The Involvement of Lipids in Alzheimer’ Disease
Készítette: Ivitz Eszter 2014. 10. 03.
Bevezetés
•
Alzheimer-kór (AK) demencia leggyakoribb formája
•
(becslések szerint 81 millió beteg 2040-re) Jelenleg nincs megfelelő diagnosztikai eljárás
•
Proteomika melett lipidomikai kutatások
•
AK korai és specifikus azonosítása
•
Késői fázisú AK Rizikófaktora: ApoE4 ε4 allél variáns, magas koleszterin szint, elhízás, diabetes, lipid metabolizmus zavara
ApoE-lipid transzporter és AK genetikai kockázati tényezője
ApoE fehérje szerepet játszik foszfolipidek és extracelluláris koleszterin transzportjában (lipoprotein partikulumok)
ApoE ε2, ε3, ε4 fő izoformák Növeli a kognitív zavar kockázatát, AK
Koleszterol és AK kapcsolata Koleszterol : sejt membrán struktúrájának és funkciójának kialakítása (ion pumpák és lipid raftok) celluláris funkciókat kompartmentalizálnak • Magas koleszterol és telített zsír tartalom fluidabb lipid bilayer membrán régiók • Lipid raftok szerepe: szignalizációs molekulák és sejtfelszíni proteinek, fehérje forgalom, szignál transzdukció, neurotranszmisszió, immunglobulin funkció és ligand-receptor interakció • Koleszterin csökkenéseγ-szekretáz aktivitás csökken, nő az α-szekretáz APP hasítás •
Koleszterin nő -->Aβ előállítás (egér modellhiperkoleszterinémia)
Oxiszterolok és AK kapcsolata
Oxidatív stressz és gyulladás, öregedés, AK, kardiovaszkuláris betegségek, diabetes
Oxidált koleszterin/foszfolipidek, oxidatívan módosított proteinek (vér-agy gáton át)
Normál membrán funkció zavar, Aβ aggregáció
24-OH Chol és 27-OH Chol változása AK esetén -24S-hidroxiláz (agy specifikus) :többlet koleszterol eltávolítása -27-hidroxiláz (legtöbb szerv/szövet): 27-OH Chol főként agyon kívül keletkezik
-Magas 24-OH Chol :feltehetően mielin degradáció következménye -27-OH Chol megnő az agyban AK esetén -24-OH Chol és 27-OH Chol modulálja a protein aggregációt, amiloid plakk képződés - 24-OH Chol APOE mediálta koleszterol áramlás asztrocitákból Oxiszterolok jó indikátorai a neuropatológiai folyamatoknak, korai biomarker!
Lipidomika AK-ban Szfingolipidek: neuronális membrában, jeltovábbítás -Ceramidok -Szfingomielinek -Glikoszfingolipidek -AK-ban gliceroszfingolipidek,ceramid, szulfatidok mutatnak jelentős változást agy lipidtartalmában Lipid raftok katalizálja az Aβ aggregációt Foszfatidilinozitol-4,5-bifoszfát egyensúly felborulás (PIP2) PS1 és PS2 familiárias AK mutáció
Lipidomika AK-ban Lipid neve
Mennyiségi változás
Hivatkozás
GM1 Gangliozidok
AK agyban aggregáció
Kakio és mtsai., 2003
Arachidonsav
APP transzgén egér
Sanchez-Mejia., 2008
Glicerofoszfolipid
AK esetén változás
Han és mtsai., 2002 Goodenowe és mtsai., 2007 Igarashi és mtsai., 2011
Ceramid
AK (enyhe) esetén
(CSF)
Han,2007 Chen és mtsai., 2010
AK esetén (agy fehérállományban) Szulfatid
Ak esetén (agy fehérállomány)
Han és mtsai., 2002
(agy szürkeállomány) Plazmalogén-foszfatidil-etanolamin (PEp)
Enyhe demencia (agy fehérállományban) Késői AK (agy szürkeállomány)
Goodenowe és mtsai., 2007 Guan és mtsai., 1999
Galaktozil ceramid
AK
Cutler és mtsai., 2004
ApoE segíti a szulfatid homeosztázisát a központi idegrendszerbenSzulfatid csökkenés az agyban (AK patogenezise)
Lipidek szerepe az endoszómális funkció és Aβ metabolizmusában
-Membránból lefűződő vezikulák, fehérjék transzportját végzik -Endoszómák diszfunkciója ( metabolikus betegségek, AK) -Endoszómális-lizoszómális útvonal APP hasítás Aβ -Koleszterol (endoszómális transzport) -Lipidek Aβ transzportjában: szfingomielin, glikoszfingolipidek (belső membrán), foszfatidil-szerin, foszfatidil-etanolamin (külső membrán) -Lipid peroxidáció membrán funció zavara -APOEε4-membrán lipid kompozíció változása -APOEε3, APOEε2 segíti az Aβ kijutását az agyból
