Sari Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007 Sari Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007: 21 - 26
Manifestasi Klinik dan Tata laksana Spasme Infantil di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM Setyo Handryastuti, Irawan Mangunatmadja
Latar belakang. Spasme infantil (SI) merupakan sindrom epilepsi pada anak yang bersifat katastropik. Manifestasi spasme sangat bervariasi, tetapi pada umumnya terdiri dari kontraksi otot yang melibatkan leher, batang tubuh dan ekstremitas yang bersifat simetris. Pada beberapa kasus terjadi retardasi mental berat karena penyakit yang mendasarinya seperti lisensefali. Di lain pihak status perkembangan pada pasien SI dapat membaik dengan terkontrolnya kejang, sehingga diagnosis dan tata laksana SI dini sangatlah penting. Tujuan. Penelitian ini bertujuan untuk memperoleh gambaran manifestasi klinik dan membandingkan efek berbagai macam obat anti epilepsi (OAE) terutama ACTH dalam tata laksana SI. Metoda. Penelitian ini adalah studi deskriptif retrospektif dari data pasien SI yang berkunjung ke poliklinik Neurologi Anak RS Cipto Mangunkusumo sejak Januari 2000 sampai Desember 2005. Hasil. Selama 5 tahun terdapat 36 pasien SI dengan usia berkisar antara 3 minggu sampai 13 bulan. Sebagian besar (22/36) tidak mengalami bebas kejang meskipun mendapat politerapi, sisanya mengalami bebas kejang (14/36). Pada kelompok yang mengalami bebas kejang, 7 pasien mendapat politerapi, 7 pasien mendapat monoterapi yaitu fenobarbital (luminal) (1/14), asam valproat (2/14), topiramat (1/14) dan ACTH (3/14). Pasien yang mendapat ACTH memperlihatkan respon yang baik setelah 3 – 14 hari pemberian dan gambaran EEG berupa burst suppression menghilang dalam waktu 12 minggu.. Efek samping pemberian ACTH yang dilaporkan adalah kenaikan berat badan. Kesimpulan. Jika dijumpai pasien berusia kurang dari 9 bulan dengan gejala spasme, harus dipikirkan kemungkinan SI. Spasme infantil harus segera didiagnosis, obati sedini mungkin, dan dapat dicoba dengan obat yang sudah direkomendasikan yaitu ACTH sebagai terapi jangka pendek. Kata kunci: spasme infantil, ACTH
Alamat korespondensi: dr. Setyo Handryastuti, SpA Divisi Neurologi Anak FKUI-RSCM Jl. Salemba No. 6, Jakarta 10430, Indonesia Telpon : (021) 3149161. email :
[email protected]
S
pasme infantil (SI) merupakan salah satu sindrom epilepsi pada anak yang bersifat katastropik karena adanya dua hal yaitu kejang yang sulit terkontrol dan berkaitan dengan retardasi mental berat.1 Pada beberapa kasus, retardasi mental berat disebabkan oleh penyakit yang mendasarinya
21
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007
seperti lisensefali. Di lain pihak, status perkembangan pada pasien SI dapat membaik dengan menanggulangi kejang, sehingga diagnosis dan tata laksana SI dini sangatlah penting.1 Angka kejadian SI berkisar antara 2 sampai 5 per 10.000 orang anak, dengan angka harapan hidup pada usia 10 tahun berkisar antara 1,5 sampai 2 per 10.000 orang anak.2-3 Usia awitan SI yang diperoleh dari beberapa penelitian hampir seragam, 90% terjadi sebelum usia 1 tahun dengan peak onset usia 4-6 bulan. Meskipun dilaporkan laki-laki lebih banyak terkena daripada perempuan, tetapi tidak terdapat perbedaan yang bermakna.4 Manifestasi spasme sangat bervariasi, tetapi pada umumnya terdiri dari kontraksi otot yang melibatkan leher, batang tubuh dan ekstremitas yang bersifat simetris5 Spasme dikelompokkan menjadi 3 subtipe yaitu fleksor, ekstensor dan campuran (fleksorekstensor) berdasarkan manifestasi postural dan pola keterlibatan otot selama kejang.6,7 Etiologi SI dapat dibagi menjadi simtomatik, kriptogenik dan idiopatik. Spasme infantil simtomatik jika etiologi telah diketahui, kriptogenik sebenarnya termasuk SI simtomatik tetapi etiologi spesifik tidak diketahui.8 Sedangkan SI idiopatik memperlihatkan perkembangan normal pada saat onset, pemeriksaan neurologi dan pencitraan normal serta pemeriksaan EEG menunjukkan hipsaritmia tanpa kelainan epileptiform fokal.9 Gambaran EEG interiktal yang klasik pada pasien spasme infantil adalah hypsarrhytmia, meskipun demikian tidak semua spasme infantil menunjukkan gambaran hypsarrhytmia pada EEG, sebaliknya hypsarrhytmia juga tidak spesifik untuk spasme infantil karena dapat ditemukan pada sindrom epilepsi yang lain.10,11 Modifikasi hypsarrhytmia yang dapat ditemukan pada spasme infantil adalah: hipersinkronisasi interhemisfer, fokus epileptiform yang konsisten, hemi hypsarrhytmia , burst-supressions, atau aktifitas gelombang lambat bervoltase tinggi dengan gelombang paku minimal.12 Spasme infantil sulit diterapi dengan obat antiepilepsi (OAE) biasa, seperti telah terbukti pada lebih dari 50 penelitian. Terapi hormonal dengan Adrenocorticotropine (ACTH) telah dikenal sejak tahun 1958, Vigabatrin (a γ-aminobutyric acid GABA) inhibitor dipakai di Eropa secara luas untuk terapi SI.13 Terapi hormonal dengan ACTH telah dikenal di Indonesia, akan tetapi karena terbatasnya persediaan obat maka jarang dipergunakan. Terapi SI di 22
Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSCM Jakarta memakai berbagai macam obat antiepilepsi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efektifitas berbagai macam OAE terhadap SI terutama ACTH.
