Medical Tribune 2009.05.21. ‐ Kazai Anita
TETSZENI FOGOK
A RÁCIÓ, AZ ÉRZELMEK ÉS TÁRSAINK HATÁSA A placebohatás létező, tudományosan vizsgálható jelenség, amelynek megértése közelebb vihet ben‐ nünket számos terápia mechanizmusának megismeréséhez. Akkor beszélünk róla, ha a beteg állapo‐ tában a kezelés következtében javulás mutatható ki, de a terápia nem lehetett semmilyen közvetlen hatással a betegségre. Sokan úgy gondolják, a placebo‐érzékenység személyiségvonás, de az érzéke‐ nyek aránya függ a kezelés körülményeitől, a beteg állapotától, a terápia, illetve a betegség típusától is; egyes esetekben akár a 60 százalékot is elérheti, máskor alig több mint 10 százalék. Az asztalon egy közepes méretű kék tabletta és egy apró piros kapszula hever. Mindkettő hatéko‐ nyan enyhíti a szorongást. Ön melyiket választaná? És melyiket gondolja jobbnak, ha a vérnyomás csökkentése a cél? Az első esetben a betegek jobban gyógyulnak a kéktől, a piros gyógyszer pedig leviszi a vérnyomást akkor is, ha semmilyen hatóanyagot sem tartalmaz, de a páciens hisz benne. A placebo némelyek szerint egyenesen az orvostudomány kulcskérdése. Placebo nemcsak gyógyszer lehet, hanem bármilyen terápiás célú beavatkozás, így műtét is, vagy orvosi eszköz, például ultrahang‐berendezés, elektróda – mondja Bárdos György pszichofiziológus. A szó a Bibliából, a Zsoltárok könyvéből származik: „Placebo Domino in regione vivorum”, „Az Úr ked‐ vében fogok járni/tetszeni fogok az Úrnak az élet földjén”. Arthur és Elaine Shapiro, neves „placebológusok” definíciója szerint a placebo olyan terápiás beavatkozás vagy annak egy része, ame‐ lyet egy betegség gyógyítására vagy egy tünet enyhítésére alkalmaznak annak teljes vagy részleges tudatában, hogy a kezelt állapotra nem fejt ki specifikus hatást. Azaz placebohatás akkor is létrejöhet, ha a kezelést végzőnek nincs ilyen szándéka – szögezi le Bárdos György, akinek kutatócsoportja – a PlaceBio – végzi ebben a témában a legteljesebb magyarországi kutatásokat az ELTE‐n. A Shapiro‐szerzőpáros könyve (The Powerful Placebo: From Ancient Priest to Modern Physician) sze‐ rint a modern gyógyászat kialakulásáig az orvosi eljárások valójában mind a placebohatás miatt mű‐ ködtek. Bár ezt a megállapítást a New England Journal of Medicine könyvkritikusa, Luois Lasagna túlzásnak ítéli – szerinte több, évezredeken keresztül használt növényi szer, így például az ópium, a rezerpin, a digitálisz, a kuráre kiállja a tudományosság próbáját –, több hazai szakember is egyetért vele. Bánki M. Csaba így kezdi a Magyar Neuro‐pszichofarmakológiai Egyesület placebokonferenciájára írt vitaanyagát: „Helytállónak tűnik az a kissé sarkos megfogalmazás, hogy a gyógyítás története az elmúlt másfél évszázadot leszámítva a placebokezelések története. Annál meglepőbb, hogy a placebohatás tudományosnak nevezhető vizsgálata csak alig néhány évtizedes, és a kérdés jelentőségét a legtöbb orvosi szakma ma is messze alulbecsüli.” A pszichiáter szerint a placebohatás a jövő nagy kérdése, a szervezet öngyógyító élettani apparátusának megértése alig belátható távlatokat nyitna, azonban a mai, természettudományos orvosi gondolkodás tagadni igyek‐ szik minden kapcsolatot évezredes mágikus múltjával. „A placebo nemcsak analgesiát, hanem szerte‐ ágazó hatások sokaságát képes előidézni – folytatja Bánki M. Csaba a Psychiatria Hungarica című folyóiratban megjelent vitaanyagban –, talán éppen ez a nemspecifikus jelleg a placebohatás egyik fő karakterisztikuma, amelyhez ebben a tekintetben csak a stressz fogalom hasonlítható.”
