A KTU ÁLIS KÉRDÉSEK
Szemléletváltozás a kután lymphomák klasszifikációjában 1
1
Erős Nóra dr. , Károlyi Zsuzsánna dr. és Kovács Anikó dr.
2
Semmelweis Kórház, Miskolc, Bőrgyógyászati Osztály (osztályvezető főorvos: Károlyi Zsuzsánna dr.) 2 Patológiai Osztály (osztályvezető főorvos: Mórocz István dr.)
1
A szerzõk ismertetik az EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) Kután Lymphoma Munkacsoportja által 1996-ban létrehozott beosztást, mely a primer kután lymphomákat a klinikai, hisztológiai, immunhisztokémiai és genetikai jellemzõk alapján csoportosítja. Ellentétben a hisztológiai képen alapuló korábbi klasszifikációkkal, ez a beosztás a hangsúlyt nem a szövettani jellemzõkre helyezi, hanem jól meghatározott betegségcsoportokat definiál, a klinikai és hisztológiai jellemzõk, a lefolyás, a prognózis és a terápiára adott válasz alapján. Nem használja az alacsony és magas malignitású lymphoma fogalmát, helyette a klinikai viselkedésre utal az indolens, agresszív, provizórikus (Tsejtes lymphomák) és az indolens, intermedier, provizórikus (B-sejtes lymphomák) csoportok elkülönítésével. A szerzõk saját eseteikkel demonstrálják az EORTC beosztást, felhívva a figyelmet a nodalis és extranodalis lymphomák közötti klinikai és terápiás különbségekre, valamint ismertetik a legújabb terápiás lehetõségeket.
New aspects in the classification of cutaneous lymphomas. Authors discuss the classification of primary cutaneous lymphomas created by the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in 1996, which is based on the clinical, histological, immunohistochemical and genetic features of cutaneous lymphomas. Unlike the previous histologic classifications it contains well-defined disease entities characterized by their clinical and histological picture, clinical outcome, behaviour and therapeutic response. This classification does not use the term of low grade or high grade lymphoma, but introduces the indolent, aggressive and provisional subgroups in the T-cell lymphomas, and indolent, intermediate and provisional subgroups in the B-cell group. Authors demonstrate the EORTC classification by their own cases calling the attention to the clinical and therapeutic difference between nodal and extranodal lymphomas, and discuss the up-to-date therapeutic possibilities.
Kulcsszavak: kután lymphoma, EORTC, klasszifikáció
Key words: cutaneous lymphoma, EORTC, classification
A kután lymphomák olyan extranodalis malignus nonHodgkin-lymphomák, melyek a lymphocyták bőrben való klonális proliferációja következtében jönnek létre. Primer kután lymphomáról beszélünk, ha a folyamat primeren a bőrben keletkezik és a diagnózis felállítását követő 6 hónapon belül nem detektálható extrakután érintettség. Ez a 6 hónapos időintervallum önkényes, de a retrospektív tanulmányok miatt szükség volt definiálására. A szekunder kután lymphomák primeren a nyirokcsomóban keletkeznek és a folyamat előrehaladtával, másodlagosan jönnek létre bőrtünetek, tehát tulajdonképpen nodalis non-Hodgkin-lymphomák bőrérintettséggel. Számos tanulmány hívta fel a figyelmet arra, hogy fontos különbséget tennünk a bőrből kiinduló és ott is maradó primer kután lymphomák, és a morfológiailag
azonos, de nyirokcsomóból kiinduló nodalis lymphomák között (7, 17, 20). Például a follicularis lymphomák esetében a kután forma nemcsak kedvezőbb prognózisú, mint a nodalis forma, hanem az interkromoszomális t(14; 18) transzlokáció is csak 10–20%-ban mutatható ki, míg ez a nodalis formában 70–95%-ra tehető (14). Nemcsak a klinikai viselkedésben és a specifikus transzlokációk jelenlétében tapasztaltak különbségeket a kután és nodalis lymphomák között, hanem az onkogének expressziójában, az adhaesiós molekulákban és a virális szekvenciák jelenlétében is (19). Az ismeretanyag bővülése ahhoz a felismeréshez vezetett, hogy a morfológiailag azonos, de különböző helyekről származó lymphomák különálló klinikai és biológiai entitást képviselnek, ezért felosztásuk és kezelésük is máshogy kell történjen.
