami oãního krevního prÛtoku a selháním cévní autoregulace. PfiestoÏe primární efekt dorzolamidu spoãívá ve sníÏení nitrooãního tlaku sníÏením tvorby nitrooãní tekutiny, podle souãasn˘ch poznatkÛ dorzolamid také zvy‰uje oãní krevní prÛtok. Pfiedpokládan˘m mechanismem úãinku na zv˘‰ení krevního prÛtoku je pÛsobení dorzolamidu na zv˘‰ení koncentrace oxidu uhliãitého v oãních tkáních, kter˘ má vazodilataãní efekt [15].

Efekt fixní kombinace dorzolamidu a timololu na oãní krevní prÛtok byl zkoumán v fiadû studií. V˘sledky tûchto studií ukazují, Ïe na rozdíl od dorzolamidu timolol oãní krevní prÛtok neovlivÀuje [33–35]. U dorzolamidu bylo ale prokázáno pozitivní ovlivnûní retrobulbárního, choroidálního i retinálního krevního prÛtoku [36, 37]. Dále bylo zji‰tûno, Ïe dorzolamid signifikantnû zkracuje arteriovenózní prÛtokov˘ ãas, a tím zvy‰uje prÛtokovou rychlost v sítnicov˘ch cévách u pacientÛ s normotenzním glaukomem [33, 36].

Farmakodynamické vlastnosti Byly provedeny klinické studie trvající 3–15 mûsícÛ, ve kter˘ch byl srovnáván úãinek fixní kombinace dorzolamidu a timololu aplikované ve formû oãních kapek 2x dennû s: – monoterapií 0,5% timololem 2x dennû, – monoterapií 2% dorzolamidem 3x dennû, – soubûÏnû aplikovan˘m 0,5% timololem 2x dennû a 2% dorzolamidem 2x dennû. Studie byly provádûny u pacientÛ s glaukomem s otevfien˘m úhlem nebo s nitrooãní hypertenzí dosud neléãen˘ch, nebo nedostateãnû kompenzovan˘ch monoterapií 0,5% timololem. Úãinek na sníÏení nitrooãního tlaku byl pfii aplikaci fixní kombinace dorzolamidu a timololu vût‰í o 1–3 mm Hg ve srovnání jak s monoterapií 0,5% timololem 2x dennû, tak s monoterapií 2% dorzolamidem 3x dennû. Pfii srovnání fixní kombinace podávané 2x dennû a soubûÏné aplikace 0,5% timololu 2x dennû a 2% dorzolamidu 2x dennû byl úãinek fixní kombinace na nitrooãní tlak pfiibliÏnû o 1 mm Hg niωí. Efekt fixní kombinace dorzolamidu a timololu aplikované 2x dennû na sníÏení nitrooãního tlaku pfietrvával v prÛbûhu dal‰ího 12mûsíãního sledování.

Farmakokinetické vlastnosti

Graf 1 Průměrný nitrooční tlak (NT) (a standardní chyba) je uveden pro každou léčenou skupinu a při všech vyšetřeních v čase 0, dále pak ve skupině (A) při ranním minimu a ve skupině (B) za 2 hodiny při ranním maximu. Ve všech časových bodech i při všech návštěvách ve studii byl u pacientů léčených fixní kombinací dorzolamidu a timololu zjištěn větší pokles nitroočního tlaku než u pacientů léčených dorzolamidem nebo timololem v monoterapii; podle [12] – Boyle, Ghosh, 1998.

332

dorzolamidum/timololum

Pfii lokální aplikaci 2% dorzolamidu ve formû oãních kapek je ve srovnání s perorálnû podan˘mi inhibitory karboanhydrázy aplikováno podstatnû niωí mnoÏství úãinné látky, a tím je také omezeno mnoÏství látky, která se po vstfiebání dostane do systémové cirkulace. Pfii klinickém zkou‰ení do‰lo v obou pfiípadech ke sníÏení nitrooãního tlaku, ale na rozdíl od perorálnû podávan˘ch inhibitorÛ karboanhydrázy nebyly pfii lokální aplikaci dorzolamidu zji‰tûny poruchy acidobazické ani elektrolytové rovnováhy. Dorzolamid se po lokální aplikaci dostává do systémové cirkulace. Ke stanovení schopnosti systémové inhibice karboanhydrázy po lokální aplikaci dorzolamidu ve formû oãních kapek byly mûfieny koncentrace dorzolamidu a jeho metabolitÛ v erytrocytech a plazmû a byl zji‰Èován moÏn˘ potenciál inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. Pfii dlouhodo-

15 • 4–5 • 2005

Klinické zku‰enosti ¤ada klinick˘ch i observaãních studií prokázala, Ïe mnoho pacientÛ s glaukomem s otevfien˘m úhlem nebo nitrooãní hypertenzí vyÏaduje pro dlouhodobou stabilizaci nitrooãního tlaku aplikaci více neÏ jedné úãinné látky. Poãáteãní monoterapie byla pro kontrolu nitrooãního tlaku v prÛbûhu prvních 2 let léãby ve Spojen˘ch státech nedostateãná aÏ u 50 % pacientÛ