Metoda Penelitian ini adalah studi deskriptif retrospektif dengan mengumpulkan data pasien SI yang berkunjung ke poliklinik Neurologi Anak RS Cipto Mangunkusumo Jakarta sejak Januari 2000 sampai Desember 2005. Diagnosis ditegakkan berdasarkan manifestasi klinis dan gambaran EEG. Data yang dikumpulkan ialah jenis kelamin, usia awitan, riwayat kejang neonatus, klasifikasi etiologi, status perkembangan, defisit neurology, gambaran EEG, terapi dan respon terapi minimal dalam jangka waktu 6 bulan.
Hasil Sejak bulan Januari 2000 sampai Desember 2005 terdapat 36 pasien SI yang berobat ke poliklinik Neurologi Anak RS Cipto Mangunkusumo Jakarta. Dari 36 pasien, terdapat 19 perempuan dan 17 lakilaki. Usia awitan berkisar antara 3 minggu sampai 13 bulan dengan angka kejadian yang tertinggi pada usia 1-9 bulan sebanyak 27 pasien (Tabel 1). Riwayat kejang neonatus terdapat pada 5 pasien. Abnormalitas perkembangan terdapat pada 34 pasien. Dari 2 pasien dengan perkembangan yang normal 1 pasien tidak lagi mengalami kejang dengan 1 macam OAE yaitu fenobarbital. Empat belas pasien dikelompokkan dalam klasifikasi kriptogenik, namun karena data yang tidak lengkap (riwayat penyakit maupun keterbatasan pemeriksaan penunjang) sehingga etiologi tidak dapat ditentukan. Dua pasien dikelompokkan dalam Tabel 1. Usia awitan spasme infantil pada 36 pasien Usia (bulan)
n
<1 1-<9 9 - 12 > 12
2 27 6 1
Total
36
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007
idiopatik dengan kejang yang terkontrol (1 dengan monoterapi fenobarbital, 1 dengan 2 jenis OAE) serta menunjukkan perkembangan yang normal. (Tabel 2) Dari kelompok simtomatik, faktor etiologi prenatal (kelainan perkembangan otak, prematuritas, infeksi kongenital) ditemukan pada 15 pasien, faktor perinatal (asfiksia) pada 5 pasien dan pasca natal (ensefalitis) pada 1 pasien. Pemeriksaan CT-scan kepala dikerjakan pada 21 pasien dengan hasil atrofi otak (15/21), lisensefali (1/21), agenesis korpus kalosum dan atrofi otak (1/21), tuberosklerosis (2/21), kalsifikasi intrakranial (1/21) dan ensefalomalasia (1/21). Pada Tabel 3 terlihat bahwa gambaran hypsarrhytmia hanya terdapat pada 2 pasien , sisanya adalah gambaran modifikasi hypsarrhytmia dengan gambaran terbanyak suppression burst (22/36). Terapi OAE yang diberikan selama ini dalam bentuk mono dan politerapi (2-4 OAE), ACTH mulai dipakai pada tahun 2003 ketika obat tersebut sudah tersedia meskipun tidak selalu ada. Respon terapi OAE terhadap kontrol kejang dapat dilihat pada Tabel 4. OAE lain yang dipakai sebagai terapi adalah fenobarbital, asam valproat, prednison, metil-prednisolon, klonazepam, klobazam, nitrazepam dan topiramat. Pada pasien dengan kejang yang tidak terkontrol, 13 pasien termasuk klasifikasi simtomatik, 8 pasien kriptogenik. Sedangkan dari kelompok pasien dengan kejang yang terkontrol 2 pasien termasuk klasifikasi idiopatik, 6 kriptogenik dan 7 simtomatik. Kejang yang tidak terkontrol pada beberapa pasien berubah menjadi epilepsi intraktabel yang sulit diobati.
