MikroRNA-21 dan Perannya pada Kanker Payudara Nikki Aldi Massardilo Kusmardi2 l
Peserta Kekhususan Onkologi, Program Studi Biomedik, Program Pascasarjana Fakultas Kedokteran [Jnivers itas Indones ia, Jakarta, 2Departemen (Jniversitas
Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran
Indonesia, Jakarta
c
Abstract Breast cancer can be affected by three factors, which ore genetic chonges, hormonal changes and variable environments. One of the factors that can lead to genetic influences are miKNAs. MiRNA is a type of RNA that do not code for proteins and has a major role as a regulator of gene expression. In cancer, miRNAs have a role qs q tumor suppressor or as an oncogene. MiRI\rA-2I is the most common Qpe of miKI'{As associated with breast cancer. In breast cancer, miRNA-2L functions os an oncogene. A higher miKNA-2L expression levels in patients with breast cancer is associated with advanced clinical stage, high metastasis rate and a low 5-year survival rate. A high miRNA-21 expression will increise thi proliferation of breast cqncer cells and inhibits apoptosis via the PTEN pathway. PTEN pathway inhibited by miRNA-2L will induce inJlammation, epithelial mesenchymal transition, and the formation of cancer stem cells. MiRI\tA-2I could also affect breost cqncer metastasis through the regulation of tissue inhibitor of metalloproteinase 3 (TIMP3). In cancer therapy, miKI{A-21 might influence the ffictiveness of radiation therapy and chemotherapy with Doxorubicin. Based on these things, it can be concluded that miRNA-21 plays an important role in breast concer and studies on miKNA-21 and its association with breast cancer need to be done more. Keywords: miRNA
- miRNA-2L -
breast cilncer
Abstrak Kanker payudara dapat dipengaruhi oleh tigahal, yaitu perubahan genetik, perubahan hormonal dan variabel linkungan. Salah satu faktor yang dapat menyebabkan pengaruh genetik adalah miRNA. MiRNA merupakan salah satu jenis RNA yalg tidak mengkode protein dan memiliki peran utama sebagai regulator ekspresi gen. Pada kanker, miRNA dapat berrperan sebagai supresor tumor maupun sebagai onkogen. MiRNA-21 merupakan jenis miRNA yang paling umum diasosiasikan dengan kanker payudara. Pada kanker paytdara, MiRNA-21 berfungsi sebagai onkogen. Ekspresi miRNA-2I yang tinggi pada pasien kanker payudara diasosiasikan dengan stadium klinis lanjut, tingkat metastasis tinggi dan tingkat 5 ,year survival rate yang
rendah. MiRNA-21 yang tinggi akan meningkatkan proliferasi sel kanker paytdara dan menghambat apoptosis melalui jalur PTEN. Jalur PTEN yang dihambat oleh miRNA-21 akan menginduksi inflamast, epithelial mesenchymal transition, dan pembentukan sel punca kanker. MiRNA-21 juga bisa mempengaruhi metastasis kanker payudara melalui regulasi tissue inhibitor of metalloproteinase 3 (TIMP3). Pada terapi kanker, miRNA-21 dapat mempengaruhi efektifitas terapi radiasi maupun kemoterapi dengan doxorubisin. Berdasarkan hal-hal tersebut, maka dapat disimpulkan bahwa miRNA-2l berperan penting dalam kanker payudara dan penelitian-penelitian mengenai miRNA-21 dan hubun gannya dengan kanker payudara perlu lebih banyak dilakukan.
Kata kunci: miRNA
- miRNA-Zl - kanker
payudara
PENDAHULUAN Kanker merupakan l0o/o penyebab kematian global. Setiap tahunnya diperkirakan terdapat 9 juta kasus baru dan di negara maju dan
12
menduduki peringkat kedua sebagai penyebab kematian manusia. Berdasarkan review
statistic kanker oleh
Surveillance,
Epidemiology, and End Result (SEER) dari tahun 2006-20101, salah satu insiden kanker
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDIGINUS ' Vol. 4 No. 6 Februari2014
- Mei 2014
terbesar adalah kanker payudara dengan 12,5
juta pasien dengan sebagian besar pasien tersebut adalah wanita. Di Indonesia, berdasarkan data yang didapatkan dari Rumah Sakit Kanker Dharmais', dari seluruh pasien keganasan kanker, sebanyak 26,820A pasien
Penemuan
MiRllA
MiRNA merupakan jenis non-coding RNA (molekul RNA fungsional yang tidak
adalah pasien kanker payudara. Bila
ditranslasi menjadi protein) berukuran kecil
digolongkan untuk keganasan kanker yang paling banyak ditemui pada wanita, maka keganasan kanker payudara mencakup sebesar 4t,61yo dari seluruh insiden keganasan kanker pada wanita.