Medical Tribune 2009.05.21. ‐ Kazai Anita
NOCEBO: ÁRTANI FOGOK Egy nem specifikus szernek nemcsak pozitív, de káros hatása is lehet: ha valaki kapott már például ópiát tartalmú fájdalomcsillapítót, és azt hiszi, hogy újra azt kap, gátlódhat a légzése (Benedetti, Pain). Ha a páciens bizalmatlan egy kezelés iránt, annak hatására tünetei rosszabbodhatnak, egy szer elhagyása pedig megvonást eredményezhet: posztmenopauzális hormonpótlás után a korábban hormont szedők kétharmada, a placebót kapók 40 százaléka számolt be ilyen tünetekről (Ockene, JAMA). Bárdos György fontosnak tartja körülhatárolni a placebo fogalom jelentését: „Gyakran vélik úgy, hogy a hipnózis placebohatáson alapul. Kimutatták azonban, hogy a hipnotikus hatásoknál más idegpályák működnek. A placebohatásban inkább a szuggesztibilitás, a hipnózisban a szuszceptibilitás játssza a fő szerepet.” Viszont a szuggesztibilitás és a szuszceptibilitás egyaránt nő megbetegedés esetén és bizonyos élethelyzetekben – pl. terhesség alatt –, s az ebben rejlő lehetőséget az orvos megragadhatja. Az általános népesség egyharmada placeboérzékeny; egyes betegségekben 60 száza‐ lékos is lehet az arány (Bárdos György, Köteles Ferenc: Nil nocere? A nocebo jelenség; Pszichológia). HOGYAN HAT? Többféle, egymást kiegészítő elmélet igyekszik magyarázni a placebohatást. Fontos a kondicionálás szerepe: ha a kísérleti állatnak rendszeresen cukros vízben adnak emetikumot vagy immunszuppresszánst, később a cukros víz önmagában is kiváltja a hányást, illetve gátolja az immun‐ rendszert. Sok egyéb mellett a szérum vas‐szintje, az inzulinszekréció és az oxidatív DNS‐károsodás is kondicionálható. „Egy új, azelőtt sem módszerében, sem hatóanyagában nem ismert gyógyszer az alkalmazás első időszakában elérheti a kívánt hatást, majd hatékonysága csökken. Ez állatokban nem érhető el, valami jellegzetesen emberi mechanizmust kell tehát feltételeznünk a háttérben: ez az elvárás” – mondja Bárdos György. A placebóhoz is hozzászokik a beteg, azonban az adag növelése (hacsak nem kíséri ilyen irányú szuggesztió is) nem állítja vissza az eredeti hatást. A csökkenés kivéd‐ hető, ha a folyamatos kezelés során csak időnként adunk placebót; ezáltal a valódi farmakológiai hatás is érvényesül, de csak akkor, ha a beteg számára ez nem tudatosul, és véletlenszerűen követke‐ zik be, hogy melyiket kapja. Ha megmondjuk a betegnek, hogy placebót kapott, a hatás azonnal meg‐ szűnik. Az elvárások erejét az is mutatja, hogy a fájdalomcsillapítók és a szorongásoldók sokkal kevésbé hat‐ nak, ha a beteg nem tudja, hogy ilyen szert kapott. Alzheimer‐kórban nem hat a placebo, valószínűleg azért, mert károsodott az elvárásokért felelős agyterület, a prefrontális cortex (Benedetti). Közreműködő tényező a motiváció is: ha a beteg meg akar gyógyulni, kiélesedik a testérzékelése, a tüneteit máshogy értelmezi és viselkedése is módosul; jobban hat rá a placebo és jobban gyógyul (Geers, Journal of Behavioral Medicine). Ezzel ellentétben, ha egy betegben az a meggyőződés él, hogy bűnei miatt betegedett meg, és tulajdonképpen vezekelnie kellene, minden gyógyszer nocebóvá válik, és szenvedésteljes „mellékhatások” jelentkeznek nála – magyarázza Süle Ferenc pszi‐ choanalitikus a már említett