Dari 15 pasien dengan kejang yang terkontrol, 7 pasien mendapat monoterapi, sisanya memperoleh politerapi dengan 2-3 OAE. Jenis OAE yang diberikan untuk monoterapi fenobarbital (1/7), asam valproat (2/ 7), topiramat (1/7), dan ACTH (3/7). Respon terhadap pemberian ACTH tampak dalam waktu 3-14 hari setelah terapi dimulai dengan menghilangnya gejala klinis serta gambaran supression burst menghilang dalam waktu 1-2 minggu. Preparat ACTH yang tersedia adalah Synachten yang mengandung tetracosactide 1 mg /ml yang setara dengan 80 IU/ml. Dosis awal ACTH yang diberikan adalah 0,25 ml sekali sehari, dinaikkan secara bertahap setiap 3 hari tergantung dari respon. Dosis maksimal 2x0,5 ml pada 1 pasien. Terapi ACTH diberikan selama 4 minggu. Efek samping yang terjadi adalah kenaikan berat badan yang berlebihan dan moonface yang reversibel ketika ACTH dihentikan. Semua pasien yang mendapat terapi ACTH bebas kejang, 1 pasien dengan diagnosis sindrom Aicardi mengalami relaps 2 bulan setelah penghentian ACTH. Pasien yang mendapat monoterapi lain mengalami bebas kejang dalam waktu yang lebih lama yaitu 5 – 12 bulan. Status neurologi yang ditemukan pada pasien dapat dilihat pada Tabel 5. Jika dilihat dari kelompok kriptogenik 10 pasien mengalami defisit neurologi yang menunjukkan adanya gangguan perkembangan otak, mungkin dengan pemeriksaan penunjang lebih lanjut etiologi pasti dapat ditelusuri sehingga dapat dimasukkan dalam klasifikasi simtomatik. Tabel 4. Respon terapi OAE terhadap kejang
Tabel 2. Klasifikasi Spasme Infantil pada 36 pasien Klasifikasi Spasme Infantil
n
Terapi
n
Kejang terkontrol
Kejang tidak terkontrol
Simtomatik Kriptogenik Idiopatik
20 14 2
1 OAE 2 OAE 3 OAE 4 OAE
14 11 10 1
7 4 4 -
7 7 6 1
Total
36
Total
36
15
21
Tabel 3. Hasil pemeriksaan EEG pada saat pertama kali datang Pemeriksaan EEG
n
Suppression burst dengan dan tanpa gelombang epileptiform multifokal Gelombang epileptiform multifokal Hipofungsi berat dan gelombang epileptiform multifokal Hypsarrhytmia
22 8 4 2
Total
36
23
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007
Tabel 5. Status neurologi pada 36 pasien Spasme Infantil Status neurologi
Klasifikasi Idiopatik Simtomatik Kriptogenik
Normal Palsi serebral Perkembangan terlambat
2
Total
2
17
4 10
3 20
14
Diskusi Pada penelitian ini jumlah pasien perempuan lebih banyak dari laki-laki, hal ini tidak sesuai dengan kepustakaan yang menyatakan sebaliknya. Akan tetapi hal ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Ismael S14 di Departemen IKA RSCM Jakarta yang melaporkan selama 10 tahun (1985 – 1995) terdapat 53 pasien, 22 laki-laki, 31 perempuan.14 Hampir semua pasien mempunyai perkembangan yang abnormal (34/ 36), sesuai dengan penelitian Ismael S14 di RSCM yang menunjukan angka yang hampir sama (49/53). Usia awitan berkisar antara 3 minggu sampai 13 bulan. Sekitar 90% terjadi sebelum usia 1 tahun, sisanya di atas usia 1 tahun, seperti pada penelitian ini yaitu usia 13 bulan. Angka kejadian tertinggi menurut kepustakaan adalah usia 4-6 bulan, ada juga peneliti lain yang mengatakan 3-7 bulan4,15 Penelitian ini menunjukkan bahwa peak onset antara usia 1-9 bulan, sesuai dengan kepustakaan. Berdasarkan etiologi, SI dapat diklasifikasikan menjadi simtomatik, kriptogenik dan idiopatik. Kepustakaan menyebutkan bahwa sebagian besar SI termasuk kategori simtomatik,9 seperti pada penelitian ini simtomatik (20/36), kriptogenik (14/36) dan idiopatik (2/36). Kelompok simtomatik mungkin dapat lebih besar lagi jika berbagai macam pemeriksaan penunjang seperti MRI, PET scan, pemeriksaan kelainan metabolik dan genetik.dapat dilakukan.16 Pemeriksaan CT-scan kepala yang dilakukan pada 22 pasien seluruhnya memperlihatkan gangguan perkembangan otak. Dua pasien yang termasuk kategori idiopatik memperlihatkan perkembangan yang normal dan berespon terhadap pemberian OAE. Diagnosis SI ditegakkan berdasarkan manifestasi klinis ditunjang dengan gambaran EEG. Gambaran EEG pada penelitian ini yang terbanyak adalah modifikasi hypsarrhytmia berupa suppression burst dan 24