yang berfungsi untuk meregulasi ekspresi gen
Kanker payudara memiliki berbagai faktor risiko. Faktor risiko yang umum diketahui adalah profil waktu menstruasi dan menopause, nulipariti, ob_esitas dan mutasi gen
t dan BRCA-2.3'4'5 Penelitian-penelitian terbaru, namun, menunjukkan bahwa kanker
BRCA-
payudara juga dapat dipengaruhi oleh mikroRNA (miRNA). MiRNA merupakan salah satu jenis RNA berukuran kecil yang tidak mengkode protein dan memiliki fungsi utama untuk meregulasi ekspresi suatu gen. Salah satu jenis miRNA yang berpengaruh terhadap kanker payudara adalah miRNA-
target pada tingkat post-transkripsi. MiRNA kali ditemukan pada Caenorhabditis Viktor Ambros pada tahun 1993. oleh elegans Pada waktu yang sama, Gary Ruvkun jrrga menjadi yang pertama kali menemukan gen target dari miRNA. Kedua penemuan ini menjadi dasar mengenai mekanisme baru dalam regulasi post-transkripsi gen. MiRNA
pertama
melakukan regulasi post-transkripsi gen dengan cara berikatan dengan bagran untranslated region (UTR) dari messengerRNA (mRNA) yang ditargetkan. Hal tersebut menyebabkan mRNA yang ditargetkan tertekan translasinya. Mekanisme regulasi tersebut pertama kali ditemukan pada C. elegans untuk mengontrol perkembangannya, dimana fungsi tersebut dilakukan oleh miRNA
lin-4 dan let-7.
Penelitian-penelitian
21.6'7
selanjutnya telah memberikan kemajuan
Tujuan dari makalah
terhadap penemuan miRNA-miRNA baru pada hewan, tumbuhan dan virus dan ditemukan
ini
adalah untuk miRNA-2l pada kanker payqdara. MiRNA-21 pada pasien
membahas mengenai peran
juga bahwa peran regulasi miRNA juga
kanker payudara diketahui berkorelasi dengan
terdapat untuk diferensiasi sel; proliferasi dan apoptosis; tumorigenesis; dan interaksi inang-
sifat biopatologis kanker payudara
patogen.
yang
spesifik. Sifat biopatologis yang berkorelasi dengan peningkatan miRNA-21 adalah stadium kanker yang lebih tinggi, metastasis ke kelenjar getah bening, dan tingkat daya hidup pasien yang rendah. Hal tersebut menunjukkan miRNA-2L dapat menjadi salah satu penanda molekular, yang berpengaruh terhadap pertumbuhan dan keganasan kanker payudara.
Nata Pratama Hardjo Lugito
(ffi)
Faculty of Medicine Universitas Pelita
Harapan
Jl. Boulevard Jend.Sudirman, Lippo Karawaci, Tangerang, Indonesia. Tel: +62-21-54210130; Fax: +62-21-54210133; Email :
[email protected]
U
MIKRO-RNA (miRNA)
NIVERSITAS PELITA HARAPAN
Biogenesis MiRNIA
Pembentukan
miRNA diawali dengan
pentranskrispsian gen miRNA oleh RNA polimerase II. Hasil transkripsi oleh RNA polimerase II akan menjadi tahap awal bentuk miRNA yang disebut miRNA primer (primiRNA). Enzim RNase Drosha dan protein diGeorge critical region 8 (DGCRS) kemudian memproses pri-miRNA menjadi struktur lengkung jepit rambut (hairpin loops) dengan panjang 70-100 nukleotida, yang disebut premiRNA. Pre-miRNA selanjutnya diekspor ke sitoplasma oleh protein membran inti Exportin-5. Pada akhirnya, di sitoplasma premiRNA akan diproses oleh RNase Dicer untuk menjadi miRNA matang.
13
MikroRNA-21
lalrpn
f:rd-frg ll "-*- 1
I
It\uw $rurhs lt f . 4*.*-*-st I
*
.
l
.rlc
lr'il
1'
l*\sr* lllrsr
W+W ru$(
]
ItrH\,'\
|
*lE*$tryg- I Gambar 1. Bagan biogenesis miRNA.
Mekanisme Kerja MiRNA
MiRNA akan bekerja saat berinteraksi dengan RNA induced silencing complex (RISC), yaitu kompleks protein yang melokalisasi miRNA untuk menuju ke mRNA target. Spesifitas suatu miRNA bergantung dari bagian yang dinamakan seed region (SR). SR, yang terdiri
14
dari 2-8 nukleotida, harus berikatan
secara
berdekatan dengan sekuens komplemen yang sesuai pada mRNA target. Situs pengikatan untuk SR miRNA terdapat di bagian 3' UTR dari mRNA. MiRNA memberikan efek berupa degradasr atau menekan translasi dari mRNA
target bergantung pada tingkat kecocokan miRNA dengan target mRNAnya.
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS ' Vol. 4 No. 6 Februari2014
.G€
l-,,
f
tu
€
iJl}
\-*
f
f
t,,
t-J}
€
- Mei 2014
?