Membrán lipidek és Aβ aggregáció és toxicitás • •
Arachidonsav növekedés nő a foszfolipáz A2 IVes alegységének (GIVA-PLA2) aktivitása GIVA-PLA2 csökken AK egérmodell esetén
•
Gangliozid GM1 elősegíti az Aβ felszabadulását extracellulárisan
•
Aβ képes kapcsolatba lépni a GM1-el
•
Szfingomielin szintáz enzim, mely szükséges a GM1 előállításához, befolyásolja Aβ generálását az enzim aktivitás gátlása csökkenti az Aβ szintjét
•
Lipid peroxidáció az Aβ (főként Aβ42) is képes kiváltani
•
Koleszterin és dipalmitoil-foszfatidil-kolin (DPPC ) a membrán felszínen növeli az Aβ aggregációt
•
ApoE köti a DPPC membránt partikulumok LDL receptorhoz kötődés
•
Lipidek mennyiségének növekedése (koleszterol, DPPC, szfingolipidek) befolyásolják a membrán interakciókat, növelve a membrán Aβ aggregációját (celluláris endoszómális Aβ transzport)
Diéta, obezitás, diabetes, NAFLD, Kardiovaszkuláris betegség és AK-al való kapcsolatuk
• Elhízás, 2-es típusú diabetes, kardiovaszuláris betegségek és számos tényező, rizikófaktora az AKnak NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease):növeli az obezitás és 2-es típusú diabetes valószinűségét • Szfingomielin és Ceramid csökkentett diéta megelőzés NAFLD-vel szemben nem amiloidogén útvonalak • zsír és koleszterinben gazdag diéta amiloidogén útvonalakatnövelik az agy Aβ szintjét, aktiválják a Szfingomielináz-Ceramid útvonalat nő a (lipid mediátorok) ceramid, szfingozin, szfingozin-1foszfát apopotózis
Diéta, obezitás, diabetes, NAFLD, Kardiovaszkuláris betegség és AK-al való kapcsolatuk •
Palmitinsavban gazdag diéta növeli a DPPC a membránban Aβ kialakulását és felhalmozódását idézi elő membrán fluiditás zavara apoptózis
•
Palmitinsav szintjének csökkenése redukálja az oxidatív stresszt és gyulladást , elősegíti a normális endoszómális/lizoszómális Aβ transzportot, védve a sejtet a toxikus oligomer és fibrilláris formáktól
•
Gyulladás, lipid metabolizmus zavara és lipid peroxidáció (AK korai fázisában) A gyulladás celluláris komponense kapcsolatban áll az Aβ-val, citokinekkel és kemokinekkel
•
•
AK betegek vér plazmájában növekedett Szfingolipid, Ceramid szintet mutattak ki
•
Ceramid abnormálisan magas szintje károsítja az Endoplazmatikus retikulum funkcióit, zavart szenved az endoszómális/lizoszómális útvonalgyulladás
•
Ceramid talán képes átjutni a károsodott BBB-n gyulladást és inzulin rezisztancia neurodegeneráció, AK
Lipidomika és AK biomarkerek kutatása
• •
•
• •
Abnormális lipid profil metabolikus szindrómák, AK Plazma lipidomika: szfnigolipidek és glicerofoszfolipidek , mint Ceramid, Foszfatidil-inozitol, Foszfatidil-etanolamin nagyon kis mennyiségben találhatók a plazmában Ezen lipidek változása plazma membrán asszimetria zavara eszenciális az Aβ eltávolításában az ApoE és más apolipoprotein mediált útvonalon Peroxiszóma funkciója zavart szenved AK-ban ethanolamin, kolin-plazmalogén deficit hosszú szénláncú zsírsavak akkumulációjával
Saját kísérletek • • • •
ApoB100 transzgén egértörzshiperlipidémia, atheroszklerózis, vaszkuláris demencia AK esetén ApoB koncentráció megemelkedik, APP abnormális hasítás Kapcsolat a hiperlipidémia és a neurodegeneráció (görcsaktivitás ?) között Lipidomikai vizsgálatokkal való megerősítés pontosabb választ adhat a betegség kialakulására!
Köszönöm a figyelmet!