Rövidítések: EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer; REAL = Revised European–American Classification of Lymphoid Neoplasms (Revideált Európai–Amerikai Lymphoma osztályozás); WHO = World Health Organization; CTCL = Kután T-sejtes Lymphoma; CBCL = Kután B-sejtes Lymphoma; PUVA = Psoralen + Ultraibolya A; BCNU = Carmustin; RePUVA = Retinoid + Psoralen + Ultraibolya A; IFNα = Interferon-alfa; CHOP = Cyclophosphamid + Adriamycin + Vincristin + Prednisolon; COP = Cyclophosphamid + Vincristin + Prednisolon; COPBLAM = Cyclophosphamid + Vincristin + Prednisolon + Bleomycin + Adriamycin + Procarbazin; IL-2 = Interleukin-2
A non-Hodgkin-lymphomákat felismerésük óta próbálják rendszerbe foglalni, osztályozni, az elmúlt 40 évben létrehozott 14 beosztás segítségével (15). Az 1956-ból, majd 1966-ból származó, Rappaport nevéhez fűződő beosztás még pusztán a hisztológiai jellemzőkön alapult. Az 1974-ben megalkotott Lukes–Collins klasszifikáció már a B- és T-sejtes eredetet is figyelembe vette, de szintén hisztológiai jellegű megközelítés volt. A főleg Európában elterjedt Kiel-i (1974) és az Egyesült Államokban használatos Working Formulation beosztás (1982) már a klinikai lefolyást is figyelembe vette, alacsony intermedier és magas malignitású csoportokat különített el. A módosított Kiel-i (1988) és a REAL beosztás (Revideált Európai–Ame-
Orvosi Hetilap 2001, 142 (8), 393–398.
393
rikai Lymphoma osztályozás – 1994) a Working Formulation mellett sokáig használatos volt a kután lymphomák klasszifikációjában. De, mint ahogy az az előzőekből is kitűnt, a kután lymphomák nem osztályozhatók jól a nodalis lymphomákra megalkotott beosztások szerint és nem is lehet elégséges a pusztán hisztológiai jellemzők alapján történő felosztás. Példaként említhetjük a lymphomatoid papulosist, mely hisztológiai képe alapján malignus lymphomának felel meg, de klinikai lefolyását tekintve egy elhúzódó, krónikus lefolyású, benignus betegség spontán regressziós hajlammal. A pontos diagnózis felállításához és a szükségtelenül agresszív kezelés elkerüléséhez a hisztológiai képen túl a klinikai, immunológiai és genetikai jellemzők figyelembevétele is szükséges. Ez az alapelv nemcsak a lymphomatoid papulosisra vonatkozik, hanem valamennyi kután lymphomára igaz.
A kután lymphomák klinikai szempontból jelentős új beosztását 1996-ban alkotta meg az EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) Kután Lymphoma Munkacsoportja (19). Csak a primer kután lymphomákat osztályozták, nem vették be a másodlagos bőrérintettséggel járó lymphomákat, sem az immunszupprimált betegeknél kialakuló malignus lymphomákat. A beosztásnál figyelembe vették a hisztológiai, immunhisztokémiai és genetikai jellemzőket, a klinikai képet és lefolyást, valamint a prognózist. Nem alkalmazták az alacsony és magas malignitású lymphoma fogalmát, helyette a T-sejtes lymphomáknál indolens, agresszív és provizórikus, a B-sejtes lymphomáknál indolens, intermedier és provizórikus csoportokat különítettek el (1. táblázat). Az indolens csoportba az elhúzódó, lassú lefolyású, benignusabb kórképek kerültek, a provizórikus csoportba azokat az entitásokat sorolták, melyek hisztológiai képe jól definiált, de vagy a klinikai kép, vagy a le1. táblázat: A primer kután lymphomák EORTC beosztása (19)
