Testtömeg szabályozás
Palicz Zoltán
A hypothalamus fontosabb magcsoportjai
Alapfogalmak • Orexigén projekció: táplálékfelvételt indukáló idegpálya • Anorexigén projekció: táplálékfelvételt gátló idegpálya • Nucleus arcuatus: a projekciók kiindulópontja a hypothalamusban
Az energiahomeosztázisban szereplő mediátorok I. • Neuropeptidek AgRP (agouti-related protein) NPY (Y-neuropeptid) α-MSH (α-melanocyta stimuláló hormon) CART (cocaine and amphetamine
Előfordulás Nucleus arcuatus orexigén sejtjei Nucleus arcuatus orexigén sejtjei Nucleus arcuatus POMC-sejtek (anorexigén) Nucleus arcuatus POMC-sejtek (anorexigén)
regulated transcript)
Orexin 1 és 2 (hipokretin 1 és 2) MCH (melaninkoncentráló hormon)
lateralis hypothalamus, orexigén pálya lateralis hypothalamus, orexigén pálya
Az energiahomeosztázisban szereplő mediátorok II. •
Perifériás molekulák
Forrása
Leptin
Adipocyták
Adiponectin
Adipocyták
Inzulin
Pancreas β-sejtek
Amylin
Pancreas β-sejtek
CCK (cholecystokinin)
I-sejtek
GLP-1 és 2 (glukagon-like peptid-1 és 2)
L-sejtek
PYY (YY-peptid)
L-sejtek
Pancreas polipeptid
Pancreas perifériás endokrin sejtjei
Oxyntomodulin (OXM)
KIR
Ghrelin
Gyomor P/D1-sejtek
A Nucleus Arcuatus neuroncsoportjai • NPY-AgRP-neuronok Y-neuropeptid (NPY) agouti-related protein (AgRP) • POMC/CART-neuronok α-melanocyta-stimuláló hormon (α-MSH)
Orexigén és anorexigén projekció • Orexigén pálya lateralis hypothalamus area (sérülés:súlyvesztés) – Melaninkoncentráló hormon (MCH) – MCH-neuronok nucleus accumbens – Orexin 1 és 2 (hipokretin 1 és 2)
• Anorexigén pálya - α-MSH MC4-receptorokon hat - az NPY/AgRP neuronok kollaterálisai - AgRP az MC4-receptorok inverz agonistája • További pályák a nucleus ventromedialishoz (VMH) sérülés:elhízás, nucleus dorsomedialishoz (DMH) és a nucleus paraventricularishoz (NPV) összehangolják a tápláltsági állapotot az endokrin mirigyek szekréciójával MC4-receptorok genetikai hibája elhízás
Leptin hatásai • • • • • • • • • • •
167 aminosavból álló peptidhormon Leptinreceptor: I. típusú citokinreceptor család a fehér zsírszövet adipocytái termelik A vér leptinszintje a zsírszövet tömegét tükrözi Csökkenti az NPY és AgRP kifejeződését Fokozza a pro-opiomelanokortin kifejeződését A táplálékfelvétel csökken, az energialeadás növekszik Obesitasban leptin-rezisztencia Éhezéskor a szintje csökken, ennek következtében: Csökken a pajzsmirigyhormonok és a növekedési hormon szintje, az energialeadás, szupprimálódnak az immunfunkciók és szünetelnek a reproduktív folyamatok
Leptinhiány és leptinreceptor hiány • A funkcióképes leptin hiánya (Lepob/ob) • A leptinreceptor hiánya (Leprdb/db) • Hyperphagia, nagymértékű elhízás • diabetes
Leptinhiány emberben
leptinhiányos gyermek terápia előtt
terápia után
Inzulin hatásai • Inzulinreceptorok a nucleus arcuatus neuronjain • Csökkenti az NPY és AgRP elválasztását • Fokozza az α-MSH elválasztását • A diabeteses beteg állandóan éhes (hyperphagia) • De: az inzulinnal kiváltott hypoglykaemia éhségérzetet okoz
Amylin • • • •
37 aminosavból álló peptid Pancreas β-sejtjei termelik Zsírtömeggel arányos mértékben termelődik A nucleus tractus solitarii, a nucleus accumbens,és a hypothalamus neuronjaihoz kötődik • Csökkenti a táplálékfelvételt és a test zsírraktárait • Az inzulin és amylin additív hatásúak