Lékové profily

bém podávání se dorzolamid akumuluje v erytrocytech, ve kter˘ch se selektivnû váÏe na karboanhydrázu II. V erytrocytech z dorzolamidu vzniká jeho N-deethylovan˘ metabolit, kter˘ inhibuje karboanhydrázu II ménû neÏ dorzolamid, ale na rozdíl od dorzolamidu inhibuje i karboanhydrázu I. N-deethylovan˘ metabolit dorzolamidu se také hromadí v erytrocytech, kde se primárnû váÏe na karboanhydrázu I. Na plazmatické proteiny se dorzolamid váÏe pfiibliÏnû ve 33 %. Plazmatická koncentrace dorzolamidu a jeho metabolitu je minimální. Dorzolamid se primárnû vyluãuje nezmûnûn moãí, N-deethylovan˘ metabolit se moãí vyluãuje také. Po ukonãení lokální aplikace dochází k nelineárnímu vym˘vání dorzolamidu z erytrocytÛ s poãáteãním rychl˘m poklesem koncentrace, po kterém následuje pomalej‰í eliminaãní fáze s poloãasem kolem 4 mûsícÛ. K simulaci systémové expozice pfii dlouhodobé oãní aplikaci byl dorzolamid podáván perorálnû 8 zdrav˘m dobrovolníkÛm po dobu maximálnû 20 t˘dnÛ. Perorálnû podaná dávka dorzolamidu 2 mg 2x dennû aproximovala mnoÏství 2% dorzolamidu podaného pfii jeho lokální oãní aplikaci 3x dennû. RovnováÏného stavu bylo dosaÏeno po 8 t˘dnech a bylo zji‰tûno, Ïe stupeÀ inhibice karboanhydrázy II a inhibice celkové aktivity karboanhydrázy byl nedostateãn˘ pro vyvolání farmakologického úãinku na renální a respiraãní funkce u zdravého jedince. Nástup úãinku timololu je rychl˘, dochází k nûmu asi 20 minut po lokální aplikaci. Maximálního sníÏení nitrooãního tlaku je dosaÏeno za 1–2 hodiny a v˘znamné sníÏení nitrooãního tlaku pfietrvává aÏ 24 hodin. Po lokální aplikaci dochází k absorpci timololu do systémové cirkulace. Timolol byl nalezen v moãi u v‰ech zdrav˘ch dobrovolníkÛ i u v‰ech jím léãen˘ch pacientÛ. Timolol a jeho metabolity se vyluãují pfiedev‰ím ledvinami. U ‰esti pacientÛ byla stanovena systémová expozice sledováním plazmatické koncentrace po oãní aplikaci 0,5% timololu 2x dennû. PrÛmûrná maximální plazmatická koncentrace po aplikaci ranní dávky byla 0,46 ng/ml, po odpolední aplikaci 0,35 ng/ml. In vitro ani in vivo studie dorzolamidu ani timololu neprokázaly jejich mutagenní potenciál.

Graf 2 Změna nitroočního tlaku po převedení pacienta z konkomitantní terapie dorzolamidem a timololem na terapii fixní kombinací dorzolamidu a timololu (n = 98); podle [20] – Bacharach a Delgado, 2003.

[4]. Ve studii OHTS (The Ocular Hypertension Treatment Study) byli pacienti randomizováni do 2 skupin. Ve skupinû léãen˘ch pacientÛ bylo cílem dosáhnout poklesu nitrooãního tlaku o 20 %. Tohoto poklesu bylo aÏ u 40 % pacientÛ dosaÏeno aplikací více neÏ jedné úãinné látky [5]. Fixní kombinace úãinn˘ch látek nabízí pacientÛm, u nichÏ je ke kompenzaci glaukomu nutné aplikovat více léãiv, dobrou úãinnost, bezpeãnost a pohodlnou aplikaci. Fixní kombinace sniÏuje poãet „pouÏívan˘ch lahviãek“, redukuje poãet kaÏdodennû aplikovan˘ch kapek, zkracuje ãas potfiebn˘ pro aplikaci, potenciálnû zvy‰uje úãinnost eliminací wash-out efektu a zlep‰uje compliance pacienta [6]. Je prokázáno, Ïe zv˘‰ení dávkovací frekvence compliance pacienta sniÏuje [7, 8]. Lokální oãní aplikace dvou úãinn˘ch látek v jedné kapce (místo ve 2 kapkách) sniÏuje mnoÏství konzervaãní látky aplikované do oka. V˘sledkem je zlep‰ení sná‰enlivosti léãby a lep‰í chirurgické v˘sledky u pacientÛ s nutností provedení filtrující operace [9, 10]. V randomizovan˘ch studiích bylo prokázáno, Ïe fixní kombinace dorzolamidu a timololu sniÏuje nitrooãní tlak více neÏ dorzolamid ãi timolol pouÏívané v monoterapii (viz graf 1) [11–15]. Po zmûnû z monoterapie timololem na fixní kombinaci dorzolamidu a timololu do‰lo po 3 mûsících aplikace k poklesu nitrooãního tlaku ve srovnání se samotn˘m timololem o 17,3 % (mûfieno 2 hodiny po aplikaci) [11]. Dále v˘sledky studií prokázaly, Ïe úãinek fixní kombinace dorzolamidu a timololu na nitrooãní tlak je vût‰í neÏ úãinek