Primer cutan T-sejtes lymphomák 1. Indolens: – Mycosis fungoides – Mycosis fungoides + follicularis mucinosis – Pagetoid reticulosis – CD30-pozitív nagy T-sejtes kután lymphoma –anaplasticus –immunoblastos –pleomorph –Lymphomatoid papulosis 2. Agresszív: –Sézary-szindróma – CD30-negatív nagy T-sejtes kután lymphoma –immunoblastos – pleomorph 3. Provizórikus: – Granulomatosus laza bőr – Pleomorph kis/közepes sejtes CTCL – Szubkután panniculitis-szerű T-sejtes lymphoma Primer kután B-sejtes lymphomák 1. Indolens: – Folliculus centrum sejtes lymphoma – Immunocytoma/marginalis zóna B-sejtes lymphoma 2. Intermeider: – Lábszár nagy B-sejtes lymphomája 3. Provizórikus: – Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma – Plasmocytoma EORTC=European Organization for Research and Treatment of Cancer; CTCL=Kután T-sejtes Lymphoma
394
folyás még nem jól meghatározott. A B-sejtes lymphomák intermedier csoportjába az indolens formáknál rosszabb prognózisú lábszári lokalizációjú nagy B-sejtes lymphoma került, a T-sejtes lymphomák agresszív csoportjának elnevezése önmagáért beszél. A hazai szakirodalomban Gyulai és munkatársai ismertették először a kután T-sejtes lymphomák EORTC beosztását (5). Bár az 1997-ben létrehozott és 1999-ben közzétett új WHO klasszifikáció (6) már nem találta szükségesnek a nodalis és extranodalis non-Hodgkin-lymphomák elkülönítését, és így a kután lymphomák külön tárgyalását, mégis úgy hisszük, hogy az EORTC beosztás klinikai hasznosíthatóságát figyelembevéve megérdemli a szélesebb körű megismerést. A következőkben rövid áttekintést adunk az egyes kórképekről és azok kezelési lehetőségeiről.
Kután T-sejtes lymphomák A kután lymphomák 65%-a T-sejt eredetű. Az incidencia évente 0,5–1/100 000 lakos, a férfi–nő arány 2:1, leggyakrabban az 5–6. évtizedben észleljük. A klinikai kép nagyon variábilis, néha megtévesztő, a pontos diagnózist a hisztológiai, immunhisztokémiai és molekuláris biológiai vizsgálatok teszik lehetővé. Bár a betegség lefolyása elhúzódó, mégis a prognózis általában kedvezőtlenebb, mint a B-sejtes formáké.
Indolens CTCL 1. Mycosis fungoides A leggyakoribb kután T-sejtes lymphoma. Az esetek túlnyomó többségében a három fázissal zajló, klasszikus klinikai képpel találkozunk (stadium praemycoticum, stadium infiltrativum, stadium tumorosum – 1/a, 1/b ábra), de előfordul az egyből tumorként induló (mycosis fungoides d’emblée) és az erythrodermás forma is (Hallopeau–Besnier). A hisztológiai képre nagyon jellemző az intraepidermalis Pautrier-féle microabscessus (2. ábra) és a papillaris dermis cerebriform magvú sejtekből álló lichenoid infiltrációja. A folyamat előrehaladtával a dermalis infiltrátum sejtjei számban és méretben is növekszenek, míg az epidermotropismus és a reaktív T-sejtek eltűnnek. Elhúzódó lefolyású, évek-évtizedek alatt progrediáló betegség, ezért nagyon fontos a klinikai stádiumtól függő, nem túl agresszív kezelés (2. táblázat). Az ötéves túlélés 87%. (A túlélési adatok a Holland Kután Lymphoma Munkacsoport adatai [19].)
2. Mycosis fungoidesszel asszociált follicularis mucinosis A kórképet, mely korábban a mycosis fungoides variánsaként volt ismert, az EORTC külön entitásnak vette. Jellemzője a folliculusok lymphoid-sejtes infiltrációja és másodlagos mucinosus degenerációja, az epidermotropismus hiánya. Ennek megfelelően a klinikai kép follicularis elrendeződésű papulákból, plakkokból és tumorokból, a hajas fejbőrön alopeciából áll (3. ábra). A PUVA-kezelés – mely egyébként nagyon jó terápiás effektussal használható a mycosis fungoides esetében – itt a follicularis lokalizáció miatt nem hatékony, a választandó kezelés a teljestest-elektronbesugárzás. Az ötéves túlélés 70%.