vitaanyagban. Azaz a páciens világképe, a kultúra, amelyben él, szintén befolyásolja a placebohatás megjelenését: a gyomorfekélyes brazilok kevésbé gyógyulnak placebo hatására, mint az észak‐európaiak, az ulcus Németországban kezelhető a leghatékonyabban aspecifikus szerrel, a német hipertóniások azonban mindenki másnál kevésbé placebo‐responderek (Park, General Psychiatry). A teljes gyógyszerhatás létrehozásáért tehát a farmakológiai összetevőn kívül mindig számos más tényező is felelős, nincs gyógyszer placebo‐, illetve nocebohatás nélkül. A gyógyszer sajátosságai (íz, alak, szín, név), a gyógyszerszedő tulajdonságai (kor, műveltségi szint, személyiség, szocio‐kulturális háttér, betegségtörténet, tapasztalatok), a gyógyszert felíró tulajdonságai (kor, személyiség, attitűd,
Medical Tribune 2009.05.21. ‐ Kazai Anita
státusz, tekintély), a gyógyszerfelírás helyszíne, körülményei (rendelő, osztály, laboratórium, szociális esemény) egyaránt számítanak. Ezért törekednek gyógyító környezet (healing environment) kialakítá‐ sára az egészségmegőrző kórházak mozgalom tagjai: a ’80‐as évek óta a kórházépületek tervezésekor és a szervezeti kultúra kialakításakor figyelembe veszik a kórházi stressz csökkentésének lehetőségeit (a műtőket és a büfét nem egymás közelébe helyezik, nem viselnek fehér köpenyt az ambulanciákon stb.). Szerhasználat Az USA‐ban 2008‐ban végzett felmérés szerint a belgyógyászok és a reumatológusok fele használt a megelőző évben placebót (Tilburt, BMJ): 18 százalékuk sóoldatot, 12 százalékuk cukortartalmú piru‐ lát, 41 százalékuk OTC fájdalomcsillapítót, 38 százalékuk vitamint, 13 százalékuk antibiotikumot, ugyanennyien pedig nyugtatót. A BMJ szerkesztőségi cikke (David Spiegel) arra hívja fel a figyelmet, hogy aggasztóan magas (majdnem egyharmad) azoknak az orvosoknak az aránya, akik tévesen diag‐ nosztikai eszköznek vélik a placebót, és úgy gondolják, azok a betegek, akik placebo hatására javu‐ lásról számolnak be, valójában szimulánsok. Hozzáteszi: a ma használt orvosi eljárásoknak csak a fele alapul evidenciákon. Egy dán vizsgálatban (Hróbjartsson) a körzeti orvosok fele mondta, hogy az elmúlt évben legalább tízszer használt placebót, a leggyakrabban azért, hogy elkerülje a konfrontációt a beteggel (többnyi‐ re antibiotikumot adtak virális infekcióban). Magyarországon még nem készült átfogó felmérés, Bár‐ dos Györgyék most készülnek a családorvosok placeborendelési gyakorlatát feltárni. VALÓSÁG NEM LÉTEZIK A placebo – és minden gyógyszer – hatásában fontos tényező az is, hogy a beteg meg akar felelni a szülőfigurát alakító orvos elvárásainak. A Pygmalion‐effektus működésének modern tanulmányozása során is azt találták (Rosenthal), hogy jobban teljesít a diák pusztán attól, ha a tanára ezt feltételezi. A felettesek elvárásait az emberek könnyen magukévá teszik – ez az önbeteljesítő jóslat egyik formája, ahogy az optimista beállítottság is felfogható annak: a pesszimisták immunrendszere alulműködik. Milyen a jó placebo? – A jó orvosság vagy csíp, vagy keserű, vagy drága A meleg színű tabletták – piros, narancs – jobbak stimulánsként, a hideg színűek – kék, zöld – depresszánsként. Ha a rendelés szabálytalan (pl. reggel 3, délben 1, este 2), az sokkal hatásosabb, mint