Témakereséstől a fejlesztési jelölt kiválasztásáig sanofi-aventis
A sanofi-aventis számokban (2007)
- First in class - Disease modifying
Translational research
- Personalized medicines 2
A kutatás klasszikus modellje
From: The Emerging Role of Postmarketing Clinical Research. Source: Adapted from the European Federation of Pharmaceutical R&D Process © Business Insights Limited, 2008
3
Terápiás célpontok változása
From: Translational Medicine in Biopharmaceutical R&D. Source: Dr Ernest Hawk, Translational Research Working Group Roundtable II, October 2006[11] © Business Insights Limited, 2007
4
Paradigmaváltás – Learn and Confirm
From: Translational Medicine in Biopharmaceutical R&D. Source: PharmaVision.co.uk © Business Insights Limited, 2007
5
A ‘learn and confirm’ model
From: Translational Medicine in Biopharmaceutical R&D. Source: PharmaVision.co.uk © Business Insights Limited, 2007
6
Az ötlettől a fejlesztési jelöltig •Target validálás •Szöveti expressziós profil •Expression profil sejtekben •In vitro/in vivo validálás •Antitest készítés •LG plan •Clonozás, expresszió •Speciális sejtvonalak •Teszt kifejlesztés •Teszt-adaptáci HTS-hez •Szintézis •In vitro screenelés •Szelektivitási screen •Funkcionális assay-k •In vivo screenelés •Részletes farmakológiai jellemzés
Új Target-Ötlet Pre-program MTS/HTS screen
Program
szerkezet optimalizálás in vitro/in vivo
Fejlesztési jelölt / DROC 7
BEAVATKOZÁSI LEHETŐSÉGEK (Kismolekuláris megközelítés) Receptorok (G-protein kapcsolt – GPCR) Enzimek / Kinázok / Proteázok Citokinek Nukleáris hormon receptorok Ion-csatornák / Transzporterek
8
A megfelelő target
Az a terület, ahol a „translational research” alapvető fontosságú. Egy gyógyszer végső hatékonysága a megfelelő targetkiválasztással kezdődik. A klinikusokat már a kutatás nagyon korai fázisába be kell vonni. Koncentrálni kell a klinikusokkal történő párbeszéd kialakítására, akik a betegségeket általában elsősorban a makroszkópikus megfigyelések oldaláról közelítik meg, és nem a mechanisztikus oldalról. (Lásd pl. severe asthma.) 9
Alapvető együttműködések Hosszútávú elhatározás: egy gyógyszer piacra kerülési ideje min. 10-12 év! KLINIKA (Betegek)
GYÓGYSZERGYÁR (Alkalmazott kutatás, piac)
AKADÉMIA, EGYETEMEK (Alapkutatás)
10
Különböző megközelítések
A target oldaláról Fehérjecsaládok Target kombinációk Alapvető sejtkommunikációk: Amit már tudunk Amit hamarosan megtalálnak
A betegségek oldaláról Mely indikációkra koncentráljunk? Elegendő érv a gyógyszerfejlesztéshez (tudás, piac, stb...) A megfelelő gyógyszerrel nem rendelkező területeken mi lesz az a mechanizmus a jövőben, ami kihatással fog bírni?
11
Vezérmolekula (LEAD) keresés és értékelés Nagy áteresztőképességű screen (HTS) (200.000 – 500.000 molekula) Protein szint Binding assays
Sejt szint Reporter gene assays (CreLuc) Calcium mobilization GTP γ-S
Közepes áteresztőképességű screen (MTS) (50.000 – 100.000 molekula) 12
Preprogramok: a Minősített Hittől a Leadig JELLEMZETT HIT-ek
Szerkezet-hatás összefüggés (SAR) In silico profil (oldhatóság, gyógyszerszerűség, felszívódás) Funkcionális in vitro aktivitás; hatásfok, human vs állati, rekombináns vs vad-típusú sejtek
10 µM HIT JELLEMZÉS az IC50 vagy EC50-től FÜGGŐEN
≤ 1 µM (Nem-sejtes modellek) Szelektivitás (In vivo aktivitás egyszerű modell)
Kiválasztott (< 6) új vegyület mindegyik kémiai családból Caco-2 permeabilitás optimalizált feltételek (pH, BSA, Koncentráció) között Metabolikus stabilitás máj mikroszómán (egér, patkány és humán) hERG gátlás Standard CYP gátlás rekombináns hCYP-ekkel Mechanizmus-alapú gátlás és CYP indukció CSAK ha gyanú merül fel GO-NOGO döntés
KIVÁLASZTOTT LEAD(ek), ADME-T, FELISMERT HÁTRÁNY(ok) OPTIMALIZÁLÁSI FOLYAMAT 13
Lead keresés Több target-család van, melyeket kellően nem veszünk figyelembe, de fontosak lehetnek egy betegségben. Néhány, a sejtek felületén levő targetet bioterapeutikumokkal befolyásolhatunk, de nagyon sok esetében lead-et találni nagyon nehéz (pl. foszfatázok). Új screenelési/tervezési technikák szükségesek. A fenotipikus assay-k klinikai visszacsatolást igényelnek ahhoz, hogy azonosítsuk a megfelelő sejtes fenotípust és gyors dekonvolúciós módszerek kellenek a molekuláris target meghatározásához. 14