3. Pagetoid reticulosis A mycosis fungoides lokalizált variánsa, mely klinikailag az alsó végtagon elhelyezkedő, szoliter psoriasiform plakk formájában jelentkezik. Hisztológiailag acanthosis és az intraepidermalisan elhelyezkedő nagy atípusos pagetoid sejtek jellemzik. Kiváló prognózisú betegség, az irodalom halálesetet még nem közölt. Kezelésében az irradiáció vagy excízió javasolt.
1/a ábra: Mycosis fungoides: infiltrált, plakkos stádium 1/b ábra: Mycosis fungoides: tumoros stádium
2. táblázat: A mycosis fungoides kezelése
Stadium praemycoticum, infiltrativum: – Lokális szteroid* ** – Lokális mustárnitrogén, BCNU – PUVA – Rtg-irradiáció – Teljestest-elektronbesugárzás Stadium tumorosum, nyirokcsomó-, belszervi érintettség: – RePUVA – IFNα – IFNα+PUVA – IFNα+retinoid – Monokemoterápia (Methotrexat, Chlorambucil, – Etoposid) – Polikemoterápia (Knospe-séma***, CHOP, COP, – COPBLAM) ***
korai plakkos stádiumig, kiegészítő kezelésként Magyarországon nincs forgalomban Chlorambucil+Prednisolon PUVA = Psoralen+Ultraibolya A; BCNU = Carmustin; RePUVA = Retinoid + Psoralen + Ultraibolya A; IFNα = Interferon-alfa; CHOP = Cyclophosphamid + Adriamycin + Vincristin + Prednisolon; COP = Cyclophosphamid + Vincristin + Prednisolon; COPBLAM = Cyclophosphamid + Vincristin + Prednisolon + Bleomycin + Adriamycin + Procarbazin
*** ***
2. ábra: Mycosis fungoides: Pautrier-féle microabscessus 3. ábra: Mycosis fungoidesszel asszociált folliculáris mucinosis a hajas fejbõrön 4. ábra: Lymphomatoid papulosis
4. CD30-pozitív nagy T-sejtes kután lymphoma Klinikailag szoliter vagy lokalizált nodulusok, tumorok jellemzik, az exulceratio nem ritka. Hisztológiailag diffúz, nem epidermotropicus infiltrátumot látunk, anaplasticus, pleomorph vagy immunoblast sejtekkel, melyek több mint 75%-a CD30 antigént expresszál (13). Lefolyása kedvező, az ötéves túlélés 90% és az esetek kb. 25%-ában spontán regresszióra számíthatunk (18). Előfordulhat regionális nyirokcsomó-érintettség, de ez nem jár szükségszerűen a prognózis romlásával. Szoliter laesiók irradiációja, generalizált esetekben vagy extrakután disszeminációnál polikemoterápia javasolt.
5. Lymphomatoid papulosis Papulosus, papulonecroticus vagy nodularis laesiók formájában jelentkező, elhúzódó, benignus lefolyású betegség, spontán regressziós hajlammal (4. ábra). Hisztológiai jellemzői nagyon változatosak, mely részben az excízióra került bőrtünet korától is függ. Az A-típus jellemzője az epidermotropismust nem mu-
395
tató infiltratum gyulladásos és többmagvú sejtekkel. A B-típus a mycosis fungoides képére emlékeztet, kifejezett epidermotropismust mutató cerebriform magvú sejtekkel. A C-típus a CD30-pozitív nagy T-sejtes lymphomához hasonlít, az infiltrátumot nagy CD30-pozitív sejtek alkotják, kevés gyulladásos sejttel. A lymphomatoid papulosist az esetek 10–20%-ában más kután lymphoma előzi meg vagy követi, elsősorban mycosis fungoides, CD30-pozitív nagy T-sejtes lymphoma, vagy Hodgkinkór. Kezelésében a PUVA, a lokális kemoterápia és az alacsony dózisú methotrexat ajánlott. Bár recidívával lehet számolni, mégis jó prognózisú kórkép, az ötéves túlélés 100%.
