70 LET ČASOPISU
Terapie průjmových onemocnění dětí (aneb co se změnilo v průběhu 70 let) SOUDOBÝ POHLED NA DANOU PROBLEMATIKU Lenka Krbková, Peter Mikolášek, Václav Musil Klinika dětských infekčních nemocí, LF MU a FN Brno
ÚVOD Průjmová onemocnění jsou nejčastější příčinou hospitalizace dětí na infekčních odděleních. Ročně je v ČR hlášeno přibližně 10 000 případů průjmů virových (v roce 2015 dokonce nárůst na 18 817) a přibližně 40 000 případů průjmů bakteriálních. Počet hlášených kampylobakterových (2015: 21 085 případů) infekcí převýšil v současné době počet salmonelóz (2015: 12 727 případů). Výrazný pokles zaznamenal výskyt shigelóz (2015: 88 případů). Zcela ojedinělé jsou případy kolibacilárních průjmů, enterotoxické a enteroinvazivní kmeny E. coli převažují u cestovatelských průjmů, které se u dětí vyskytují vzácně. Parazitární střevní infekce (Giardia intestinalis, Cryptosporidium parvum) se podílí na etiologii průjmů v menší míře. „V posledních 30 letech názory na pathogenesu kojeneckých průjmů se podstatně změnily, a na jejich změnu působily dvě okolnosti.“ Touto větou uvádí profesor Švejcar svůj rukopis o chemoterapii průjmových onemocnění kojenců [1]. Za první okolnost považoval profesor Švejcar pohled na infekční průjem jako na endogenní infekci E. coli. Zvýšení potravinářské hygieny vedlo ke snížení primárních průjmů a rozvoj průjmů sekundárních „ tzv. parenterálních“, tuto hypotézu uváděl autor jako druhou okolnost.
VIROVÉ PRŮJMY Názory na patogenezi průjmů u dětí se změnily diametrálně. Změněné spektrum etiologických agens vedlo v průběhu 70 let ke zcela odlišnému terapeutickému přístupu k dětem s průjmovým onemocněním. Všechna virová agens byla objevena později, než vyšel rukopis profesora Švejcara, nebo nebyla ihned po objevu dávána do souvislosti s průjmem. Převážná většina průjmů nezánětlivé etiologie je způsobena virovým agens. Základní vlastností těchto virů je adherence patogena ke slizničnímu epitelu tenkého střeva, zvláště jeho horní části, protože jinak je průchod tenkým střevem velmi rychlý. Jako etiologická agens průjmů se z virů uplatňují následující: rotaviry, adenoviry, astroviry, kaliciviry a koronaviry. Rotaviry jsou u dětí do 3 let věku života původci průjmů v 30 až 70 % [2]. Náchylnost k infekci u kojenců a batolat lze vysvětlit rozdílnými poměry v zažívacím traktu. Jejich
150
ČESKO - SLOVENSKÁ PEDIATRIE
2016, 71, Č. 3
Čes-slov Pediat 2016; 71 (3): 150–155
žaludeční pH je 3,2 a virus je za normálních podmínek inaktivován při nízkém pH nezávisle na přítomnosti pepsinu. Při pH 2,0 přežívá virus jednu minutu, při rostoucím pH se inaktivace zpomaluje. Nejčastěji infekce postihuje děti od 6 do 24 měsíců. Maximum výskytu souvisí s poklesem mateřských IgG protilátek, ačkoliv byly výjimečně popsány i závažné rotavirové infekce u novorozenců. Způsob přenosu je primárně fekálně-orální. Rezervoárem v meziepidemickém období jsou pravděpodobně zdraví dospělí a imunní děti, kteří vylučují virus v malých dávkách trvale. Gastrointestinálním