a szokványos 331. A nagyobb méretű kapszulák jobbak a kicsiknél, két tabletta hatékonyabb, mint egy, az injekció placebóbb a tablettánál. A márkás és drága készítmények „erősebbek”. A jó placebót lelkes, támogató orvos adja: ha a doktor metakommunikációs jelzései is azt az üzenetet közvetítik, hogy a kezelés hatásos, az 20 százalékkal javítja a reagálók arányát. „A placebohatást a klinikai gyakorlatban, mint kapcsolat‐indikátort is használhatjuk”, írja a Psychiatria Hungaricában Süle Ferenc. A jó orvos–beteg viszony a leghatékonyabb „tetszést kiváltó” tényező. Az a placebo igazán markáns hatású, amelyik erősen ingerli az érzékszerveket, ezért találták ki az aktív placebót: az adott betegséget tekintve inaktív, de bizonyos mellékhatást produkáló szereket, pl. atropint adnak placebóként. Ha a beteg érzékeli a mellékhatást, feltételezi – és produkálja – a hatást is. Bárdos György munkacsoportja a teljes gyógyszerhatást is kutatja. Mint megállapították, a gyógyszer perceptuális tulajdonságai nagymértékben befolyásolják a beteg együttműködését és terápiában maradását; az emberek több mellékhatást várnak a színes, mint a fehér tablettáktól (Kö‐ teles, Bárdos: Tabletták várt hatása és színe/mérete közötti kapcsolatok, Mentálhigiéné és Pszichoszomatika). A betegtájékoztatók szuggesztivitása ugyancsak fontos: a PlaceBio vizsgálatai szerint ez utóbbi területen az alternatív termékek jobban teljesítenek, tájékoztatóik több hatás‐ és tünetleírást tartalmaznak.
Medical Tribune 2009.05.21. ‐ Kazai Anita
Bányai Éva pszichológus is hangsúlyozza az orvos és a kezelőszemélyzet pozitív vagy negatív hozzáál‐ lásának szerepét: „A kritikus élethelyzetbe, így szuggesztióra fogékony állapotba került betegeknek pozitív szuggesztiókat kell adni. Vészhelyzetben az ember tudatállapota módosul, bármi, amit mon‐ danak neki, mélyen beivódik az agyába, majd a szervezete aszerint működik. Ha baleset ér bennün‐ ket, önszuggesztióval arra érdemes törekednünk, hogy megnyugtassuk magunkat, és a sérülés gyors gyógyulásáról szőtt gondolatok járjanak a fejünkben. Ekkor a gyógyulás valóban gyorsabb lesz.” Nincs a megfigyelőtől független külső valóság, ezt nem csupán a kvantumfizika igazolja, de fMRI‐vel is kimutatható: a többiek által ránk gyakorolt nyomás módosítja a tudatállapotunkat. Gregory Berns neurológus kísérletében az alanyoknak három vonalról kellett eldönteniük, melyik a hosszabb, mi‐ közben beépített emberek időnként helytelenül válaszoltak előttük. Az eredmény: négyből három ember legalább egyszer az előtte elhangzó helytelen válasszal értett egyet, illetve négy emberből egy a válaszai felében követte a társai által sugalmazott helytelen választ. Mindeközben agyuk látásért felelős tarkótáji területe volt aktív, a tudatosságért, a tervezésért és a magasabb rendű gondolkodá‐ sért felelős homloktáji területek pedig passzívak maradtak. Azaz a helytelenül válaszoló kísérleti ala‐ nyok nem hazudtak, tényleg másként látták a valóságot. A látás annyit jelent – magyarázza az ered‐ ményeket a kísérletvezető –, hogy elhisszük, amit a csoportunk hisz. Antonio Damasio neurológus ezt így kommentálja: Descartes tévedett, viselkedésünket a racionális gondolkodás csak részben befolyá‐ solja, abban ugyanolyan fontos