Pajzsmirigy • I. Funkcionális anatómia • II. Hormonok (szintézis, felszabadulás, transzport, metabolizmus) • III. Hormon szekréció szabályozása • IV. Hormonok hatásmechanizmusa • V. Hatások • VI. Hypofunctio • VII. Hyperfunctio
Sebész. 1909-ben Nobel díj: A pajzsmirígy élettana, kórélettana és sebészete terén kifejtett munkájáért.
Theodor Emil Kocher 1841-1917
1
I. Funkcionális anatómia Pajzsporc
Pajzsmirigy
Légcső
(15-25 g)
2
Vérátáramlás: 600 ml/100g/min 120 ml/min Beidegzés: adrenerg (aktivál) n. vagus (VIP => akt.; Ach=> gátol) Minden gerincesben Nem életfontosságú
Szerkezete • Folliculus (100-300 µm) – Thyreocyta – Kolloid
Parafollicularis (C) sejtek
folliculus
3
hormonraktár (colloid)
4
II. Hormonjai: Tiroxin (T4) és trijódtironin (T3) Jódtartalmú tirozinszármazékok, zsíroldékony hormonok 3,5,3’,5’ tetrajódtironin: T4, 3,5,3’ trijódtironin: T3 inaktív reverz-trijódtironin: rT3 (3,3’,5’ trijódtironin)
5
Szintézis lépései 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Jodidfelvétel a thyreocytába Jodid szekréciója colloidba, Jodid => Jód átalakulás (I- => I2) Tireoglobulin (TG) szintézis TG szekréció TG molekula tirozin-oldalláncainak jódozása Jódozott tirozinmolekulák 3- monoiodotyrosine (MIT) és 3,5-diiodotyrosine (DIT) összekapcsolódása→ tironinváz kialakulása I. I. Tyrozin
I. Tyrozin
I. I. Tyrozin
...
Tireoglobulin (TG)
Jód forgalom
200-
Teljes jódtartalom: 80009000 µg Bélben: NIS 90% PM-ben (7500 µg) 10%: plazma, GI mirigyek, Vese: szabad filtráció, passzív reabszorpció
6
1. Jodidfelvétel a thyreocytába (2Na+/1I- transzporter) Gátlók: perklorát (ClO4-), perchnetát (TcO4-), sulfocianát (SCN-) {káposzta} 2. Jodid szekréciója colloidba (I-/Cl- transzporter=pendrin) 3. Jodid => Jód átalakulás (peroxidáz); gátlók: kéntartalmú szerves vegy.{propil-tiouracil, merkaptoimidazol, sulfonilurea- és tiourea származékok}
Propil-tiouracil, tireoglobulin merkaptoimidazol-szárm.
vér Tireoglobulin-prekurzor
Perklorát, pertechnetát; tartalmú sulfocianát vezikulum
jód
riboszóma
szerves kötésbe lép;
Sec. aktív transzport
tironinváz kialakulása
dejodináció
Follicularis sejt
diffúzió
proteolízis lizoszóma
kolloidtartalmú vezikulum
Endocitózis folliculus
JÓD TRANSZPORT (20-40 szeres cc. sejten belül; max:250)
7
Thyreoglobulin • 2 egység (330-330 kDa) • 10% szénhidrát • 70-120 tirozin (4-8 vesz részt a hormon képzésben) • Jódozott tirozin (10-20 %): – 20% tironin – 80% MIT, DIT
• Hormon raktár (2-3 hónap) I. I. Tyrosine
I. Tyrosine
I. I. Tyrosine
...
Thyroglobulin (TG)
4. TG szintézis, 5. TG szekréció
8
6. TG molekula tirozinoldalláncainak jódozása (C3, C5) 7. Tironin váz kialakulása (oxidatív kondenzáció) 23% MIT 33% DIT 35% T4 7% T3
9
B/ Felszabadulása • A tireoglobulinban kötött hormonelőanyagok endocitózissal bekerülnek a thyreocytákba → egyesülnek a sejtek lizoszómáival →
proteolízis => szabad hormon; dejodináció T4: 80 µg/nap T3: 4 µg/nap rT3: 2 µg/nap
tireoglobulin
vér Tireoglobulin-prekurzor tartalmú vezikulum
jód
riboszóma
Sec. aktív transzport
szerves kötésbe lép
dejodináció
Follicularis sejt proteolízis
diffúzió
lizoszóma
kolloidtartalmú vezikulum
Endocitózis
folliculus
PM 2
4 80 T3 31 µg
27
T4 80 µg
36
RT3 38 µg
17
10
C/ Szállítása a vérben •
Fehérjékhez kötötten => gátolják a vizeletbe történő ürítést, stabilizálják a szabad hormonszintet
•
Szabad: 0,02- 0,03% T4 és 0,2-0,3% T3.