příznakům může předcházet rýma a kašel, ale význam replikace rotavirů v horních dýchacích cestách pro šíření infekce nebyl prokázán. Tento před 70 lety neznámý fakt vedl profesora Švejcara pravděpodobně k poznatku: „…mizí špička nejvyšší kojenecké úmrtnosti v letních měsících, dříve tak charakteristická, a objevuje se nová, zimní, vázaná na infekce horních cest dýchacích“ [1]. Astrovirové průjmy se objevují v mírném pásmu stejně jako rotavirové v zimním období, od října do února. Nemoc postihuje nejvíce děti do 3 let věku, 75 % starších jedinců má IgG protilátky. Způsob přenosu je fekálně-orální. Průjmy vyvolané kaliciviry se vyskytují po celý rok a ve všech věkových skupinách. Norwalk agens je prototypem této skupiny virů. Byl popsán v roce 1972 jako první z kalicivirů, z epidemie v základní škole v Norwalku, Ohio, USA, a zařazen do rodu Norovirus. Postupně bylo identifikováno dalších 6 kalicivirů způsobujících průjmy. Protilátky se objevují u čtyřletých dětí a prevalence roste s věkem, v páté dekádě života je pozitivní více než 50 % populace. Způsob přenosu je fekálně-orální, ale i kapénkový. Střevní koronaviry jsou označovány také jako CVLP (coronavirus like particles). Koronaviry jsou původci gastroenteritid kojenců od 2 do 12 měsíců. Asymptomatické vylučování virů převážně v tropech je dlouhodobé, bez sezonní dynamiky. Koronaviry byly prokázány jako původci nekrotizující enterokolitidy u novorozenců. Rovněž tento poznatek nebyl profesoru Švejcarovi znám a ve své studii v I. a II. skupině dětí zahrnujících novorozence donošené i nedonošené uvádí těžké průběhy „enterálních infekcí (enteritis infectiosa neonatorum)“ [1]. Adenoviry způsobující gastroenterokolitidu patří do skupiny F (sérotypy 40 a 41) a do skupiny G (sérotyp 52).
70 LET ČASOPISU
2016, 71, Č. 3
ČESKO - SLOVENSKÁ PEDIATRIE
151
70 LET ČASOPISU
152
ČESKO - SLOVENSKÁ PEDIATRIE
2016, 71, Č. 3
70 LET ČASOPISU
Vyskytují se v průběhu celého roku. Adenoviry jsou stabilní vůči chemickým i fyzikálním látkám, tím je umožněno dlouhodobé přežívání mimo organismus. Šíří se převážně kapénkovou infekcí, ale i fekálně-orálním způsobem. Kauzální léčba virových průjmů není dostupná. Perorální realimentace využívá přípravků se sníženým nebo nulovým obsahem laktózy. Střevní dezinficiens (cloroxinum a lactobacillus) je vhodným doplňkem diety. Parenterální rehydratace je uvedena v závěrečné části článku, její principy jsou pro všechny typy průjmů shodné. Prevencí rotavirových průjmů kojenců je očkování [2].V Evropě jsou dostupné dvě vakcíny: atenuovaná monovalentní vakcína – kmen G1P a pentavalentní atenuovaná vakcína – kmeny G1-G4 a P1A. Očkovací schéma monovalentní vakcíny (Rotarix®) je dvoudávkové, zahájit očkování lze od 6. týdne věku, druhá dávka se aplikuje za 4 týdny. Očkování musí být dokončeno do 24. týdne věku. Očkovací schéma pentavalentní vakcíny (RotaTeq®) je třídávkové, intervaly mezi jednotlivými dávkami jsou 4 týdny, zahájit lze očkování od 6. týdne věku, nejpozději ve 12. týdnu.