Provizórikus CTCL
Agresszív CTCL
2. Pleomorph kis/közepes sejtes kután T-sejtes lymphoma
1. Sézary-szindróma A mycosis fungoides után a második leggyakrabban előforduló kután T-sejtes lymphoma, melynek jellegzetes klinikai triásza a viszkető erythroderma (5. ábra), a lymphadenomegalia és a keringő cerebriform magvú Sézary-sejtek jelenléte. Az EORTC ajánlása szerint további kritériumként kell venni a klonális T-sejt-populáció kimutathatóságát és a felszaporodott CD4pozitív T-sejtek okozta emelkedett CD4:CD8 arányt (> 10) a periférián. Hisztológiailag a mycosis fungoidesre emlékeztető monoton lymphoid infiltrátum jellemzi, az epidermotropismus hiányozhat. Az érintett nyirokcsomókban a normál szerkezet helyét a Sézary-sejtek tömeges jelenléte foglalja el. A prognózis kedvezőtlen, az ötéves túlélés csak 11%. Választandó kezelés az extrakorporális fotoferézis (Magyarországon nem elérhető) és a kemoterápia.
2. CD30-negatív vagy T-sejtes kután lymphoma Klinikailag szoliter vagy generalizált plakkok, nodulusok, tumorok formájában jelentkezik és jóval kedvezőtlenebb lefolyású, mint az ugyanilyen, de CD30-at expresszáló forma. Hisztológiai képére a nodularis vagy diffúz infiltrátum jellemző közepes-, nagy pleomorph T-sejtekkel, immunoblastokkal és angiocentricitással, az epidermotropismus hiányozhat. Az infiltráló sejtek legalább 30%-át nagy CD30-negatív sejtek alkotják, ezek arányától függ a prognózis is. Az ötéves túlélés csak 15%. A rossz prognózis miatt polikemoterápia javasolt, de a szoliter laesiók irradiációja megkísérelhető.
1. Granulomatosus laza bőr Elsősorban férfiakon előforduló, a hajlatokban, főleg az axillák és genitáliák területén laza, csüngő bőr képében megjelenő, ritka betegség. Granulomatosus dermális infiltráció jellemzi, atípusos cerebriform magvú T-sejtekkel, macrophagokkal, többmagvú óriássejtekkel és az elasztikus rostok destrukciójával. Az esetek kb. egyharmadában Hodgkin-kór alakul ki, de leírták a betegséget mycosis fungoidesszel társulva is. A prognózis kedvező, kezelésében az irradiáció és az excízió javasolt. Szoliter vagy multiplex lividvörös nodulusok, tumorok formájában fordul elő, a mycosis fungoidesre jellemző infiltrált plakkok nélkül. Hisztológiailag a dermisben kis/közepes pleomorph T-sejtek diffúz vagy nodularis infiltrációját látjuk a subcutisba törő tendenciával, a nagy pleomorph sejtek aránya 30% alatt van. Szoliter laesiók irradiációja, generalizált tünetek esetén cyclophosphamid vagy interferon adása javasolt. Az ötéves túlélés 62%.
3. Szubkután panniculitis-szerű T-sejtes lymphoma Újonnan felismert, citotoxikus fenotípusú agresszív lymphoma. Szubkután elhelyezkedésű nodulusok, plakkok jellemzik, elsősorban az alsó végtagon és a törzsön. Az általános tünetek – mint a fogyás, láz és gyengeség, a haemophagocyta-szindróma részjelenségei és a kedvezőtlen prognózisra utalnak. A szubkutiszban elhelyezkedő infiltrátum a zsírlobulusokra lokalizált, változó méretű pleomorph T-sejtek és macrophagok alkotják, jellemző a tumorsejtek nekrózisa, a karyorrhexis, és az erythrophagocytosis. A polikemoterápia ellenére is kedvezőtlen lefolyást mutató betegség.
A kután T-sejtes lymphomák kezelésében nincs egységesen elfogadott protokoll, de az alapelv a folyamat kiterjedtségétől, a stádiumtól és a beteg általános állapotától függő, kevésbé agresszív terápia. A csak bőrre lokalizált folyamat esetén elegendő a csak bőrre irányuló kezelés (lokális szteroid-, lokális mustárnitrogén- vagy BCNU-, PUVA-kezelés, irradiáció, teljestest-elektronbesugárzás). Előrehaladottabb esetekben vagy agresszívebb kórformáknál kiegészítésként biológiai válaszmódosító szere-
5. ábra: Sézary-szindróma 6. ábra: Folliculus centrumsejtes lymphoma
396
ket (extrakorporális fotoferézis, retinoidok, interferon) használunk, általában nem önmagában, hanem kombinációs kezelésként (RePUVA, IFNα+PUVA, IFNα+retinoid). Nyirokcsomó-, vagy belszervi érintettség esetén és a kedvezőtlen prognózisú esetekben kemoterápia bevezetése szükséges, de ilyenkor is a kevésbé agresszív protokollok javasoltak (methotrexat, chlorambucil, CHOP, COP). A kemoterápia is kombinálható interferonnal, illetve retinoiddal.