1-,
1
* ffi r*us*-,{ tt [' fitr @Q#-*p fii
t *l EL t
*
H^#*H't$h-rrR$,rtr Jvv
*n*\
\
t'au^r
r.. .g{fr* f-.-rJc+'tiu.... r.,,,..r,, .{..,,r .a LJ
*W:-,
El* &
q3
S'UTR
:
:!rr
bo'nci,q_ \=-
3'LlTft '*.8-
€
rtti$t
rr:ftttj&
/ "/
!+-\{,.r!-..
miRlrnH}*A hybrid Ssmd $sq$&nffi
Jhlt&&A& tt
Y
rnRNA txrget aite
B
Tra
nsl*t
iqvn in
itistifin rnfttlF,
statrllity
Ftihc":+*rrral
suL:urtrls
Gambar 2. Mekanisme kerja miRNA.
MiRNA menekan translasi dengan mekanisme yang berbeda berdasarkan interaksi antara
bagian
5' dan bagian 3' dari mRNA.
Penekanan translasi mRNA, melibatkan cytoplasmic mfuNA-processing bodies (P bodies). P bodies (Gambar 6) berperan dalam penekanan mRNA karena target mRNA dan komponen RISC terkolokalisasi pada bagran sel tersebut. P bodies merupakan tempat
berbagai protein yang mengontrol kompleks messenger ribonucleoprotein (mRNP). Kompleks mRNP terdiri dari mRNA
dan protein repressor, dan tidak memiliki
faktor inisiasi translasi. Hal tersebut menyebabkan lokalisasi target mRNA menuju P bodies, dan pembentukan formasi kompleks mRNP akan menginhibisi translasi. Degradasi mRNA dapatjrrga terjadi bila sekuens miRNA (sekuens SR dan non SR) berkompelemen
sempurna dengan sisa bagian 3' UTR dari mRNA. Mekanisme degradasi tersebut
melibatkan deadenilasi, decapping, dan pemotongan eksonukleolitik dari target mRNA, namun mekanisme tepatnya masih belum diketahui.
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
15
MikroRNA-21
3
,ffi.E:
r:*emffi" wSFCg.
,tr#i
'ffi'
*fb*xomec
Gambar 3. MiRNA dan P bodies
PERAN MIRNA PADA KANKER
tumorigenesis payudara. MiRNA, dengan demikian dapat berperan dalam kanker, bila
Pengetahuan mengenai peran miRNA pada kanker bermula dari studi kromosom l3ql4, yang abnormalitasnya berhubungan dengan lebih dari 50o/o kasus Chronic Lympthomatic Leukimia (CLL). Berbagai penelitian menilai
bahwa supresor tumor berperan
dalam
patogenesis tumor pada CLL, namun tidak ditemukan adanya gen pengkode protein yang berperan. Penelitian lain menemukan bahwa miRNA l5a dan miRNA 16-1 pada daerah
tumor CLL terdegradasi atat
menurun
ekspresinya pada 68% kasus CLL. Penelitian
miRNA 75a dan miRNA 16-l
terdegradasi maupun
teroverkespresi
tergantung dari fungsi miRNA tersebut pada gen target.
Peran MiRNA sebagai Supresor Tumor Peran miRNA sebagai supresor tumor diteliti pada miRNA let-7, yang berfungsi untuk menghambat proliferasi dan memicu diferensiasi sel. Observasi awal yang dilakukan menunjukkan bahwa sel mutan let-7
selanjutnya,
gagal keluar dari siklus sel sehingga sel
menemukan bahwa miRNA-miRNA tersebut berperan dalam menginduksi apoptosis dengan mensupresi gen anti-apoptosis BCL-2. Hal
tersebut tidak mengalami diferensiasi terminal melainkan melakukan pembelahan. Studi tersebut menghasilkan hipotesis dimana hilangnya let-7 dapat menginduksi proliferasi atau penurunan diferensiasi. Penelitian
tersebut menunjukkan bahwa delesi dari miRNA-miRNA tersebut akan meningkatkan ekspresi BCL-2 yang selanjutnya akan mempromosikan ketahanan hidup sel dan tumorigenesis. Pengetahuan
ini
mendasari
penelitian-penelitian korelasi miRNA dengan
kanker selanjutnya, dimana salah
satu
penelitian miRNA, yaitu penelitian miRNA-2l Pada kanker payudara, menunjukkan korelasi
antara overekspresi miRNA-21
16
dengan
selanjutnya menunjukkan bahwa gen let-7 merupakan salah satu gen yang terdelesi pada
sampel kanker paru dan gen let-7 yang
teroverekspresi jrga
menginhibisi pertumbuhan galur sel kanker paru in vitro. Penelitian mengenai protein RAS, yang umum termutasi pada kanker, menunjukkan bahwa
protein RAS memiliki situs ikatan
dengan
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS ' Vol. 4 No. 6 Februari2014
- Mei 2014
family let-7. Overekspresi let-7 pada HepG-2 menyebabkan penurunan protein RAS, sedangkan inhibisi let-7 menyebabkan akumulasi protein RAS. Profil gen pada tumor paru menunjukkan penurunan ekspresi let-7 yang berkorelasi dengan peningkatan protein RAS. Studi mengenai let-7 serta hubungannya dengan protein RAS menunjukkan adanya mekanisme yang dilakukan oleh miRNA untuk berfungsi sebagai tumor supresor.