BAKTERIÁLNÍ PRŮJMY Infekční zánětlivé průjmy jsou způsobeny převážně bakteriemi. Poškození sliznice střeva vede k exsudaci tekutiny do střevního lumen. Primárním cílem zánětlivé reakce je dopravit do ložiska infekce protilátky, komplement, leukocyty a další složky. Nedílnou součástí exsudativního procesu je eliminace infekčního agens z organismu. Bakteriální průjmy probíhají obecně ve čtyřech formách: asymptomatické, gastroenterokolitické, septické a formě s orgánovou manifestací. Forma septická a extraintestinální postižení jiných orgánů jsou léčeny antibiotiky vždy, zatímco k léčbě bakteriální gastroenterokolitidy antibiotikem přistupujeme jen výjimečně. Ve své studii uvádí profesor Švejcar použití dvou chemoterapeutik: sulfaguanidinu a sulfathiazolu [1]. Antimikrobiální terapie se začala užívat v humánní medicíně ve 30. a 40. letech 20. století. Stojí však za zmínku, jak brzy po 2. světové válce byla chemoterapie dostupná u nás. Sulfaguanidin byl sulfonamid s omezeným užitím pro nedostatečné vstřebávání z gastrointestinálního traktu. Jeho derivátem je sulfasalazin, užívaný ještě v současnosti v léčbě ulcerózní kolitidy. Sulfathiazol byl krátkodobě působící sulfonamid, používaný nyní v lokální léčbě a v současnosti je nahrazen méně toxickými preparáty. U průjmů „s toxickými příznaky“ přidávali v uvedené studii penicilin v dávce 5000 j. aplikovaný intramuskulárně osmkrát denně. Z dnešního pohledu obrovské nabídky antibiotik jak perorálních, tak parenterálních poznatek spíše úsměvný. Rovněž použití transfuze krve [1] ve většině případů jako součást léčby průjmů kojenců nemá opodstatnění. V současnosti se v léčbě bakteriálních průjmů využívá ze sulfonamidů sulfamethoxazol v kombinaci s trimetoprimem (co-trimoxazol). Trimetoprim byl syntetizován za účelem posílení účinku sulfonamidů postupnou inhibicí syntézy kyseliny listové [3]. Co-trimoxazol má dobrou antimikrobiální aktivitu vůči řadě bakterií podílejících se na průjmové etiologii: Salmonella spp., Campylobacter spp.,
Shigella spp., E. coli, Yersinia enterocolitica. Je však popisována i rezistence některých enterobakterií k trimetoprimu [4]. Specifická antimikrobiální léčba průjmů u dětí je indikována v několika omezených situacích. Randomizované studie prokázaly efekt antibiotik u shigelózy (fluorochinolony) a kampylobakteriózy (azitromycin). Antibiotická léčba běžné salmonelové infekce (co-triomoxazol, amoxicilin, fluorochinolony) může zkrátit trvání nemoci, ale může zvýšit riziko klinického relapsu a délku vylučování. U septické a extraintestinální formy salmonelózy u dětí jsou vhodné cefalosporiny III. generace. Kontroverzní je podání antibiotik u enterohemoragické E. coli infekce pro zvýšené riziko následného rozvoje hemolyticko-uremického syndromu [5]. Nepoužívání antimotilik (loperamid nebo difenoxylát s atropinem) u zánětlivých průjmů u dětí je již obecnou praxí.