•
Transzport fehérjék: – Tiroxin kötő (Binding) Globulin (TBG) kis kapacitás, nagy affinitás (alfaglobulin) • 67% T4, 46% T3
– Tiroxin Binding Prealbumin (TBPA; transtiretin) nagy kapacitás, kis affinitás • 20% T4, 1% T3:
– Albumin: nagy kapacitás, kis affinitás • 5-13% T4, 53% T3
– Ösztrogén (pl. terhesség) fokozza a TBG szintézisét – Androgének, kortizol csökkentik a TBG szintézisét
11
T4
Plazma koncentráció Total (µg/dl) Szabad (ng/dl) Félélet-idő (nap) Turnover/nap (%)
T3
RT3
8 2
0,12 0,28
0,04 0,20
7 10
1 75
0,80 90
D/ Metabolizmus • Jódtironin-dejodináz enzimek (D1, D2, D3): – Szeléncisztein tartalmúak
• D1(5’): RT3 => 3.3’T2; T4=> T3; MIT/DIT lebontás – Adenohypophysis, PM, máj, vese
• D2(5’): T4=>T3 – Adenohypophysis, vázizom, agy (astroglia), barna zsírszövet
• D3(5): T4=> RT3 – Agy, bőr, reproduktív szövetek, placenta
12
• Szerepük: • T4 – T3 és T4 – RT3 átalakulás (intracellulárisan) • Inaktiválás (rT3, dijód-tironinok) • Jód felszabadítás MIT-ből, DIT-ből
• Hiányuk jódhiányt okoz. Tiourea származékok gátolják a D1-et (PM, máj, vese) • Csökkent dejodináció: szelén hiány, égés, trauma, rák, máj- vese-elégtelenség, szívinfarktus, lázas állapotok • Éhezés: T4-ből csökkent T3, fokozott RT3 átalakulás
• Tirozin-oldallánc dezaminálódás (-NH2): jódtiroecetsav, jódpiroszőlősav • máj: glukuronsav- és szulfát-konjugáció → epe → bél → (enterohepatikus körforgás) • A hormon hatásos formában fel tud szívódni a bélből!! • Kevés T3, T4 a véren keresztül közvetlenül bejut a bélbe, és ürül
13
III. Hormonszekréció szabályozása Tartós hideg+ Megszületés+ Sok evés (leptin, MSH) Kismértékű napszaki Ingadozás Max: hajnal Min: délután
Tartós stressz Éhezés (AgRP) Meleg
Hypothalamus TRH (tripeptid) Portalis keringés Adenohypohysis TSH
Kortizol
Dopamin somatostatin Nagy menyiségű jodid Szintézisgátló vegyületek
Idegi Növekedési faktorok
T3 és T4
14
TSH (glikoprotein, 211 AA)
TSH
LH
FSH
Pulzáló szekréció HM: metabotrop receptor Gs => cAMP↑; PLC T1/2: 60 perc; metabolizmus: máj, vese
TSH hatásai A/ akut/gyors hatások: – TSH + TSH-receptor komplex ⇒ cAMP szint ↑ ⇒ - jodidfelvétel ↑ - tireoglobulin szintézis ↑ - tireoglobulin jódozása (peroxidáz) ↑ - tironinváz kialakulása ↑ - kolloid endocitózis ↑ (pár percen belül; megalin) - Kolloid mennyisége ↓ - Proteolízis (30 perc múlva) - T4 - T3 átalakulás ↑ (5’-dejodináz) - Sejtek száma és magassága ↑ – Eredmény: T3 és T4 szint ↑↑
15
B/ lassan kifejlődő hatások: – sejtek megnagyobbodása – hypertrophia, vaszkularizáció, véráramlás ↑; ksz. szaporulat ↑ – hyperplasia (sejtosztódás fokozódik; norm: 8évenként cserélődnek a sejtek)
• (Túlműködés eredménye: golyva, hyperfunkció) • Hiány: hypofunkció
16
Jód hatása • Alacsony vagy normális jód felvétel (400500 µg) esetén a hormon szintézis arányos a jódfelvétellel • Magas jód felvétel (2 mg felett) gátolja a hormon szintézist (Wolff Chaikoff hatás) – NADPH oxidáz gátlás, – NIS és peroxidáz gének gátlása
IV. Hatásmechanizmus Sejtbe felvétel: passzív? + transzporter Receptorok: TRα1 (szív, vázizom) TRα2 (gátolja a többi hatását) TRβ1(agy, máj, vese) TRβ2: (hypophysis, hypothalamus) Hormon-szensitív Nukleáris transzkripciós Faktor T3: gyorsabban és erősebben hat Gén válaszrégió: TRE (tiroid regulátor elem)
17
V. Hatások Génátírás szabályozása → lassan kialakuló, nyújtott hatás Na-K pumpa aktivitás ↑ (ATP szükséglet ↑ =>alapanyagcsere ↑) Na-permeabilitás ↑ Mitokondrium szám ↑ UCP fehérjék ↑ → oxidatív és foszforilációs folyamatok szétkapcsolása Receptorérzékenység és receptorszám ↑ (βreceptorok)