konkomitantní (soubûÏné) terapie dorzolamidem a β-blokátorem (nejednalo se vÏdy o timolol) v doporuãeném dávkování 2x dennû [16–21]. Ve v‰ech v˘‰e zmínûn˘ch studiích do‰lo po zmûnû z konkomitantní terapie na terapii fixní kombinací dorzolamidu a timololu k dal‰ímu statisticky v˘znamnému poklesu nitrooãního tlaku o 1,3–1,5 mm Hg (viz graf 2). Úãinnost fixní kombinace dorzolamidu a timololu na sníÏení nitrooãního tlaku je srovnatelná s monoterapií latanoprostem [22–26] (viz grafy 3, 4 a 5), dále je srovnatelná s konkomitantní terapií timololem a unoprostonem [27] a konkomitantní terapií timololem a brimonidinem [28]. Úãinnost konkomitantní terapie latanoprostem a brimonidinem je ve srovnání s terapií fixní kombinací dorzolamidu a timololu vy‰‰í [29]. Pfii celodenním mûfiení nitrooãního tlaku byl efekt fixní kombinace dorzolamidu a timololu na sníÏení hodnot nitrooãního tlaku srovnateln˘ s úãinkem fixní kombinace latanoprostu a timololu [30]. V˘sledky studií o úãinnosti fixní kombinace dorzolamidu a timololu u glaukomu s uzavfien˘m úhlem nejsou doposud publikovány.

Zafiazení do souãasné palety léãiv Glaukomem jsou postiÏena 2 % populace star‰í 40 let a jeho prevalence se zvy‰uje na 4–6 % u pacientÛ star‰ích 60 let. Glaukom nepatfií mezi vyléãitelná onemocnûní, ale jeho ãasnou detekcí a správnou léãbou lze pfiedejít progresi ireverzibilních zmûn na zrakovém nervu a zachovat zrakové funkce pacienta s glaukomem.

dorzolamidum/timololum

333

15 • 4–5 • 2005

Indikace

Lékové profily

Dle doporuãení Evropské glaukomové spoleãnosti z roku 2003 jsou inhibitory karboanhydrázy a β-blokátory ve formû oãních kapek zafiazeny mezi léky první volby pro léãbu glaukomu s otevfien˘m komorov˘m úhlem a nitrooãní hypertenze. Fixní kombinace dorzolamidu a timololu ve formû oãních kapek je indikována u pacientÛ s glaukomem s otevfien˘m úhlem nebo s nitrooãní hypertenzí s nedostateãn˘m poklesem nitrooãního tlaku pfii monoterapii β-blokátory (není dosaÏeno bezpeãné hodnoty nitrooãního tlaku, tzv. cílového tlaku).

Kontraindikace

Graf 3 Procentuální zastoupení pacientů v každé léčené skupině rozdělené podle procenta snížení nitroočního tlaku (NT) ve 3. měsíci. Graf je založen na hodnotách nitroočního tlaku zjištěných u léčených pacientů při poslední kontrole, u nichž byly analyzovány hodnoty z horšího oka; podle [24] – Fechtner, McCarroll, 2005.

Graf 4 Průměrné snížení diurnálního nitroočního tlaku (NT) ve 3. měsíci u každé léčené skupiny rozdělené podle výchozích hodnot NT. Skupinu pacientů léčených fixní kombinací dorzolamidu a timololu tvořilo 224 pacientů s výchozí hodnotou NT < 30 mm Hg a 35 pacientů s výchozí hodnotou NT ≥ 30 mm Hg. Skupinu pacientů léčených latanoprostem tvořilo 249 pacientů s výchozí hodnotou NT < 30 mm Hg a 19 pacientů s výchozí hodnotou NT ≥ 30 mm Hg. Graf je založen na hodnotách nitroočního tlaku zjištěných u léčených pacientů při poslední kontrole, u nichž byly analyzovány hodnoty z horšího oka; podle [24] – Fechtner a McCarroll, 2005.