Programok: a Leadtől a Fejlesztési Jelöltig KIVÁLASZTOTT LEAD(ek), FELISMERT HÁTRÁNY(ok) - FÍNOMÍTÁSI FOLYAMAT Affinitás és szelektivitás javítása
0.5 µM
In vivo aktiv. különböző modellen …. Hatásmechanizmus …
≤ 10 nM Szelektivitás vs 100 target 10 µMban
Optimális Affinitás
JELÖLT(ek) 15
Első lépés : az új vegyületek (NCE) in vitro ADMET jellemzőinek optimalizálása (különböző vegyületcsaládok) Második lépés : in vivo PK támogatás, csak az adott farmakológiai targeten nagy in vitro affinitású vegyületekre Összehasonlító PKs (exposure) a farmakológia támogatására Biohasznosíthatóság Formuláciős vizsgálatok Szöveti eloszlás ″Safety margin″″… Harmadik lépés Részletes in vitro mechanizmus vizsgálat (Oldhatóság, Abszorpció, transzporterek, Drug-Drug kölcsönhatás… Humán hepatocita adatok In vivo PK vizsgálat a vegyület fejleszthetőségére
Lead optimizálás
Új molekuláris target-családok kevésbé optimizálható lead-ekkel és a folytonosan növekvő biztonsági igényekkel: fejlesztés kell a molekula-modellezésben. Különös fontosságú az ADME modellezés Prediktív in vitro ADME és toxicitás mérések Nagy áteresztőképesség és megbízhatóság
16
Vegyület értékelés
Egy új target nagyobb kockázatot jelent. A mechanizmusok megértése és megfelelő biomarkerek azonosítása segítséget kell, hogy nyújtson a jobb állatmodellek kifejlesztéséhez. Az állatmodellek jóságát fokozni lehet transzgenikus állatok alkalmazásával. Ez egy fontos terepe lehet a fejlesztésnek.
17
Fogalmak – igények - lehetőségek Biztonságosság, mely a szűk keresztmetszetet jelentő prediktív toxikológiával és kockázatfelméréssel foglalkozik
Hatásosság, mely a szűk keresztmetszetet jelentő prediktív farmakológiával, biomarker-azonosítással, klinikai vizsgálatokkal (humán-fázis I-III.) és kockázatfelméréssel foglalkozik
Tudásmenedzsment, oktatás és képzés: A tudásmenedzsment növeli az új technológiák azon képességét, hogy hatalmas mennyiségű adatot kezeljenek integrált és előrejelző módon. A tudásmenedzsment területe kulcsfontosságú abból a szempontból, hogy növeli az olyan új technológiák, mint amilyen a genomika és a proteomika potenciálját, és hogy hatalmas mennyiségű adat válik elemezhetővé integrált módon. Az oktatás és képzés, a szaktudás bizonyos olyan hiányosságaival foglalkozik, amelyeket át kell hidalni annak érdekében, hogy megváltoztassuk és támogassuk a biogyógyszerészeti kutatási és fejlesztési folyamatot.
18
Fogalmak – igények - lehetőségek Orvosi nanotechnológia: a modern farmakológia és gyógyszeripar egyik jelentős új trendje a meglévő gyógyszerek hatásának javítása a hatóanyagok felszívódási és szöveteloszlási sajátosságainak javításával, a mellékhatások csökkentésével, a gyógyszerek célzott eljuttatásával a beteg szervekhez, sejtekhez. A fenti célokat szolgáló nano-gyógyszerek közös jellemzője, mondhatni kritériuma, a multi-modularitás/multi-funkcionalitás, ami azt jelenti hogy a gyógyszer több elemből épül fel amelyek egymástól független funkciót látnak el a célzott gyógyszerterápia megvalósulása érdekében.
19
EGY KOMPLEX FELADAT EGY GYÓGYSZER KIFEJLESZTÉSE KUTATÁS
Mol e kul á r i s c é l po nt ki t űz é s e
1-2 év A KÉMIAI KIINDULÓ PONT KUTATÁSA
FEJLESZTÉS
1-2 év
1-2 év
REGISZTRÁCIÓ FORGALOM
6-8 év
1-2 év
Folyamatos
PREKLINIKAI KLINIKAI ÉRTÉKELÉS EMBEREN ÉRTÉKELÉS IN VITRO ÉS ÁLLATÚJ KÍSÉRLETEKFÁZIS I FÁZIS II FÁZIS III BEN GYÓGYSZER - koncepció - belső aktivitás - kémiai folyamat Tolerancia Biológiai A terápiás ENGEDÉLYEZÉSI - szintézis - általános és aktivitás és a hatás és a - szelektivitás DOSSZIÉ farmakológiai farmakokinetika terápiás hatás tolerancia - orális felszívódás profil kutatása igazolása KÉSZÍTÉSE ÉS - analitikai hatástartam - SCREENELÉS Az optimális BENYÚJTÁSA módszerek dózis - stabilitás meghatározása - biztonságosság - metabolizmus OPTIMALIZÁCIÓ
P
5000 molekula
50 molekula
H
A
10 molekula
R
M
A
3 molekula
800 - 1000 millió USD
20
C
O
V
I
1 molekula
G
I
L
T
MARKETING
E R M E LCM
L
(Életciklusmen.)
É S
A
N
C
E
Back-up
21