18
V/1. Energiaforgalomra gyakorolt hatásai • Fokozza az anyagcserét (kivéve: felnőtt agy, testis, uterus, nyirokcsomók, lép, adenohipofizis) • Lassan kifejlődő, hosszantartó hatás (órák múlva, egy hétig is) – Hőtermelés ↑ (kalorigén hatás) => vazodilatáció, verejtékezés – O2 fogyasztás ↑ – CO2 termelés ↑ – (Hideg adaptáció)
V/2. Intermedier anyagcsere Zsír anyagcsere: – – – – – – – – –
zsírszövet (β3-rec.): lipolízis↑ (csökkent zsírraktár) plazma trigliceridszint ↓ (fokozott triglicerid szintézis a májban) Endotheliális lipoprotein lipáz ↑ fokozott zsírégetés (=> alapanyagcsere ↑) FFA szintézise, szintje és oxidációja ↑=> ketogenezis ↑ Se FFA ↑ Chylomicron clearance ↑ Se foszfolipid ↓ Se Cholesterin szint ↓ • • • •
májban LDL-rec. ↑=>fokozott LDL felvétel Cholesterin szintézis ↑ Cholesterin oxidáció ↑ Cholesterin epébe szekréciója ↑
– Potenciálja az adr., noradr, glucagon, cortisol, GH hatását
19
Szénhidrát anyagcsere: diabetogén – Glükóz felvétel bélből ↑ – Sejtek glükóz felvétele ↑ – glikogenolízis ↑ – glükoneogenezis ↑ – Glükóz oxidáció ↑ – Inzulin szekréció ↑ – Inzulin érzékenység ↓ – Adrenalin hatása ↑ – Potenciálja az adr., noradr, glucagon, cortisol, GH hatását
Fehérje anyagcsere: – Minden lépés ↑(protein szintézis, proteolízis) ⇒ negatív N-mérleg, – emelkedett vizelet húgysav szint – Potenciálja az adr., noradr, glucagon, cortisol, GH hatását
Fokozott vitaminszükséglet Testtömeg szabályozás!!
20
V/3. Kardiovaszkuláris hatások • Kontraktilitás ↑ – – – – – – –
α MHC ↑ (nagyobb ATP-áz aktivitás) β-MHC↓ SR Ca2+-ATP-áz ↑ β-receptor ↑ Na+-K+-ATP-áz ↑ K+-csatornák ↑ Na+-Ca2+-transzporter ↓
• Pulzustérfogat↑ • Szívfrekvencia ↑ • Perctérfogat ↑
• Perifériás ellenállás ↓ – szöveti acs. fokozódása miatt metabolitok szabadulnak fel + hőszabályozás ⇒ vazodilatáció (főleg a bőr
ereiben) => fokozott víz és Na+ reabszorpció a vesében => vérvolumen ↑
• Pulzus nyomás ↑ • Artériás középnyomás nem változik
21
V/4. Légzésre gyakorolt hatásai • Fokozza a légzés frekvenciáját, légzési perctérfogatot • Növeli a hypoxiára, hypercapniára adott légzési választ
V/5. GI hatások • Motilitás ↑ • Glükóz felszívódást ↑ => diabetogén hatás
22
V/6. Idegrendszeri hatások • • • • • • •
Posztnatális fejlődés Szinaptikus kapcsolatok kialakulása Differentáció Mielinizáció Felnőtt korban: norm. reflexingerlékenység Fokozza a katekolaminokra a választ Fokozza a retikuláris aktiváló rendszer aktivációját – Memória, éberség, tanulás, reakció idő,
• Hallószerv fejlődés • Normális napszaki ritmus, alvás • Normális izomtónus
V.7. Egyebek • Eritropoetin szintézis↑ => vvt képzés ↑ => oxigén szállító kapacitás ↑ • Növekedés/fejlődés – – – – –
Elcsontosodás ↑ Csontok lineáris növekedése ↑ Fogak fejlődése ↑ Fokozza a GH szekréciót és hatását Normális hám, hajhagyma, köröm fejlődés
• Normális testsúly
23
V.7. Egyebek • Fokozza a szubkután mucopoliszaharidok (hyaluronsav, chondroitin szulfát) és csökkenti szintézisüket • Szükséges a carotin => A- vitamin átalakuláshoz • Szükséges a tejtermeléshez • Szükséges a normális menstruációs ciklushoz és a fertilitáshoz • Vázizom: fehérje metabolizmus fokozása, MHC gének expressziójának befolyásolása • Normális vese működés • Fokozza a májban az inzulin, ACTH, PTH metabolizmusát, így azok szekrécióját fokozni kell.