Aplikace fixní kombinace dorzolamidu a timololu je kontraindikována u pacientÛ s bronchiálním astmatem nebo jin˘m bronchospastick˘m onemocnûním (i v anamnéze), tûÏkou chronickou obstrukãní plicní nemocí, se srdeãní nedostateãností, kardiogenním ‰okem, AV blokádou 2. nebo 3. stupnû, sinusovou bradykardií, tûÏkou poruchou renální funkce (CLcr pod 30 ml/min) nebo hyperchloremickou acidózou. Aplikace fixní kombinace dorzolamidu a timololu je dále kontraindikována pfii pfiecitlivûlosti na úãinné látky nebo na pomocné látky. Dorzolamid patfií do skupiny sulfonamidÛ, u kter˘ch byl popsán ãastûj‰í v˘skyt hypersenzitivní reakce na úãinnou látku. Oãní kapky obsahují jako konzervaãní látku benzalkonium chlorid, kter˘ mÛÏe pronikat do kontaktních ãoãek, a zpÛsobit tak zmûnu zabarvení a sníÏení transparence kontaktních ãoãek. Pfied aplikací oãních kapek je proto potfieba kontaktní ãoãky z oka vyjmout. Za 15 minut po vkápnutí oãních kapek je moÏné kontaktní ãoãky opût nasadit. U pacientÛ s vadami rohovky byl pfii aplikaci dorzolamidu popsán edém a ireverzibilní dekompenzace rohovky (ãetnost v˘skytu viz dále). Zv˘‰ená opatrnost je Ïádoucí u pacientÛ s jaterním po‰kozením, u kter˘ch efekt fixní kombinace dorzolamidu a timololu nebyl studován, a u pacientÛ s tvorbou ledvinov˘ch kamenÛ v anamnéze, u nichÏ existuje zv˘‰ené riziko urolitiázy po dlouhodobé aplikaci fixní kombinace (vzhledem k obsahu inhibitoru karboanhydrázy dorzolamidu).

Tûhotenství a kojení V souãasnosti stále zÛstává nitrooãní tlak jedin˘m rizikov˘m faktorem, kter˘ lze u glaukomu terapeuticky ovlivnit. Mezi moÏnosti léãby glaukomu se fiadí terapie konzervativní (lokální oãní aplikace antiglaukomatik) a léãba laserová a chirurgická. Nitrooãní tlak lze v souãasnosti konzervativnû redukovat (1) sníÏením produkce nitrooãní tekutiny v ciliárním tûlese, nebo

334

dorzolamidum/timololum

(2) zv˘‰ením jejího odtoku konvenãní cestou trámãinou v komorovém úhlu, ãi cestou nekonvenãní – uveosklerální. V souãasné dobû jsou mezi léky první volby k terapii glaukomu s otevfien˘m úhlem a nitrooãní hypertenze zafiazeny a α2-selektivní sympatomimetika, β-blokátory, hypotenzní lipidy a lokální inhibitory karboanhydrázy.

Vhodné a dobfie kontrolované studie s pouÏitím fixní kombinace dorzolamidu a timololu u tûhotn˘ch Ïen nebyly provádûny, a proto se její aplikace v prÛbûhu tûhotenství nedoporuãuje. V˘sledky proveden˘ch v˘vojov˘ch experimentálních studií prokázaly po podání dorzolamidu malformaci obratlov˘ch tûl a sníÏenou hmotnost plodu – podaná dáv-

15 • 4–5 • 2005

NeÏádoucí úãinky V klinick˘ch studiích nebyly zaznamenány Ïádné neÏádoucí úãinky specifické pro fixní kombinaci dorzolamidu a timololu. NeÏádoucí úãinky byly omezeny pouze na ty, které byly jiÏ dfiíve hlá‰eny po monoterapii dorzolamidem nebo timololem. NeÏádoucí úãinky byly obecnû hodnoceny jako mírné a nebyly dÛvodem k pfieru‰ení léãby. V následujícím pfiehledu jsou neÏádoucí úãinky hodnoceny jako velmi ãasté, pokud se v klinick˘ch studiích vyskytly u více neÏ 10 % pacientÛ, jako ãasté pfii v˘skytu u 1–10 % pacientÛ, jako ménû ãasté pfii v˘skytu u 0,1–1 % pacientÛ a jako vzácné, pokud byly hlá‰eny u ménû neÏ 0,1 % pacientÛ. Uvedeny jsou nejen neÏádoucí úãinky pozorované po aplikaci fixní kombinace dorzolamidu a timololu, ale i neÏádoucí úãinky hlá‰ené po aplikaci tûchto léãiv v monoterapii. Oãní neÏádoucí úãinky fixní kombinace dorzolamidu a timololu: – velmi ãasté: pálení a bodání – ãasté: spojivková hyperémie, neostré vidûní, eroze rohovky, svûdûní, slzení dorzolamid: – ãasté: blefaritida, iritace víãek – ménû ãasté: iridocyklitida – vzácné: iritace a spojivková hyperémie, bolest, pfiechodná myopie, edém rohovky, hypotonie bulbu, ablace cévnatky (po filtrující operaci) timolol: – ãasté: známky iritace bulbu a víãek, keratitida, sníÏená citlivost rohovky – ménû ãasté: poruchy zraku vãetnû refrakãních zmûn – vzácné: ptóza, ablace cévnatky (po filtrující operaci) Kardiovaskulární neÏádoucí úãinky timolol: – ménû ãasté: bradykardie, synkopa