Peran MiRNA sebagai Onkogen Peran miRNA sebagai onkogen pertama kali diteliti pada miRNA-155, yang diproses dari RNA non-kode B-Cell Integration Cluster
Sebelum penemuan miRNA, diketahui bahwa ko-ekspresi bagian ekson akhir dari RNA BIC dan gen c-myc meningkatkan insiden leukemia
pada model limfoma ayam yang terinduksi virus. Hasil tersebut menunjukkan bahwa BIC
berkooperasi dengan c-myc dalam limfomagenesis, serta terdapat bukti yang menunjukkan bahwa daerah tak tertranslasi dari RNA dapat menginfluensi onkogenesis. Setelah adanya penemuan miRNA, diketahui bahwa bagian ekson akhir pada RNA BIC merupakan bagian yang diproses untuk menjadi miRNA-155. Penelitian-penelitian
selanjutnya menunjukkan bahwa adanya overekspresi miRNA-155 pada sampel
limfoma Hodgins dan galur selnya serta pada
sampel limfoma Burkitt.
Hal
tersebut
(BIC). BIC diidentifikasi sebagai situs integrasi untuk limfomagenesis yang
menunjukkan bahwa terdapat jenis miRNA
terinduksr avian leucosis virus (ALV).
tumorigenesis.
yang berfungsi sebagai onkogen
pada
['um*ur supprr]$ll1,il
ffn*mgenic
MiHhiAm
h,tiH]-JA*
TJ:INMISIm-L I
I ffRr 'l rarrslatior:at inhi
trrrnor suFlpretss{.}r
:
V \.
,l
fi*nE
gn:le*t*d *ne* geme translati*sr
hiti*n
"\ H.ene
TTTTTN:]TITI
"4.u
\1
Tum*mn
f*rmsti*n
U*# Angi *gc***f Inv*si*nf trell den{{ trlrr:
t
i lbrmo
$
Gambar 4.Baganperan miRNA pada kanker
MIRNA.2l PADA KANKER PAYUDARA
kelenjar. Tumor pada mulanya menjalar dalam
ke sekitarnya, ke anterior mengenai kulit, posterior ke otot pektoralis hingga dinding toraks. Metastasis kanker payudara dapat terjadi ke kelenjar getah bening aksilar dan jrrgu melalui saluran limfatik hingga invasi ke pembuluh darah dan menyebar ke Poil, tulang,
duktus, lalu menginvasi dinding ductus dan
hati, pleura dan adrenal.
Kanker Payudara
Kanker payudara merupakan kanker yang sebagian besar timbul dari epitel duktus
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
17
MikroRNA-21 Kanker payudara umunmya dapat dideteksi dari benjolan di salah satu payldaranya. Kejadian paling umum adalah benjolan di atas
perbedaan letak geografi snya.
quadran luar payudara. Puting yangkemerahan seperti terkikis, juga dapat menjadi tanda adanya kanker payudara. Ciri lainnya adalah
Peran miRNA-2t pad,a Kanker Payudara
bervariasi, yang didasari oleh perbedaan homogenitas status genetiknya maupun
keluarnya darah dari puting atau keluarnya cakan dari puting yang tidak disebabkan laktasi atau kehamilan dan perubahan ukuran dari salah satu bagianpayudara.
MiRNA-21 merupakan salah satu jenis miRNA yang umum diasosiasikan dengan berbagai jenis kanker. Penelitian-penelitian
Penyebab kanker payudara belum dapat sepenuhnya dimengerti, namun ttga hal
menunjukkan bahwa tingkat ekspresi miRNA2l meningkat pada kanker payudara, kanker peil, kanker lambung, kanker kolorektal,
berpengaruh
penting dalam
proses
karsinoma hepatoselular, kanker pankreas, dan
karsinogenesis payudara, yaitu perubahan genetik; pengaruh hormonal; dan variabel lingkungan. Perubahan genetik yang berpengaruh dalam karsinogenesis payudara adalah perubahan genetik berupa mutasi pada gen tumor supresot atau proto onkogen, seperti mutasi yang menyebabkan overekspresi pada
karsinoma ovarium. MiRNA-21 pada penelitian-penelitian tersebut berfungsi sebagai onkogen dan meregulasi
proses
seluler, seperti proliferasi.r /'I8'Ie Penelitian Li-
Xu Yan et al menunjukkan adanya kenaikan ekspresi miRNA-2 | pada 79,170 dari 24 kasus kanker payudara stadium III yang
gen Her-2/Neu atau gen Ras dan Myc. Pengaruh hormonal, berupa kelebihan estrogen
Lingkungan berpengaruh karena ditemukan kasus-kasus
ditangani; dari 64 kasus kanker paytdara yang bermetastasis ke kelenjar getah bening, 60,810 memiliki ekspresi miRNA-2l yang tinggi; sedangkan dari 113 pasien kanker payudara yang diobservasi status 5 years survival rate, didapatkan bahwa pasien yafig memiliki miRNA-21 yang tinggi memiliki suryival rate 23,460 . Hasil tersebut menunjukkan bahwa pada kanker paytdara overekspresi miRNA-21 berasosiasi dengan stadium klinis lanjut, metastasis kelenjar getah bening dan prognosis pasien yang buruk
kanker payudara yang prevalensinya
(Gambar 5).