PRŮJMY VYVOLANÉ CLOSTRIDIUM DIFFICILE Střevní mikroflóra je tvořena z více než 99 % anaerobními bakteriemi. Úbytek fyziologické střevní mikroflóry nebo změna v jejím složení, například po antibiotické léčbě, usnadňuje množení potenciálních patogenních agens a může vést k závažným infekcím. Výrazný nárůst zaznamenaly v posledním tisíciletí klostridiové infekce. C. difficile bylo poprvé popsáno v roce 1935 ze vzorku stolice zdravých novorozenců a tedy klasifikováno jako komenzál až do roku 1978, kdy začalo být spojováno s onemocněním [6, 7]. V současnosti se dává do souvislosti s postantibiotickými průjmy postihujícími dospělé i děti. C. difficile není invazivní bakterie. Primárními faktory virulence je enterotoxin A a cytotoxin B. Za symptomy kolitidy (CDI – Clostridium difficile infection) jsou zodpovědné toxiny produkované toxigenními kmeny C. difficile. Spektrum klinických manifestací je od asymptomatické kolonizace, přes banální průjmovité onemocnění, po život ohrožující nemoc provázenou paralytickým ileem, až s možným přechodem do toxického megakolon. Předpokladem vývoje nemoci je alterace střevní mikroflóry a narušení fyziologických bariér jedince [6, 7]. U dospělých je CDI poměrně dobře prostudována z hlediska epidemiologie i závažnosti onemocnění. Předběžné studie u dětí předkládají navyšování incidence v dětské populaci. Vyšší četnost CDI byla zaznamenána ve spojení s maligními komorbiditami, hematologickými onemocněními, idiopatickými střevními nemocemi (IBD – idiopathic bowel disease), poruchami střevní motility, stavy imunodeficience a imunosuprese, nedávným či opakovaným užíváním antibiotik a inhibitorů protonové pumpy, opakovanými hospitalizacemi. Významnou roli ve změnách epidemiologie C. difficile sehrálo objevení hypervirulentních kmenů, jimž je přičítáno prudké navýšení nemocnosti a závažnosti onemocnění [7]. U novorozenců bylo C. difficile získáno ze stolice průměrně v 37 % s rozmezím od 25 do 80 % (geografické odlišnosti, použité diagnostické metody). V průběhu prvního roku se stav kolonizace snižuje, po 2. roce věku klesá přibližně na 3 až 4 %, což je srovnatelné s nosičstvím u zdravé dospělé populace [8]. Podle některých studií téměř ¾ zachycených kmenů C. difficile jsou toxigenní u dětí do jednoho roku života [8]. Vysoký stupeň kolonizace je
2016, 71, Č. 3
ČESKO - SLOVENSKÁ PEDIATRIE
153
70 LET ČASOPISU
přičítán nižší schopnosti střevní mikroflóry potlačovat růst C. difficile [7, 8]. Mechanismus, kterým nejmladší věkové kategorie odolávají onemocnění navzdory vysoké kolonizaci střev, je nejasný. Některé hypotézy předpokládají, že děti postrádají buněčné komponenty pro internalizaci toxinů, nebo chybí dostatečné množství receptoru pro toxin A na střevním epitelu, jak bylo prokázáno u některých zvířecích modelů [7, 9]. Dále sehrával roli i fakt výše zmíněného vysokého procenta kolonizace střev, ale relativně nízkého počtu klinických onemocnění. Z toho důvodu nebylo doporučováno vyšetřovat děti do 2 let věku. V současnosti se však připouští C. difficile i u nejmladších věkových kategorií včetně novorozenců [7]. Léčebná strategie klostridiové kolitidy u dětí se výrazně neodlišuje od dospělých pacientů. Závisí na tíži onemocnění a přítomných komorbiditách s přihlédnutím k věku pacienta. U lehkých forem CDI se doporučuje případné vysazení antibiotické terapie, které může navodit úzdravu, rehydratační terapie a dietní opatření. V rámci antibiotické terapie CDI máme k dispozici metronidazol nebo vankomycin podávaný perorálně. Fidaxomicin je makrocyklické baktericidní antibiotikum se selektivním účinkem na C. difficile. Není dosud schválen pro léčbu pediatrických pacientů. Fekální transplantace může být zvažována jako alternativa léčby u opakovaných rekurencí. Léky tlumící peristaltiku nejsou doporučovány pro riziko rozvoje toxického megakolon. Při volení správného postupu doporučujeme následovat pokyny pro léčbu CDI [6].