– vzácné: hypotenze, bolest na hrudi, palpitace, arytmie, mûstnavá srdeãní nedostateãnost, srdeãní blokáda, srdeãní zástava, mozková ischémie, klaudikace, chladná akra, RaynaudÛv fenomén Respiraãní neÏádoucí úãinky fixní kombinace dorzolamidu a timololu: – ãasté: sinusitida – vzácné: du‰nost, respiraãní selhání, rinitida dorzolamid: – vzácné: epistaxe timolol: – ménû ãasté: du‰nost – vzácné: bronchspasmus (pfieváÏnû u pacientÛ s jiÏ pfiítomn˘m bronchospastick˘m onemocnûním), ka‰el KoÏní neÏádoucí úãinky fixní kombinace dorzolamidu a timololu: – vzácné: kontaktní dermatitida dorzolamid: – vzácné: ekzantém timolol: – vzácné: alopecie, psoriaziformní ekzantém nebo exacerbace psoriázy Renální neÏádoucí úãinky fixní kombinace dorzolamidu a timololu: – ménû ãasté: urolitiáza Gastrointestinální neÏádoucí úãinky fixní kombinace dorzolamidu a timololu: – velmi ãasté: poruchy chuÈového vnímání dorzolamid: – ãasté: nauzea – vzácné: dráÏdûní v hrdle, sucho v ústech timolol: – ménû ãasté: nauzea, dyspepsie – vzácné: prÛjem, sucho v ústech U‰ní a labyrintové neÏádoucí úãinky timolol: – vzácné: tinitus

Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy dorzolamid: – ãasté: bolesti hlavy – vzácné: vertigo, parestezie timolol: – ãasté: bolesti hlavy – ménû ãasté: vertigo, deprese – vzácné: nespavost, noãní mÛry, ztráta pamûti, parestezie, zv˘‰en˘ v˘skyt pfiíznakÛ myasthenia gravis, sníÏené libido, cévní mozková pfiíhoda Celkové a jinde nezafiazené neÏádoucí úãinky a lokální reakce fixní kombinace dorzolamidu a timololu: – vzácné: pfiíznaky systémové alergické reakce vãetnû urtikarie, pruritu, ekzantému, angioedému a bronchospasmu dorzolamid: – ãasté: astenické obtíÏe timolol: – ménû ãasté: astenické obtíÏe

Lékové profily

ka ale více neÏ 30násobnû pfiekraãovala doporuãenou dávku stanovenou pro ãlovûka. Pfii dávce dorzolamidu, která doporuãenou dávku stanovenou pro ãlovûka pfiekraãovala 10násobnû, v˘‰e popsané teratogenní úãinky ve v˘vojov˘ch experimentálních studiích pozorovány nebyly. V˘vojové experimentální studie s aplikací timololu v dávkách 7000x vy‰‰ích, neÏ je maximální doporuãená dávka stanovená pro ãlovûka, fetální malformace neprokázaly, pfii tûchto dávkách byla zji‰tûna pouze opoÏdûná fetální osifikace bez dal‰ího vlivu na postnatální v˘voj. Není známo, zda dorzolamid pfiechází do matefiského mléka, av‰ak timolol byl v matefiském mléce detekován po perorálním podání i po oãní aplikaci. Fixní kombinaci dorzolamidu a timololu by proto nemûly kojící Ïeny pouÏívat, nebo by mûlo b˘t kojení bûhem léãby pfieru‰eno.

V pfiípadû neúmyslného pfiedávkování oãním roztokem timololu byly pozorovány neÏádoucí úãinky podobné jako u celkovû podan˘ch β-blokátorÛ – závratû, bolesti hlavy, poruchy d˘chání, bradykardie, bronchospasmus a srdeãní zástava. Nejãastûj‰í pfiíznaky, které byly popsány u ãlovûka po neúmyslném pfiedávkování dorzolamidem, souvisely s poruchou elektrolytové rovnováhy a úãinky na centrální nervov˘ systém – ospalost, bolesti hlavy, únava, divoké sny, závratû, nauzea a dysfagie. Léãba pfiedávkování musí b˘t symptomatická a podpÛrná. Fixní kombinace dorzolamidu a timololu není dobfie dialyzovatelná.

Graf 5 Průměrný nitrooční tlak (NT) u každé léčené skupiny ve 3. měsíci studie. Graf je založen na posledních hodnotách nitroočního tlaku naměřených u léčených pacientů, u nichž byly analyzovány hodnoty z horšího oka. Standardní chyba v každé léčené skupině ve všech časových bodech byla přibližně 0,2, a byla tedy příliš malá, aby byla na grafu patrná; Podle [24] – Fechtner, McCarroll, 2005.