atau ketidakseimbangan hormonal, juga memilliki peran dalam karsinogenesis
payudara. Faktor-faktor risiko seperti, jangka
waktu masa reproduksi, nulipariti, atan melahirkan pertama kali pada umur tingkat akhir merupakan hal yang disebabkan oleh ketidakseimbangan hormonal. Pengaruh ketiga yang pada karsinogenisi payudara ada\ah
pengaruh lingkungan.
:. Re{ali*nshigr [:a{wp*n mrl{-}i uxpl;ssr*rn lansl antl clrnrctr;utholoprc p*r*mcler: nl l](
TABLE
k'adchA*
I
ll{ r*srs
h{,gh
Lnr:r
P'
k4$ c4S
:& 5:
,t, ::
J:
il.[$l
I
J$ *I
I: -{..,}
it$ J4
:t: I t!
.+i
"{ry {:4
I {i 4:
.}$ lJ
"i$ 5;
.l
I 3t]
13
:tIl 6:;
lr, ].}
l* jl
.46* {yx*rs)
Nn.
$[
f[ ,.ll
Lymplr
n*d* statur
,\4*{ast*ris N{} n'M$as{;}$,$ k*l slat'ur S*gal ir*'*:
frm*ir'* F'lt
or
tr trriR.ll
b
[t
rrprcs+ior fi mRa]l [oU ergr.rrion
E06t
.l&
t$
il.tf,5
.t{r
{finical xage !"
,
l@
3loi d4i.
fi_{XX:
5
:
!
0_ffi}7
fi"{l:i
l
*ta[us
Nagttirrfl Frm*rivtl
il.;t:; I
Gambar 5. MiRNA-2Lberasosiasi dengan stadium klinis lanjut, metastasis dan prognosis buruk.
18
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS . Vol. 4 No. 6 Februari 2014 - Mei 2014
et al, tidak ditemukan adanya hubungan antara miRNA2l dengan status estrogen dan progesteron reseptor pada kanker paytdara.' Penelitian oleh Petrovic et al pada pasien di Serbia, namun, menunjukkan adanya asosiasi antata tingkat ekspresi miRNA-21 yang tinggi di kanker payudara invasif dengan status positif reseptor estrogen dan progesteron. MiRNA-21 dideteksi lebih tinggi pada pasien dengan Pada penelitian Li-Xu Yan
status estrogen reseptor positif dibandingkan pasien dengan status estrogen reseptor negatif. Saat dibandingkan antara pasien dengan status estrogen reseptor positif dan progesteron positif dengan status estrogen reseptor positif dan status progesteron negatif, terlihat adanya
perbedaan signifikan. Hasil penelitian Petrovic, menunjukkan bahwa miRNA-21 dapat berpotensi untuk biomarker estrogen reseptor pada kanker payudara (Gambar 6).
A {{t8
.: =*E E4
]f,0
;.; :-E
ffi
li il +.: = i!
'10!
I
],lt rtEtrx C
;
rm0
!Eloo -3
iSon IE S! f.I too :.; t,
r{
,in
808
=E ?:m,e *ii 5i
.u.ail 4,.il f
*JfH. r:x.{plr-
t}lr+fl]+
E*erplnr rla*ur
Gambar 6. MiRNA-21 berpotensi menjadi biomarker estrogen positif kanker payudara.
Penelitian tentang hubungan tingkat ekspresi miRNA-21 dengan pasien triple negative breast concer (TNBC) juga telah dilakukan oleh Dong et al. Pasien kategori TNBC merupakan pasien yang tidak mengekspresikan reseptor hormon (Her-, ER-, PR-). Prognosis pasien-pasien TNBC buruk karena kankernya
memiliki tingkat metastasis yang tinggi
dan
kurang sensitif terhadap terapt endokrin. Saat
dikomparasi dengan pasien non TNBC (estrogen positif), diketahui bahwa ekspresi miRNA-2l lebih tinggi dibandingkan dengan
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
pasien TNBC. Hasil tersebut sesuai dengan penelitian Petrovic et al, dimana memberikan hasil berupa miRNA-21 paling tinggi terdeteksi pada pasien dengan status estrogen positif. Penelitian Dong et al juga menguji ukuran tumor, stadium klinis dan metastasis dan diasosiasikan dengan tingkat ekspresi miRNA-21 . Hasil yang didapat adalah pada pasien kanker TNBC, miRNA-21 meningkat seiring peningkatan ukuran tumor, metastasis kanker dan stadium klinis lanjut (Gambar 7).