szerepet játszanak az érzelmek és a szociális kontextus is. TEST‐LÉLEK INTERFACE Ma már értjük a mechanizmusát annak, ahogy egy elképzelés, egy érzés vagy egy kapcsolat megvál‐ toztatja a fiziológiai működést. „A test és a lélek megkülönböztetése nem jogos, funkcionálisan nincs alapja, ez egy dolog két aspektusa. Más kérdés, hogy mit és hogyan vizsgálok, a kutatómunkában segít a megkülönböztetés, mást nézek a fiziológia, és mást a pszichológia szintjén, de ez nem az élet. A vizsgálat után integrálni kell az eredményeket” – mondja Bárdos György. A pszicho‐ neuroimmunológia és a pszicho‐neuroendokrinológia tudományágak ilyen integrátorok, a mentális folyamatok és az egészség közötti kapcsolatot vizsgálják. Az első kísérletet, amely aztán a pszichoendo‐neuroimmunológia (PENI) létrejöttéhez vezetett, 1975‐ben végezte Robert Ader és Nicholas Cohen. Az eredmény feltárta az immunrendszer már említett kondicionálhatóságát: az immunszuppresszáns elhagyása után az édes íz önmagában is kiváltotta a kísérleti patkányokban az immunrendszer gátlását. Candace Pert 1985‐ben felfedezte, hogy a neuropeptidek és a neurotranszmitterek az agy és az immunrendszer sejtjein egyaránt hatnak (megtalálta ezek recepto‐ rait az immunsejteken). Ezáltal bebizonyosodott, hogy az agy és az immunrendszer egységes, integ‐ rált védekező rendszert alkot, és kiderült, milyen mechanizmusok révén befolyásolják az érzelmek a gyógyulást. A gyulladásos citokinek például direkt agyi hatással bírnak, a makrofágokon kívül a hipotalamuszban is termelődnek, kialakítják a betegség‐magatartást (láz, hiperalgézia, anorexia, alu‐ székonyság, letargia, depresszió). Az is elképzelhető, hogy a depresszió szisztémás gyulladás (infekció, autoimmun betegség, rák, stressz) következménye, az antidepresszánsok pedig valójában gyulladásos citokineket gátló hatásuknál fogva működnek (Dantzer, Nature Neuroscience). A depresszión kívül több más betegségben is fokozott az ilyen citokinek termelődése, ami közrejátszhat a gyógyszerekre adott alacsonyabb terápiás válasz létrejöttében. Lehetséges, hogy gyulladásgátlással kombinálva sok gyógyszer hatásfoka megnő. Az már ma is biztos, hogy a relaxációval, autogén tréninggel megnyugta‐ tott immun‐ és idegrendszer gyorsabb gyógyulást biztosít, és a pozitív emocionális élmények feltur‐ bózzák a védekező rendszert. Ősi kollégáink, a sámánok is így gyógyíthattak: a rituálék hatására létre‐ jövő misztikus élmény óriási pozitív érzelmi töltést adott (Roberts). PLACEBOKONTROLL: IDŐSZERŰ A REFORM
Medical Tribune 2009.05.21. ‐ Kazai Anita
A klinikai gyógyszervizsgálatok múlt század közepén történt bevezetése irányította a modern gyógy‐ ászat figyelmét a placebohatásra, mivel ez nagyon megnehezíti az új eljárások értékelését. Mint Buda Béla írja: „A nagyszabású klinikai próbákkal igazolt hatások, amelyekkel egy‐egy gyógyszer megjele‐ nik, ritkán időtállóak. Pár éven belül a legtöbb készítményről kiderül, hogy sokkal kevesebbet ér, mint amennyit az első nagy klinikai kipróbálások állítottak róla. Minden gyógyszernek megvan a maga szubjektív, illetve pszichoszociális «felezési ideje», amikor alábbhagy az «eredeti» közlemények, a «legújabb tudományos irodalom» és a sürgölődő gyógyszergyári ügynökök szuggesztív