dorzolamidum/timololum

335

15 • 4–5 • 2005

Lékové profily

Lékové interakce V klinick˘ch studiích byla fixní kombinace dorzolamidu a timololu lokálnû aplikována bez zji‰tûní jak˘chkoli neÏádoucích úãinkÛ spoleãnû s následujícími systémovû podávan˘mi léãivy: inhibitory ACE, blokátory Ca kanálÛ, diuretiky, nesteroidními anti-flogistiky vãetnû kyseliny acetylsalicylové a hormonálními léãivy (estrogeny, inzulin, tyroxin). Pfiesto v‰ak existuje urãité riziko aditivního efektu timololu, obsaÏeného ve fixní kombinaci, a nûkter˘ch systémovû podan˘ch léãiv, napfi. blokátorÛ Ca kanálÛ, β-blokátorÛ, nepfiím˘ch sympatolytik, antiarytmik, digitalisov˘ch glykosidÛ, parasympatomimetik nebo inhibitorÛ monoaminoxidázy, s následn˘m rozvojem systémové hypotenze nebo zjevné bradykardie. β-blokátory mohou potencovat hypoglykemizující úãinek antidiabetik, maskovat pfiíznaky hypoglykémie nebo hypertyreózy, zhor‰it pfiíznaky myasthenia gravis. Souãasná aplikace lokálních a celkovû pÛsobících β-blokátorÛ se vzhledem k moÏné potenciaci úãinku nedoporuãuje. V prÛbûhu kombinované léãby timololem a chinidinem byly hlá‰eny neÏádoucí úãinky (napfi. bradykardie) zpÛsobené zfiejmû blokádou β-adrenergních receptorÛ. Pfiíãinou je zfiejmû chinidinem zpÛsobené sníÏení metabolické pfiemûny timololu inhibicí aktivity cytochromu P-450 a CYP2D6. Dorzolamid je inhibitorem karboanhydrázy a i po lokální aplikaci se vstfiebává do systémové cirkulace. PfiestoÏe v klinick˘ch studiích nebyly zji‰tûny poruchy acidobazické ani elektrolytové rovnováhy po oãní aplikaci dorzolamidu, byly tyto poruchy zaznamenány po perorálním podání inhibitorÛ karboanhydrázy. Pro potenciální aditivní úãinek lokálnû a celkovû podávan˘ch inhibitorÛ karboanhydrázy se jejich souãasná aplikace nedoporuãuje. Fixní kombinaci 2% dorzolamidu a 0,5% timololu lze kombinovat s lokálními antiglaukomatiky s odli‰n˘m mechanismem úãinku, souãasná aplikace fixní kombinace a léãiv se stejn˘m mechanismem úãinku se nedoporuãuje.

Graf 6 Vrcholové a prahové (výchozí) hodnoty nitroočního tlaku (NT) naměřené při terapii fixní kombinací dorzolamidu a timololu. Prahové hodnoty NT byly získány na počátku studie (v 9 hodin ráno v 0. měsíci) a v 9 hodin ráno při 2. a 3. návštěvě (tj. za 1 měsíc a za 2 měsíce po zahájení studie). Vrcholové hodnoty NT odpovídají hodnotám NT naměřeným v 11 hodin dopoledne, tj. za 2 hodiny po aplikaci jedné kapky fixní kombinace dorzolamidu a timololu. Vrcholová hodnota NT na počátku studie (v 0. měsíci) reflektuje účinek první dávky fixní kombinace dorzolamidu a timololu; podle [31] – Henderer, Wilson, 2005.

ce aplikována ve 12hodinov˘ch intervalech. Frekvence aplikace dvakrát dennû by nemûla b˘t pfiekroãena, neboÈ ãastûj‰í aplikace nemá za následek vy‰‰í úãinnost na sníÏení nitrooãního tlaku. Pokud dojde k opomenutí aplikace jedné dávky, léãba by mûla pokraãovat podáním dal‰í dávky v obvyklém ãase. Jako u jin˘ch oãních kapek se bezprostfiednû po jejich aplikaci doporuãuje pro sníÏení moÏné systémové absorpce po dobu jedné minuty stisknout odtokové slzné cesty v oblasti vnitfiního oãního koutku. Pokud je kromû fixní kombinace indikována terapie dal‰ím lokálním oãním léãivem, mûl by b˘t mezi aplikací fixní kombinace a dal‰ího léãiva do spojivkového vaku zachován ãasov˘ odstup nejménû 10 minut. Bezpeãnost a úãinnost oãní aplikace fixní kombinace dorzolamidu a timololu dûtem nebyla dosud stanovena, a proto ji nelze doporuãit.

Dávkování Doporuãená dávka fixní kombinace dorzolamidu a timololu pro dospûlé pacienty je jedna kapka aplikovaná do spojivkového vaku postiÏeného oka (oãí) dvakrát dennû. Optimálního úãinku je dosaÏeno tehdy, pokud je fixní kombina-