TERAPIE DEHYDRATACE Akutní gastroenterokolitida u dětí je nejčastějším důvodem dehydratace. Dehydratace (terminologicky přesnější hypohydratace) je excesivní ztráta tělesných tekutin a tím i snížení celkového objemu vody při nedostatečné kompenzaci organismu s příslušnou klinickou symptomatologií a laboratorním korelátem. Pro definování dehydratace, správnou korekci a udržení homeostázy elektrolytů je nutností znalost vnitřního prostředí včetně acidobazické rovnováhy. Podle osmolarity rozdělujeme dehydrataci na hyperosmolární, isoosmolární a hypoosmolární. Fyziologická osmolarita plazmy se pohybuje mezi 275 až 295 mmol/l. Další dělení dehydratace je podle ztráty tělesné hmotnosti na lehkou, kdy je ztráta tělesné hmotnosti u dětí do 5 %, středně těžkou 5 až 10% a těžkou, u které je ztráta tělesné hmotnosti nad 10 %. Terapie dehydratace zahrnuje komplexní přístup a odvíjí se od schopnosti perorálního příjmu dítěte. Základem terapie je symptomatická, a pokud je možná, tak i kauzální léčba primárního onemocnění, které dehydrataci vyvolalo. Doporučení pro terapii lehké a střední dehydratace u gastroenterokolitid je podle tří nejvýznamnějších společností – European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (ESPGAN), American Academy of Pediatrics (AAP) a World Health Organization (WHO) – v podávání orálních rehydratačních roztoků (ORS). Toto doporučení je podpořeno řadou metaanalýz a platí jak pro rozvojové, tak i pro rozvinuté země [10, 11]. Nejčastější rehydratační roztoky jsou WHO-ORS. Široce užívaný je i rehydratační roztok definovaný společností ESPGHAN a další komerčně vyrá-
154
ČESKO - SLOVENSKÁ PEDIATRIE
2016, 71, Č. 3
běné roztoky, jako jsou Kulíšek®, Rehydron®, Vodníček®, Enhydrol® a další. Všechny obsahují mírně modifikované složení tvořené NaCl, KCl, NaHCO3 nebo citronan sodný (C6H5Na3O7) a glukózu. U kojených dětí není přerušení kojení indikováno. V případě perorální intolerance tekutin je indikované zavedení nazogastrické sondy. Iniciálně je doporučovaná dávka 50 až 100 ml/kg ORS v prvních 2 až 4 hodinách. Za každou řídkou stolici dalších 10 ml/kg a za každé zvracení 2 ml/kg ORS. Přednost orální rehydratace před parenterální rehydratací je uvedenými organizacemi doporučována z důvodu méně častých nežádoucích účinků v podobě elektrolytové dysbalance, iatrogenního edému mozku, křečí, flebitid a dalších [12]. Správně vedenou parenterální rehydrataci s možností monitorování vnitřního prostředí lze těmto komplikacím předcházet. Proto se v našich podmínkách často používá parenterální rehydratace i při terapii středně těžké dehydratace. Tento postup je při současných možnostech oproti zavádění nazogastrické sondy pro děti méně mutilující a podstatně efektivnější. Možnost žilního vstupu je u gastroenterokolitid se zvracením a průjmem výhodou při podávání dalších léků, jako jsou antipyretika, analgetika, spazmolytika, v případě nutnosti antibiotika a další. Parenterální rehydratace je indikována u těžké dehydratace, dělíme ji na urgentní a korekční a na úvod používáme vždy krystaloidní roztoky. Iniciálně podávané krystaloidní roztoky musí být vždy isoosmotické, isonatremické. Tyto dělíme na nebalancované (fyziologický roztok) a balancované (Ringerův roztok, Ringer-laktát, Ringerfundin®, Plasmalyte, Hartmannův roztok a další), které se svým složením více podobají lidské plazmě a mají větší pufrovací schopnost oproti fyziologickému roztoku. Primárně se snažíme zajistit minimálně jeden periferní žilní vstup. V případě nemožnosti ho zajistit je v urgentní medicíně indikován vstup intraoseální. U novorozenců a kojenců do 6 měsíců je to v oblasti patní kosti, u starších dětí tuberositas tibiae nebo distální femur. Počáteční dávka krystaloidů je bolus 20 až 40 ml/kg. Je nutno si