19
MikroRNA-21 Tehle
I fu:rl,utirxr
ed sriR-3 I rlpncs$ilon anrJ clln ico,patholtgr,:rl
vuriln:l"s im Tbl&C C
[lr*irfipalhc:[ngi
*rl
lkatums
p r*lue
miR-31
Hrph' -4.ge i;renn*i S.5q*
!.*
!1
>$ti
:rl
if:
Premr*rrtr;xrusal
is
:rt
pffiitnlerxrFsus&l
I {:l
r4
*-ts{lri
h{mrr:pxrux
Tunma:
silr
{crn}
trt
ICI
l
T:
!3
ii
T3
?
It
_5
ie
,T4 .4"sil l,ary
*y-p|, nrxlt
1!
!fi
P*rsrnte
rl
:"!
!:
l7
tt
ilt 7
. Tabel korelasi
*-{"}t5?
gr*dr
t/ilt
Gambar
(:1-$! 15
r$eta,r{a!ii:s
h*g;rtit'e Kistu$mgicxl
*-1*)$?
*-i*12{
miRNA-2l dengan patologiklinis pasien TNBC.
MiRNA-21 pada galur sel TNBC
bertransfoffnasi menjadi sel kanker.2z Dengan menargetkan PTEI{, miRNA-ZL jluga berperan
pada gen phosphatase and tensin homolog (PTEN. PTEN merupakan salah satu protein pro apoptotik dan telah diketahui miRNA-2l menargetkan gen PTEI{ pada kanker hepatoseluler. Pada kanker payudara, gen PTEN juga menjadi target dari miRNA-21 dengan cara berikatan dengan bagian 3' UTR dari gen PTEI{ sehingga proses apoptosis terhambat.2r Penelitian oleh Ilioupoulos et al j.rgu menunjukkan bahwa dengan menargetkan PTEI{, miRNA-2l akan menginduksi protein
dalam proses pembentukan EpithelialMesenchymal Transition (EMT), yang memberikan kemampuan sel kanker untuk bermetastasis, dan sel punca kanker (CSC). Hal tersebut disebabkan PTEN meregulasi jalur PI3K protein kinase B (AKT) dan jalur extracellular signal regulated kinase ll2 (ERK ll2) yang berperan dalam pembentukan karakteristik EMT dan CSC sehingga bila miRNA-2l menghambat ekspresi PTEN, maka jalur AKT dan ERK akan tidak terkendali dan
dalam inflamasi, sehingga membantu sel norrnal
menyebabkan terbentukny a karakteristik EMT dan CSC pada sel.
dapat menghambat apoptosis dengan menargetkan
NF-KB, protein yang berperan
r=l
g:;i
iqLntil 6frjt4 tl-A6tin
"#iio, -f,.= E F
o.r GA
""". ".""*
p*AKT AKY p*EFtK
ERK
!r
E:: *li
[- r;;,r
:;il
lili A .* liil ft : I
*
*
ffi
ee&ru&eGlMrc .fts**s
""'*
d.,#*
"-f.
Gambar 8. Peran miRNA-21 pada PTEN, EMT, CSC.
20
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDICINUS ' Vol. 4 No. 6 Februari 2014
- Mei 2014
miRNA-21
T ,]
,{ p-AKT
I
PTEN
";
p-ERK '
E
I
i *]!'-
w ! t
I
Karakteristik EMT dan
:
t
CSC
Gambar 9. Jalur sinyal miRNA-21 dalam meregulasi PTEIV.
Penelitian Song et al menunjukkan bahwa dengan mematikan gen miRNA-2l, terjadi peningkatan ekspresi protein TIMP-3.'" Penelitian Li et al menambahkan bahwa miRNA-2l meregulasi TIMP3 secara negatif
Salah satu cara miRNA-2l berperan dalam invasi kanker adalah dalam meregulasi gen tissue inhibitor metalloproteinase-3 (TIMP3), yang mengkode protein TIMP. Matriks metalloproteinase (MMP) merupakan enzim yang berperan dalam meremodel organisasi sel. TIMP dalam hal ini berperan untuk menyeimbangkan MMP sehingga hal tersebut
pada tahap translasi. Hasil-hasil tersebut menunjukkan bahwa miRNA-21 daPat berperan dalam metastasis kanker melalui
berdampak terhadap metastasis kanker.
regulasi gen TIMP
Exmffitrcd ? ! A
$r
.,.&
g$
.
r ,t!
,l
3
I;.ct
-"r:l.:ffi t
.L
d$ F L
x
B
!;l"i
r* *
.A 3
H F x3"rl
L B
.!f E ?