Závûr Optimální antiglaukomová terapie je v souãasné dobû definovaná jako minimální „poãet pouÏívan˘ch lahviãek“ s co nejniωí koncentrací úãinné látky, minimálním v˘skytem neÏádoucích úãinkÛ

a minimálním poãtem denních aplikací pfii souãasném dlouhodobém dosaÏení poÏadovaného léãebného efektu [31]. Fixní kombinace dorzolamidu a timololu nabízí pacientÛm, u nichÏ je ke kompenzaci glaukomu nutné aplikovat více léãiv, dobrou úãinnost (viz graf 6), bezpeãnost a pohodlnou aplikaci. V souãasnosti jsou lokální inhibitory karboanhydrázy a lokální β-blokátory zafia-zeny mezi léky první volby pro léãbu glaukomu s otevfien˘m komorov˘m úhlem a nitrooãní hypertenze. Fixní kombinace 2% dorzolamidu a 0,5% timololu v doporuãené dávce 1 kapka aplikovaná do spojivkového vaku postiÏeného oka (oãí) 2x dennû je vysoce efektivní a subjektivnû dobfie sná‰enou terapií zv˘‰eného nitrooãního tlaku. Fixní kombinace 2% dorzolamidu a 0,5% timololu sniÏuje nitrooãní tlak více neÏ její jednotlivé komponenty v monoterapii. Efekt fixní kombinace na nitrooãní tlak je vût‰í neÏ úãinek konkomitantní terapie. Úãinnost fixní kombinace 2% dorzolamidu a 0,5% timololu na sníÏení nitrooãního tlaku je srovnatelná s monoterapií latanoprostem.

Balení Viz tab. 1.

Tab. 1 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ FIXNÍ KOMBINACI DORZOLAMIDU A TIMOLOLU AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku Cosopt

336

dorzolamidum/timololum

léková forma

velikost orig. balení

v˘robce

zemû v˘robce

registraãní ãíslo

exspirace

oph gtt sol

1 x 5 ml

MSD

Francie

64/634/99-C

2 roky

15 • 4–5 • 2005

Literatura lol combination given twice daily to monotherapy with timolol or dorzolamide. Ophthalmology 1999; 106 (12 Suppl): 10–16.

[2] Neufeld AH, Bartels SP, Liu JHK. Laboratory and clinical studies on the mechanism of action of timolol. Surv Ophthalmol 1983; 28: 286–290.

[15] Brogliatti B, Rolle T, Vizzeri GM, Cipullo D. Comparison of the efficacy on intraocular pressure and retinal blood flow of a beta-blocker (timolol maleate) against the fixed association of a topical carbonic anhydrase (dorzolamide) and a betablocker (timolol maleate). Acta Ophthalmol Scand Suppl 2000; 78 (232): 47–49.

[3] Neufeld AH. Experimental studies on the mechanism of action of timolol. Surv Ophthalmol 1979; 23: 363–370. [4] Kobelt–Nguyen G, Gerdtham UG, Alm A. Costs of treating primary open angle glaucoma and ocular hypertension: a retrospective, observational two year chart review of newly diagnosed patients in Sweden and the United States. J Glaucoma 1998; 7: 95–104. [5] Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002, 120: 701–713. [6]

Fechtner RD, Realini T. Fixed combinations of topical glaucoma medications. Curr Opin Ophthalmol 2004; 15: 132–135.

[7] Cramer JA, Mattson RH, Prevey ML, et al. How often is medication taken as prescribed? A novel assessment technique. JAMA 1989; 261: 3273–3277. [8] Cramer J, Vachon L, Desforges C, Sussman NM. Dose frequency and dose interval compliance with multiple antiepileptic medications during a controlled clinical trial. Epilepsia 1995; 36: 1111–1117. [9]

Lavin MJ, Wormald RP, Migdal CS, et al. The influence of prior therapy on the success of trabeculectomy. Arch Ophthalmol 1990; 108: 1543–1548.

[10] Broadway DC, Grierson I, O’Brien C, et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol 1994; 112: 1446–1454. [11] Clineschmidt CM, Williams RD, Snyder E, et al. A randomized trial in patients inadequately controlled with timolol alone comparing the dorzolamide–timolol combination to monotherapy with timolol or dorzolamide. Dorzolamide–Timolol Combination Study Group. Ophthalmology 1998; 105: 1952–1959. [12] Boyle JE, Ghosh K, Gieser DK, et al. A randomized trial comparing the dorzolamide–timolol combination given twice daily to monotherapy with timolol and dorzolamide. Dorzolamide–Timolol Study Group. Ophthalmology 1998; 105: 1945–1951. [13] Clineschmidt CM, Williams RD, Snyder E, Adamsons IA. A randomized trial in patients inadequately controlled on timolol alone comparing the dorzolamide-timolol combination to monotherapy with timolol or dorzolamide. Ophthalmology 1999; 106 (12 Suppl): 17–24. [14] Boyle JE, Ghosh K, Gieser DK, Adamsons IA. A randomized trial comparing the dorzolamide-timo-