szárakon és a törzsön (8. ábra). Az esetek túlnyomó többségében a bőrtüneteket központi idegrendszeri tünetek előzik meg (látásromlás, átmeneti aphasiás epizódok, gyengeség, hemiparesis, görcsrohamok, progresszív dementia). A folyamat előrehaladtával másodlagos belszervi manifesztációk alakulhatnak ki gyakorlatilag bármely szervben, ezek érintettsége vezet halálhoz. Hisztológiai képe nagyon jellemző: a dilatált dermális és szubkután erek lumenét nagy B-lymphoblastok proliferációja tölti ki (1) (9. ábra). Rossz prognózisú kórforma, az ötéves túlélés mindössze 50%, ezért kezelésében polikemoterápia javasolt.
Kután B-sejtes lymphomák
2. Plasmocytoma
A kután lymphomák kb. 25%-a B-sejtes. A kórképek többsége klinikailag nagyon hasonló, általában szoliter vagy multiplex lividvörös papulák, nodulusok, tumorok képét látjuk. A kezelés ellenére gyakoriak a relapszusok, de ezek megegyeznek a primer folyamattal és nem befolyásolják kedvezőtlenül a túlélést. A lefolyás általában kedvezőbb, mint a T-sejtes formáké, az extrakután disszemináció is ritka.
A plasmasejtek klonális proliferációja primeren a bőrben, myeloma multiplex nélkül (a bőr ún. extramedullaris plasmocytomája). Extrém ritka, jó prognózisú betegség, halálesetet még nem közöltek. Szoliter vagy multiplex lividvörös kután-szubkután nodulusok formájában jelentkezik, szövettanára a diffúz vagy nodularis dermális infiltráció jellemző, érett és többmagvú
Indolens CBCL 1. Folliculus centrumsejtes lymphoma A centrum germinativumból kiinduló B-sejtes lymphoma, centroblastok és centrocyták alkotják. Kedvezőbb prognózisú, mint a nodalis forma, bár az esetek felében recidívával kell számolnunk. Klinikailag szoliter vagy multiplex lividvörös papulák, plakkok, tumorok formájában fordul elő a fejen, a nyakon és a törzsön (6. ábra). Szövettanában az epidermisz megkímélt, a dermiszben diffúz vagy nodularis lymphoid infiltrációt látunk. Kezelés nélkül a folyamat lassan progrediál, de az extrakután disszemináció ritka (8). Az ötéves túlélés 97%. A szoliter laesiók excíziója, irradiációja, multifokális tünetek esetén polikemoterápia javasolt.
2. Immunocytoma/marginális zóna B-sejtes lymphoma A módosított Kiel-i klasszifikáció immunocytomaként, a REAL beosztás extranodalis marginalis zóna B-sejtes lymphomaként említi. A szoliter vagy multiplex kután-szubkután tumorok főleg a végtagokon helyezkednek el. Hisztológiai képére a diffúz vagy nodularis, kis lymphocytákból, lymphoplasmocytoid sejtekből és plazmasejtekből álló infiltrátum és a monoklonális immunglobulin-termelés jellemző (2). A kórkép az esetek kb. 75%-ában Borrelia burgdorferi-infekcióval asszociált, így kezelésében az irradiáció mellett az antibiotikum-kezelés is sikerrel alkalmazható. A prognózis kiváló, az ötéves túlélés 100%.
Intermedier CBCL 1. Lábszár nagy B-sejtes lymphomája Elsősorban idősebb nőbetegek lábszárán fordul elő lividvörös nodulusok, tumorok formájában, egyik vagy mindkét oldalon (7. ábra). Hisztológiailag diffúz, epidermotropismust nem mutató, nagy B-sejtes infiltráció jellemzi változó számú centroblasttal, nagy centrocytákkal, immunoblastokkal. Nemcsak lokalizációjában különbözik a fejre, ill. törzsre lokalizált folliculus centrumsejtes lymphomától, hanem abban is, hogy 100%-ban kimutatható a bcl-2 expressziója, ennek megfelelően a prognózis jóval kedvezőtlenebb. A t(14;18) transzlokáció jelenléte nem mutatható ki. Az ötéves túlélés 58%. Kezelésében az irradiáció és polikemoterápia javasolt.