uvědomit, že jen 30 % z krystaloidů zůstane intravaskulárně a 70 % přestupuje do intersticia. V případě, že se pacientův pulz, tlak, perfuze nebo vědomí nezlepšuje, je možné podat další bolus. Při těžkém hypovolemickém šoku, hypotenzi, tkáňové hypoperfuzi a selhávání vitálních funkcí podáváme co nejrychleji maximální množství roztoků v závislosti na průsvitu kanyly a počtu žilních vstupů až do obnovení vitálních funkcí. Následující, tedy udržující rychlost infuzně podávaných krystaloidních roztoků by neměla překročit 70 ml/kg za prvních 5 hodin u dětí do 1 roku, nebo za 2,5 hodiny u dětí starších než 1 rok. Za prvních 8 hodin bychom měli podat 1/2 celkového množství tekutin vypočteného součtem denní potřeby a ztráty. Zbytek tekutin by měl být podán za dalších 16 hodin. Další substituce nebo korekce iontů, glukózy, acidobazické rovnováhy se řídí podle aktuálních laboratorních hodnot, stavu pacienta a jeho orgánových, zejména renálních funkcí. Při nutnosti masivní rehydratace krystaloidy hrozí diluční koagulopatie, hypervolémie a vznik edémů, v tomto případě jsou indikovány i koloidní roztoky. Tato problematika přesahuje rámec tohoto textu. Závěrem je možné shrnout, že hlavním principem léčebného postupu u dětí je perorální nebo parenterální
70 LET ČASOPISU
rehydratace. Pro vysoký podíl virové etiologie nejsou antibiotika doporučována. Používají se jen u septických a extraintestinálních forem bakteriálních průjmů a minimálně u bakteriálních gastroenterokolitid. Podání betalaktámových antibiotik, cefalosporinů, fluorochinolonů, sulfonamidů i makrolidů je rizikem pro rozvoj klostridiové střevní infekce. V kontextu výše uvedených poznatků moderní medicíny byl pohled profesora Švejcara v závěru rukopisu zcela opačný. „Vlivem této léčby (myšlena léčba sulfonamidy a penicilinem) léčba dietní onemocnění průjmových ustupuje do pozadí, stává se schematická a monotonní“ [1].
LITERATURA 1. Švejcar J, Kubát K, Tutter M. Chemotherapie průjmových onemocnění kojenců. Pediatrické listy 1946; 1 (4): 153–160. ernstein DI. Rotavirus overview. Pediatr Infect Dis J 2009; 28 (3): 550– 2. B 553. 3. Bushby SRM, Hitchings GH. Trimethoprime, a sulphonamide potentiator. Br J Pharmacol Chemother 1968; 33 (1): 72–90. 4. Huovinen P. Resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole. Clin Infect Dis 2001; 32 (11): 1608–1614.
5. Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS, et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhoea. Clin Infect Dis 2001; 32 (1): 331–351. 6. Beneš J, Husa P, Nyč O, et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby kolitidy vyvolané Clostridium difficile. Klin Mikrobiol Inf Lék 2014; 20 (2): 56–66. 7. Nicholson MR, Thomsen IP, Edwards KM. Controversies surrounding Clostridium difficile infection in infants and young children. Children 2014; 1 (1): 40–47. 8. Adlerberth I, Huang H, Lindberg E, et al. Toxin-producing Clostridium difficile strains as long-term gut colonizers in healthy infants. J Clin Microbiol 2014; 52 (1): 173–179. 9. Tamma PD, Sandora TJ. Clostridium difficile infection in children: current state and unanswered questions. J Pediatric Infect Dis Soc 2012; 1 (3): 230–243. 10. Sandhu BK. Practical guidelines for the management of gastroenteritis in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33 (Suppl 2): S36–39. 11. World Health Organization. The treatment of diarrhoea: a manual for physicians and other senior health workers. 4th revision. WHO, 2005. 12. Bellemare S, Hartling L, Wiebe N, et al. Oral rehydration versus intravenous therapy for treating dehydration due to gastroenteritis in children: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMC Medicine 2004; 2: 11. doi 10.1186/1741-7015-2-11.
2016, 71, Č. 3
ČESKO - SLOVENSKÁ PEDIATRIE
155