[16] Hutzelmann J, Owens S, Shedden A, Adamsons I, Vargas E. Comparison of the safety and efficacy of the fixed combination of dorzolamide/timolol and the concomitant administration of dorzolamide and timolol: a clinical equivalence study. International Clinical Equivalence Study Group. Br J Ophthalmol 1998; 82 (11): 1249–1253. [17] Strohmaier K, Snyder E, Dubiner H, et al. The efficacy and safety of the dorzolamide–timolol combination versus the concomitant administration of its components. Dorzolamide–Timolol Study Group. Ophthalmology 1998; 105: 1936–1944. [18] Choudhri S, Wand M, Shields MB. A comparison of dorzolamide–timolol combination versus the concomitant drugs. Am J Ophthalmol 2000; 130: 832–833. [19] Gugleta K, Orgul S, Flammer J. Experience with Cosopt, the fixed combination of timolol and dorzolamide, after switch from free combination of timolol and dorzolamide, in Swiss ophthalmologists’ offices. Curr Med Res Opin 2003; 19: 330–335. [20] Bacharach J, Delgado MF, Iwach AG. Comparison of the efficacy of the fixed combination timolol/dorzolamide versus concomitant administration of timolol and dorzolamide. J Ocul Pharmacol Ther 2003; 19: 93–96. [21] Durante A, Aurilia P, Guarnaccia G, Boles Carentini B. The hypotensive efficacy of dorzolamide HCL-timolol maleate 0,5 % vs concomitant use of the two drugs. Acta Opthalmol Scand Suppl 2000; 78 (232): 46. [22] Honrubia FM, Larsson LI, Spiegel D. A comparison of the effects on intraocular pressure of latanoprost 0.005 % and the fixed combination of dorzolamide 2 % and timolol 0.5 % in patients with open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol Scand 2002; 80: 635–641. [23] Konstas AG, Papapanos P, Tersis I, et al. Twenty-four-hour diurnal curve comparison of commercially available latanoprost 0.005 % versus the timolol and dorzolamide fixed combination. Ophthalmology 2003; 110: 1357–1360. [24] Fechtner RD, McCarroll KA, Lines CR, Adamsons IA. Efficacy of the dorzolamide/timolol fixed combination versus latanoprost in the treatment of ocular hypertension or glaucoma: combined analysis of pooled data from two large randomized observer and patient-masked studies. J Ocul Pharmacol Ther 2005; 21 (3): 242–249.

[25] Polo V, Larossa JM, Gomez ML, et al. Latanoprost versus combined therapy with timolol plus dorzolamide: IOP lowering effect in open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol Scand 2001; 79 (1): 6–9. [26] Emmerich KH. Comparison of latanoprost monotherapy to dorzolamide combined with timolol in patients with glaucoma and ocular hypertension. A 3–month randomised study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2000; 238 (1): 19–23. [27] Orzalesi N, Rossetti I, Bottoli A, et al. Comparison of latanoprost, brimonidine and a fixed combination of timolol and dorzolamide on circadian intraocular pressure in patients with primary openangle glaucoma and ocular hypertension. Acta Ophthalmol Scand Suppl 2002; 236: 55.

Lékové profily

[1] Sears ML, ed. Pharmacology of the Eye. Berlin; New York: Springer-Verlag, 1984; (Handbook of experimental pharmacology; v. 69).

[28] Day DG, Schacknow PN, Wand M, et al. Timolol 0.5 %/dorzolamide 2 % fixed combination vs timolol maleate 0.5 % and unoprostone 0.15 % given twice daily to patients with primary openangle glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol 2003; 135:138–143. [29] Sall KN, Greff LJ, Johnson-Pratt LR, et al. Dorzolamide/timolol combination versus concomitant administration of brimonidine and timolol: six-month comparison of efficacy and tolerability. Ophthalmology 2003; 110: 615–624. [30] Zabriskie N, Netland PA. Comparison of brimonidine/latanoprost and timolol/dorzolamide: two randomized, double-masked, parallel clinical trials. Adv Ther 2003; 20: 92–100. [31] Henderer JD, Wilson RP, Moster MR, et al. Timolol/Dorzolamide combination therapy as initial treatment for intraocular pressure over 30 mm Hg. J Glaucoma 2005; 14 (4): 267–270. [32] Tielsch JM, Katz J, Sommer A, et al. Hypertension, perfusion pressure and primary open-angle glaucoma. A population-based assessment. Arch Ophthalmol 1995, 113 (2): 216-221. [33] Lesk MR, Lachaine J. Medical therapy of glaucoma: focus on newer agents. Ophthalmic Practice 2003, 21: 1-7. [34] Evans DW, Harris A, Cantor LB. Primary openangle glaucoma patients characterized by ocular vasospasm demonstrate a different ocular vascular response to timolol versus betaxolol. J Ocul Pharmacol Ther 1999, (6): 479-481. [35] Harris A, Spaeth GL, Sergott RC, Katz LJ, Cantor LB, Martin BJ. Retrobulbar arterial hemodynamic effects of betaxolol and timolol in normaltension glaucoma. Am J Ophthalmol 1995, 120 (2): 168-175. [36] Harris A, Arend O, Kagemann L, et al. Dorzolamide visual function and ocular hemodynamics in normal-tension glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther 1999, 15 (3): 189-197. [37] Harris A, Arend O, Chung HS, Kagemann L, Cantor L, Martin B. A comparative study of betaxolol and dorzolamide effect on ocular circulation in normal-tension glaucoma patients. Ophthalmology 2000, 107: 430-434.

dorzolamidum/timololum

337