Provizórikus CBCL 1. Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma A korábban malignus endotheliomatosis néven ismert kórkép lividvörös indurált papulák, plakkok, panniculitis-szerű laesiók és teleangiectasiák formájában jelentkezik, elsősorban a láb-
7. ábra: A lábszár nagy B-sejtes lymphomája 8. ábra: Intravascularis (angiotrop) nagy B-sejtes lymphoma 9. ábra: Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma: CD79a expressziója
397
plasmasejtekkel, monoklonális immunglobulin-termeléssel. Választandó kezelés az irradiáció és excízió.
A kután B-sejtes lymphomák kezelésében is a lokalizáció, a kiterjedtség, az extrakután érintettség és az általános állapot által meghatározott terápiás alapelveket kell követni. Szoliter laesióknál az excízió és irradiáció megfelelő, de sikert lehet elérni intralaesionalis interferon adásával is. Generalizált tünetek, vagy a folyamat progressziója esetén PUVA+IFNα, extrakután érintettség és kedvezőtlen prognózis esetén kemoterápia bevezetése szükséges.
Megbeszélés A non-Hodgkin-lymphomák klasszifikációja az aktuális ismeretek bővülésével párhuzamosan időről időre megújul. Az ismertetett EORTC beosztás sem végleges, mégis, mai ismereteink birtokában olyan klinikailag jelentős klasszifikáció, mely segíti a klinikust a kórképek pontos megítélésében és a megfelelő terápia megválasztásában. Felhívja a figyelmet a kután és nodalis lymphomák közti különbözőségekre, és ebből adódóan arra a tényre, hogy a nodalis formáknál használatos agresszív kemoterápia nem növeli meg a túlélést, de a korai és késői mellékhatások a mortalitás növekedéséhez vezetnek. A diagnosztikus lehetőségek bővülésével, az immunhisztokémiai, molekuláris biológiai és genetikai vizsgálatok elérhetővé válásával egyre közelebb kerülünk a betegség patomechanizmusának megismeréséhez, ezáltal újabb és újabb terápiás lehetőségek nyílnak meg. A kután T-sejtes lymphomák kezelésében külföldön már elérhető a retinoidok közé tartozó bexaroten (Targretin® – Ligand Pharmaceuticals Inc.), a diphteria fúziós toxinok közül a denileukin diftitox (Ontak® – Ligand Pharmaceuticals Inc.), illetve klinikofarmakológiai vizsgálatokban zajlik a DAB486IL-2 és a DAB389IL-2 fúziós toxin kipróbálása, valamint a nagydózisú rekombináns interleukin-2 alkalmazása (4, 12, 16). Korai stádiumú Sézary-szindróma esetében tartós remissziót sikerült elérni thymopentin alkalmazásával (4). A follicularis lymphomák és a relapszusba került nem agresszív B-sejtes lymphomák kezelésében már Magyarországon is elérhető az anti-CD20 monoklonális antitest-terápia, a rituximab (MabThera® – F. Hoffmann–La Roche Ltd.), külföldön Rituxan® néven (IDEC Pharmaceuticals), illetve vizsgálatok zajlanak a rituximab 131I-gyel és 90Y-nel kon131 ® jugált formájával ( I-tositumomab: Bexxar ; yttrium ® 90-ibritumomab tiuxetan: Zevalin – IDEC Pharmaceuticals) (9–11). Vizsgálják a rituximab hatékonyságát az agresszívebb kórformák kezelésében, valamint kombinálhatóságát a hagyományos citosztatikus kezelésekkel (3). Hazánkban is törzskönyvezett a purinanalógok közé tartozó fludarabin phosphat (Fludara® – Schering AG), mely nemcsak a krónikus lymphoid leukaemiában, hanem a relap-