,t
frrH
la Y
t-
G
!"
3:
t: I F T ? b
,-#
x !r:..#'{-;
Gambar 10. MiRN A-21yangtinggi mempengaruhi ekspresi TIMP325
Peran miRNA-2l juga terdapat dalam terapi kanker payudara. Penelitian Anastasov et al menunjukkan bahwa galur sel kanker yang mengekspresikan
miRNA-2l yang tinggi bila
diberikan radioterapi, tingkat proliferasi selnya
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
lebih tinggi dibandingkan dengan galur sql kanker yatg diberikan anti-miRN A-21.'" Penelitian Wang et al juga menambahkan bahwa miRNA-2l dapat berperan dalam kemoresistensi dengan obat doxorubisin.
21
MikroRNA-21 Padas galur sel kanker yang kemoresisten, didapatkan bahwa ekspresi miRNA-21 meningkat dibandingkan dengan galur sel kanker yang tidak kemoresisten doxorubisin. Penelitian tersebut juga menunjukkan bahwa bila diberikan anti-miRN A-21, maka tingkat
B -r,l l
eobrtri$tri* ilrTT {}BSTI} &sssy
apoptosis galur sel kanker yang kemoresisten
terhadap doxorubisin akan
dapat menjadi target untuk meningkatkan efektifitas terapi kanker payudara.
irr tr{t?B del}B
B,r, ta
S e
i
r lji '#! t 1.6: * flrjl
r:r
c rot" f,sl s
s
.E
tlL
=
meningkat.
Berdasarkan penelitian tersebut, miRNA-2l
n!,(';'"r.il)tt
f^
J'"*0**--1
Ii {r,6i
b'l
E
;l t"+l !t *
$--
€
U
U:l
n:i I
Til7tr
fsfilrBl
C J.
rta
,
+EY
+mriBll
n-gl-
+aafi*rniR.2l
*sisrinistrk t|TT #UST'[] A*aey in !r!tE*-f,{g*9fi"t
Eslts
A15
r{0 i
itl }Y
i
E'.
xE
l(l
E
's fl ei:mttrl inhil:itor
Gambar
11
. Peran
miRNA-21 dalam keberhasilan terapi kanker
PENUTUP
untuk mengetahui pasien kanker
Kanker merupakan penyakit multifaktorial.
Berdasarkan penelitian-penelitian yang ada, diketahui bahwa miRNA-2L berperan sebagai onkogen pada kanker payudara. MiRNA-21 jr'rgu diketahui meningkatkan proliferasi dan menghambat apoptosis pada pasien TNBC.
Pada kanker payudara, salah satu faktor yang dapat berperan dalam perkemb angannya adalah gen miRNA. MiRNA-21 merupakan jenis miRNA yang paling banyak diasosiasikan dengan kanker payudara. Pasien kanker payudara yang mengekspresikan
MiRNA 2l yang tinggi diasosiasikan dengan tingginya tingkat metastasis, stadium klinis lanjut, dan 5 years survival rate yang buruk. MiRNA-21 juga dapat menjadi biomarker
payudara yarrg memiliki status estrogen reseptor positif.
Penelitian Song et al dan Li et al jrgu menunjukkan bahwa miRNA-21 berperan penting dalam metastasis kanker melalui regulasi TIMP3. Oleh karena itu, miRNA-2L merupakan salah satu faktor penting dalam keganasan kanker payudara.
Daftar Pustaka
1. 2.
Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).2010. Cancer Statistics Review 1975-2010: US Surveillance Epidemiology and End Result. USA: 109 hlm.
Sinuraya,E.Z.2012. Registrasi kanker berbasis rumah sakit di RSKD 2003-2007. RS Kanker Dharmais: 104 hlm.
22
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
MEDIGINUS . Vol. 4 No. 6 Februari2014
3.
-
Mei 2014
Clamp, A., S. Danson, M. Clemons. 2003. Hormonal and genetic risk factor for breast cancer. Surg J R Coll Surg Edinb Irel (1) 1:23-31.
4.
Wen Li & L. Xu: Menopausal status modifies breast cancer risk associated with ESR1 PvuII and XbaI Polymorphism in Asian women: a huge review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev
(10) 13:51Os-s111.
5.
Opdahl, S., M.D.K. Alsaker, I. Janszky, P.R. Romundstad,L.J. Vatten. 2011. Join effect of nulliparity and other breast cancer risk factors. Brit J Can I05:731-736.
6.
Appasani, K. 2008. MicroRNAs From Basic Science to Disease Biology. Cambridge University Press. UK: xxviii + 550 hlm.
.
Yan, L. X., X.F.Huang, Q. Shao, M.Y. Huang, L. Deng, Q.L. Wu, Y.X. Zeng, J.Y. Shao. 2008. MicroRNA miR-21 overexpression in human breast cancer is associated with advanced clinical stage, lymph node metastasis and patient poor prognosis. RNA 24:2348-2360.