Adiponectin • Zsírszövet termeli • Szintje obesitasban csökken • Az adiponectinnek protektív hatása van az inzulinrezisztencia, dyslipidaemia, az inflammatoricus hatások, fokozott vascularis károsodás, atherosclerosis kialakulásával szemben. Hatására: • a májban fokozódik a zsírsavoxidáció, csökken a glükoneogenezis • a vázizomban növekszik a glükózfelvétel és a zsírsavoxidáció • javul az inzulinszenzitivitás • Az adiponectin csökkenti a vascularis adhéziós molekulák expresszióját, gátolja a macrophagok scavenger receptorainak expresszióját, továbbá az érfali simaizomsejtek proliferációját. • Adiponectin receptorok mutathatók ki a vázizomban, a májban, a nucleus paraventricularisban és a cerebrospinalis folyadékban • Adiponectin adagolása csökkenti a testsúlyt a termogenezis fokozásával
A gastrointestinalis rendszerből származó ingerek • • • • • • •
Cholecystokinin (CCK) Glukagonszerű peptid (GLP-1 és 2) Peptid-tirozin-tirozin (PYY3-36) Pancreas polipeptid (PP) Megrövidül az evés ideje Ghrelin A nervus vagus mechanoreceptorai érzékelik a gyomor teltségét
Ghrelin • 28 aminosavból álló peptidhormon • elsôsorban a gyomor-, kisebb mértékben a duodenum-, ileum-, caecum- és colonnyálkahártya sejtjei termelik • A nucleus arcuatus NPY-AgRP sejtjeire hat, az NPY termelését fokozza • Ghrelint expresszáló neuronok a III. agykamra körül lateralis hypothalamicus area másodlagos orexintermelő neuronjai orexin felszabadulás nő táplálékfelvétel nő • Szintje éhezéskor, ill. étkezést megelőzően emelkedik • A táplálékfelvétel inicializálása • A táplálékfelvételt követően szintje csökken • Receptora az 1a típusú growth hormon secretagog receptor (GHSR) • Megtalálható a hypothalamus nucleus arcuatusában és a hipofízisben • Obestatin: csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt
PP-fold peptidek • •
U-alakban visszahajló tercier szerkezet G-protein-kapcsolt Y1-Y5-receptorokhoz kötődnek a hypothalamusban
• Peptid-tirozin-tirozin (PYY): • • • • • •
az ileum, illetve fôként a colon és rectum termeli Aktív formája a PYY3–36 származék A PYY-szint étkezést követôen az elfogyasztott kalóriamennyiséggel arányosan emelkedik Funkciója a gyomorürülés késleltetésén és az ileumban a folyadékabszorpció fokozásán kívül a táplálékfelvétel és a testsúly csökkentése obesitásban a PYY-szint relatíve alacsony, és a postprandialis emelkedés is mérsékelt, de az exogen PYY iránti érzékenység megmarad. Az Y2-receptorokhoz kötôdik, mely az NPY-aktivitású sejtek preszinaptikus gátló receptora
• Pancreas-polipeptid (PP): • •
a pancreas endokrinszigetek perifériás sejtjei termelik Az area postremán keresztül az agytörzshöz kerül, és az Y4- és Y5-receptorokon keresztül hat
Proglukagon-származékok • glucagon-like peptid 1 és 2 (GLP-1 és 2) – Vékonybél termeli
• oxyntomodulin (OXM) – Központi idegrendszerben termelődik • csökkentik az étvágyat, a táplálékfelvételt és a testsúlyt
• GLP-1 area postrema nucleus tractus solitarii hypothalamus • hypothalamicus és agytörzsi GLP-1-receptorokon keresztül hatnak
Cholecystokinin • A nucleus tractus solitarii, a dorsomedialis hypothalamus (DMH) és az area postrema CCKA-receptoraihoz kötődik • CCK area postrema nucleus tractus solitarii hypothalamus • a nervus vagust is ingerli • a jóllakottságérzetet fokozza, a táplálékfelvételt csökkenti. • Rövidtávú hatások
A glükóz szerepe • Gükózérzékeny orexinneuronok a hypothalamusban • A nervus vagus egyes rostjai a glükóz koncentrációjára érzékenyek (perfiériás glükózreceptorok) nucleus tractus solitarii • Hypoglykaemia éhség • Hyperglykaemia a táplálékfelvétel csökkenése
A testtömeg-szabályozás komplex feedback modellje
Köszönöm a figyelmet!