VI. Hypothyreosis A/ Fejlődő szervezet esetén (magzati élet, újszülött):
Kretenizmus • Nincs T3/T4 visszacsatolás => magas TSH-szint • és inaktív, hipofunkciós golyva.
Tünetek: • Aránytalan törpe • – – – – – –
ok: csontnövekedés lassul, GH elválasztás ↓ Elhúzódó epifizeális csontosodás, záródás deformált végtagok hipopláziás mandibula távol ülő szemek, széles, lapos orr; nagy, szájból kilógó nyelv
24
Tünetek • Abnormális mielinizáció, szinapszis képződés – Mentális retardáció – Buta arckifejezés – Reflex lassulás
• Süketség • Izomgyengeség – Lassú mozgás – Csökkent izomtónus, (izomrigiditás) – Előredomborodó has (csökkent izomtónus miatt)
• • • • •
Elhízás Késői pubertás Hideg intolerancia Bradycardia Durva, száraz bőr, szőrzet
25
B/ Felnőtt korban Okok: Hypothalamus Hypophysis Jódhiány Sugárártalom Sebészeti eltávolítás Autoimmun
Tünetek • Energiaforgalom és O2-fogyasztás ↓ => hízás • Csökkent termogenezis => hideg intolerancia • Szív: HR ↓, kontraktilitás ↓ => PT↓ • Hypovolemia/ anémia • Idegrendszeri tünetek – Intellektuális funkciók károsodnak (memóri romlás) – Depresszió – Fáradt, – Aluszékony, – Tunya – Hyporeflexia
• Izomgyengeség, ptózis
26
• Obstipáció • Bőr: száraz, durva, sárgás (karotinémia) • Ritka, durva haj és szőrzet • Hang: mély, rekedtes • Myxoedema: izületi merevség, megnagyobbodott nyelv, perifériás idegnyomás • Nemi funkciók ↓; menstruációs zavarok • Hypercholesterinaemia=> atherosclerosis
VII. Hyperthyreosis • Okok: – Hypothalamus – Hypophysis – PM • autoimmun: Basedow-kór (PM stimuláló immunglobulin) • tumor
27
Tünetek – Alapanyagcsere ↑, Oxigén fogyasztás ↑=> fogyás hyperphagia ellenére – Hőtermelés ↑ => vazodilatáció, verejtékezés, rossz melegtűrőképesség – Tachycardia, Perifériás ellenállás ↓, Pulzusnyomás ↑, RR norm – Normális katekolamin szint – Meleg, piros, puha tapintású bőr – Hyperreflexia, Remegés – Alvászavar, idegesség, nyugtalanság, fáradtság – Figyelemzavar, hiperaktivitás, koncentráció zavar – Hasmenés – Myopathia thyreotoxica - izomgyengeség
• ok: fehérjebontás ↑
Graves-Basedow kór - Exophthalmussal járó golyva ok: autoimmun betegség, melyben TSH elleni antitestek (Ig G) termelődnek – TSH receptorok aktivációja a preadipocitákon (fibroblastok) => cytokin felszabadulás => gyulladás, ödéma
28
Karl Adolph von Basedow (német) 1799-1854
Robert James Graves (ír) 1796-1853
Golyva (TSH) Pajzsmirigy hyperplasia Normofunkciós (endémiás - Alpok) Hypofunkciós Hyperfunkciós Golyvakeltő (goitrogén) anyagok: Minden olyan anyag, mely gátolja a jodidfelvételt és gátolja a peroxidáz enzimeket. Pl.: táplálék tiocianát tartalma: káposzta, karalábé
29
30