hatása az or‐ vosban.” (Psychiatria Hungarica) Az első vakpróbát Macht végezte 1916‐ban, amikor morfin fájdalomcsillapító hatását hasonlította össze sóoldatéval. Ekkor még csak a beteg nem tudta, melyik szert kapja, majd az orvos elvárásainak hatását kiszűrendő bevezették a kettős vak próbát, a placebo beteg általi lelepleződését elkerülendő az aktív placebót. Vizsgálni kellene azt is, mennyire tudják fenntartani a próba „vakságát”; ez általá‐ ban kevéssé sikerül: végül a kezelőszemélyzet 71 százalékos biztonsággal meg tudja mondani, ki ka‐ pott placebót (Shapiro). Egy tavalyi NewScientist‐cikk megállapításai szerint a placebohatás aláássa az evidenciaalapú orvos‐ lást. Benedetti eredményei szerint ugyanis sok gyógyszer csak a placebohatást erősíti fel; sőt, ha a beteg nem tud arról, hogy például diazepamot kapott, az nem is hatékony a műtét utáni szorongás‐ csillapításban. Ezért meg kell reformálni a placebokontrollált vizsgálatok módszertanát – mondja. A metodikai nehézségeket Bitter István és Vitrai József már másfél évtizede megemlítette Placebo: az orvostudomány kulcskérdése című írásában: „Minél szigorúbb követelményeket alkalmaznak a vizsgá‐ latokra, annál kisebb hatást tudnak egy adott terápia specifikus hatásának tulajdonítani.” Kovács József úgy véli (Lege Artis Medicinae), a hazai általános szabályozás nem segít a szakemberek‐ nek a placebokontrollált kutatások feltételeinek megfogalmazásában, ezért az módosításra és kiegé‐ szítésre szorul. A bioetikus hozzáteszi: az EMEA (Orvosi Termékeket Értékelő Európai Hiva‐ tal/European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) bírálja a helsinki deklarációt, amely hatásos kezelés létezése esetén tiltja a placebokontrollt. A hivatal álláspontja szerint ugyanis a place‐ bo alkalmazása tudományos okokból elkerülhetetlen. A reform igénye a gyerekgyógyászatban használt készítmények klinikai vizsgálatában a legsürgetőbb. Sok szert csak felnőtteken teszteltek, és az egyszerű, testsúlyra kalkulált dózisszámítás nem veszi figyelembe, hogy a gyerekeknek más a metabolizmusa és fogékonyabbak a placebohatásra – írja Michael Brooks a PlosMedicine‐ben. PlaceBio A gyógyítás hatékonysága az új gyógyszerek és technikai berendezések révén rengeteget javult az 1960‐as évek óta, ez a hatékonyságnövekedés azonban elvonta a figyelmet a komplex gyógyításról – hívja fel a figyelmet a munkacsoport vezetője. A pszichofiziológus által nagyra becsült Bernard Engel Pszichoszomatikus orvoslás, viselkedés‐orvoslás, egyszerűen csak: orvoslás című cikkében azt írja, hogy minden orvosi szakmának be kell építenie napi gyakorlatába a test‐lélek integrált működéséről szerzett ismereteket. Hosszú távon a cél: a gyógyulási folyamat mentális, kognitív befolyásolása pla‐ cebo nélkül. Azaz a PlaceBio csoport munkája paradox módon arra irányul, hogy a kutatás tárgya megszűnjön, és beépíthessük a megszerzett tudást a gyakorlatba. A jövő alapvető iránya az egész‐ ségfejlesztés, a prevenció és a konfliktuskezelés megtanulása. Ebben nyújthat segítséget a magyar származású Csíkszentmihályi Mihály pozitív pszichológiája, amely nem azzal foglalkozik, hogyan kell meggyógyulni, hanem azzal, hogyan kell jól működni, egészségesnek maradni – hangsúlyozza Bárdos György.