7
8.
Cai,Y., X. Yu, S. Hu, J. Hu. 2009. A brief review on the mechanism of miRNA regulation. Gen Pro Bio Q) a: A7-154.
9.
Zimmerman, A.L., S. Wu. 2011. MicroRNAs, cancer and stem cells. Can Let 300: 10-19.
10. Kresno, S. B. 2013. Ilmu Dasar Onkologi. 3rd. Badan Penerbit FKUI, Jakarta: xi + 532 hlm. 11. Naqvil, A.R.., N. R. Choudhury, Q.M.R. Haq. 2009. The fascinating world of RNA interferance. Int. J. Biol. Sci. (2) 5:97-117.
12. Quesne, J.L., C. Caldas. 2010. Micro-RNA and breast cancer. Mol Onc 4:230-241. 13. Jakymiw, A., K. M. Pauley, S. Li, K. Ikeda, S. Lian, T. Eystathioy, M. Satoh, M.J.Frttzler, E. K. L. Chan. 2007. The role of GWP-bodies in rna processing and silencing. J. Cell Sci (8) 120:
t3t7-1323. 14. Desen, W. 2013. Buku Ajar Onkologi Klinis. Znd.Badan Penerbit FKUI, Jakarta
viii + 657 hlm.
15. Stephen, F. O., K. R. Aigner.2009. Basic of Oncology. Springer, London: xxiv + 375 hlm. 16. Kum ar,Y
.,A.K. Abbas,
J. C. Aste
r.
2013. Robbins Basic Pathology. Elsevier Inc., USA:
xi + 870
h1m.
17. Yang, Y., J. Qian, Y. Chen, Y. Pan. 2014. Prognostic role of circulating miRNA-21 in cancers: evidence of meta-analysis. Tumor Biol 35: 1365-L371. 18. Zhu, S., H.Wu, F. Wu, D. Nie, S. Sheng, Y.Y. Mo. MicroRNA-21 targets tumor suppressorgenes in invasion and metastasis. Cell Res 18: 350-359.
19. Si, H., X. Sun, Y. Chen, Y. Cao, S. Chen, H. Wang, C. Hu. 2013. Circulating microRNA-92aand microRNA -21 as novel minimal invasive biomarkers for primary breast cancer. J. Cancer Res
Clin Oncol 139: 223-229. 20. Petrovic, N., V. Mandusic, B. Dimitrijevic, J. Roganovic, S. Lukic, L. Todorovic, B. Stanojevic. 2014. Higher mrc-21 expression in invasive breast carcinomas is associated with positive estrogen and progesterone receptor status in patients from Serbia. Med Oncol 3l 971-986. 21. Dong, G., X.Liang, D. Wang, H. Gao, L. Wang, L. Wang, J. Liu, 2.Du.2014. High expression of miR-21 in triple negative breast cancers was coffelated with poor prognosis and promoted tumor cell in vitro proliferation. Med Oncol 3l:51-61
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
23
MikroRNA-21 22. Iliopoulos, D., S.A. Jaeger, H.A. Hirsch, M. L. Bulyk, K. Struhl.2010. STAT3 activation of miR2l and miR-18lb-1, via PTEN and CYLD, are part of the epigenetic switch linking inflammation to cancer. Mol Ceil (a) 39: 493-506. 23. Han, M., M. Liu, Y. Wang, X. Chen, J. Xu, Y. Sun, L. Zhao, H. Qu, Y. Fan, C. Wu. 2012. Antagonism of miR-21 reverses epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell phenotype through AKT/ERKL12 tnactivation by targeting PTEN. Plos ONE (6) 7: 1-1 1. 24. Song 8., C. Wang, J. Liu, X. Wang ,L. Lu, L. Wei, L. Xie, Y . Zheng, X. Song . 2010. MicroRNA2l regulates breast cancer invasion partly by tissue inhibitor metalloproteinase 3 expression. J Exp & Cli Can Res 29: 29-37. 25. Li, J., Y. Zhang,W . Zhang, S. Jia, R. Tian, Y. Kang, Y. Ma, D. Li. 2013. Genetic heterogeneity of breast cancer metastasis may be related to miR-21 regulation of TIMP-3 in Translation. IntJouSurgonc: 1-7.
26.
Anastasov, N., I. Hofig, I. G. Vasconcellos, K. Rappl, H.Brasetrmann, N. Ludyg?, G. Auer, M. Aubele, M. J. Atkinson.2012. Radiation resistance due to high expression of miR-21 and G2llll{ checkpoint arrest in breast cancer cells. Rad Onc ol 7 : 206-218.
27. Z. X. Wang, B.B.Lu, H. Wang, Z.X. Cheng, Y.M. Yin.2011. MicroRNA-21 modulates chemosensitivity of breast cancer cells to doxorubicin by targeting PTEN. Arc Med 42:281-290.
24
UNIVERSITAS PELITA HARAPAN