szusba került follicularis B-sejtes lymphomában is alkalmazható kemoterapeutikum, akár önmagában, akár kombinációban alkalmazva. IRODALOM: 1. Battyáni Z., Mojzes J., Szekeres Gy.: Bőr angiotrop (intravascularis) nagy-sejtes lymphomája. Bőrgy. Venerol. Szle., 1996, 72, 55–58. – 2. Cerroni, L., Signoretti, S., Höfler, G. és mtsai: Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma: a recently described entity of low-grade malignant cutaneous B-cell lymphoma. Am. J. Surg. Pathol., 1997, 21, 1307–1315. – 3. Coiffier, B., Haioun, C., Ketterer, N. és mtsai: Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood, 1998, 92, 1927–1932. – 4. Demierre, M. F., Foss, F. M., Koh, H. K.: Proceedings of the International Consensus Conference on Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) Treatment Recommendations. J. Am. Acad. Dermatol., 1997, 36, 460–466. – 5. Gyulai R., Oláh J., Dobozy A.: Cutan T-sejtes lymphomák. MOTESZ, 1999, 6, 8–15. – 6. Harris, N. L., Jaffe, E. S., Diebold, J. és mtsai: World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting – Airlie House, Virginia, November 1997. J. Clin. Oncol., 1999, 17, 3835–3849. – 7. Kerl, H., Cerroni, L.: The morphologic spectrum of cutaneous B-cell lymphomas. Arch. Dermat., 1996, 132, 1376–1377. – 8. Kerl, H., Cerroni, L.: Primary B-cell lymphomas of the skin. Ann. Oncol., 1997, 8 (Suppl. 2), 29–32. – 9. Knox, S. J., Goris, M. L., Trisler, K. és mtsai: Yttrium-90-labeled anti-CD20 monoclonal antibody therapy of recurrent B-cell lymphoma. Clin. Cancer Res., 1996, 2, 457–470. – 10. Leget, G. A., Czuczman, M. S.: Use of rituximab, the new FDA-approved antibody. Curr. Op. Oncol., 1998, 10, 548–551. – 11. Liu, S. Y., Eary, J. F., Petersdorf, S. H. és mtsai: Follow-up of relapsed B-cell lymphoma patients treated with iodine-131-labeled anti-CD20 antibody and autologous stem-cell rescue. J. Clin. Oncol., 1998, 16, 3270–3278. – 12. Marolleau, J. P., Baccard, M., Flageul, B. és mtsai: High dose recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous T-cell lymphoma. Arch. Derm., 1995, 131, 574–579. – 13. Marschalkó M., Szigeti Á., Hársing J. és mtsai: CD30 pozitív, nagy T-sejtes primer cutan lymphoma. Orv. Hetil., 1998, 139, 1305–1308. – 14. Matolcsy A.: Molekuláris genetikai vizsgálatok jelentősége a non-Hodgkin-lymphomák diagnosztikájában és osztályozásában. Orv. Hetil., 1997, 138, 1999–2003. – 15. Russell-Jones, R.: Primary cutaneous B-cell lymphoma: how useful is the new European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) classification? Br. J. Derm., 1998, 139, 945–949. – 16. Saleh, M. N., LeMaistre, C. F., Kuzel, T. M. és mtsai: Antitumor activity of DAB389IL-2 fusion toxin in mycosis fungoides. J. Am. Acad. Derm., 1998, 39, 63–73. – 17. Willemze, R.: New concepts in the classification of cutaneous lymphomas. Arch. Derm., 1995, 131, 1077–1080. – 18. Willemze, R., Beljaards, R. C.: Spectrum of primary cutaneous CD30 (Ki-1)-positive lymphoproliferative disorders. A proposal for classification and guidelines for management and treatment. J. Am. Acad. Derm., 1993, 28, 973–980. – 19. Willemze, R., Kerl, H., Sterry, W. és mtsai: EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood, 1997, 90, 354–371. – 20. Willemze, R., Rijlaarsdam, J. U., Meijer, C. J. L. M.: Are most primary cutaneous B-cell lymphomas „marginal cell lymphomas”? Br. J. Derm., 1995, 133, 950–954. (Erős Nóra dr., Miskolc, Csabai kapu 9–11. 3501)
„Az átmenet a tapasztalattól annak megítéléséig, a megfigyeléstől annak alkalmazásáig olyannyira veszélyes, mint áthaladni egy szoroson, ahol az emberre saját belső ellenségei leselkednek: a képzelet, a türelmetlenség, előítélet, merevség és önelégültség.” Goethe
398