suppression burst disertai gelombang epileptiform multifokal (22/36), hypsarrhytmia hanya ditemukan pada 2 orang pasien. Kepustakaan menyebutkan bahwa gambaran hypsarrhytmia terutama timbul pada pemeriksaan EEG interiktal pada saat anak dalam keadaan bangun dan fase awal dari perjalanan penyakit SI.15 Kemungkinan penyebab gambaran EEG yang tampak sebagian besar modifikasi hypsarrhytmia adalah karena rekaman dilakukan pada anak dalam keadaan tidur karena sebagian besar perekaman EEG dilakukan dalam sedasi; penyebab lain yang mungkin adalah perjalanan penyakit SI masih dalam tahap awal sehingga gambaran khas hypsarrhytmia tidak muncul. Tata laksana pasien SI di Departemen Ilmu Kesehatan Anak RSCM Jakarta selama kurun waktu penelitian menggunakan obat fenobarbital (luminal), asam valproat, prednison, metil-prednisolon, klonazepam, klobazam, nitrazepam dan topiramat. Kepustakaan menyebutkan obat lini pertama yang dipakai dalam terapi SI ialah Vigabatrin, ACTH, prednison, nitrazepam (randomized controlled), piridoksin, asam valproat, zonisamide (openlabel studies). Sedangkan obat-obat yang digunakan sebagai lini kedua ialah asam valproat (randomized controlled studies), felbamat, lamotrigin dan topiramat (randomized controlled).5,17-19 Selama kurang lebih 50 tahun terapi hormonal di Amerika Utara telah dikenal luas. Pengobatan ACTH dilaporkan pertama kali pada tahun 1958 mempunyai efek yang dramatik dan berefek cepat terhadap spasm. Meskipun demikian masih banyak kontroversi tentang pemakaian ACTH dari segi efikasi, dosis optimal, lama pemberian dan faktor prediktif dari ACTH.5 American Academy of Neurology and the Child Neurology Society mengeluarkan rekomendasi bahwa ACTH mungkin efektif untuk terapi jangka pendek SI dan perbaikan hypsarrhytmia (kelas I-II, level B) tetapi tidak terdapat bukti cukup yang merekomendasikan dosis optimal dan lama terapi ACTH (level U). Kortikosteroid oral tidak terbukti efektif untuk terapi SI (level U). Vigabatrin mungkin efektif untuk terapi jangka pendek SI (kelas III-IV, level C), toksisitas retina patut diperhatikan sebagai efek samping, meskipun tidak terdapat data untuk merekomendasikan frekuensi dan cara uji tapis untuk mengurangi komplikasi pada anak (kelas IV, level U). Mengenai OAE lain seperti asam valproat, benzodiazepin, piridoksin, zonisamide, topiramat,IVIG, liposteroid, diet ketogenik dan thyrotropin-releasing hormone (TRH) tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan obat-obat tersebut untuk terapi SI (kelas III-IV, level U).20
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007
Kortikotropin, lebih dikenal sebagai ACTH alamiah mempunyai masa kerja 12-18 jam, sedangkan derivat sintetiknya yaitu Zn tetracosactrin mempunyai masa kerja 24-48 jam. Seratus unit kortikotropin ekuivalen dengan 1 mg tetracosactrin. Dosis ACTH yang dipakai cukup beragam, Jepang menggunakan dosis 3-14 IU/hari, Finlandia 18-36 IU/hari, Amerika 80 IU/hari. Beberapa penulis merekomendasikan pemberian tetracosactide selang sehari mengingat masa kerjanya yang lama.13 Vigabatrin direkomendasikan oleh beberapa peneliti untuk SI dengan etiologi simtomatik, khususnya tuberosklerosis. Dosis dimulai dari 20-30 mg/kg BB/hari, dinaikkan secara bertahap sampai terdapat respon secara klinis dan gambaran EEG. Dosis maksimal dapat diberikan sampai 100200 mg/kg BB/hari, efek samping berupa toksisitas retina dan gangguan lapang pandang patut dipertimbangkan.18,21,22 Penelitian ini menunjukkan kesan efektifitas ACTH sebagai terapi jangka pendek SI, oleh karena itu tersedianya preparat ACTH sangat penting untuk terapi SI. Gejala SI menghilang secara spontan tanpa atau dengan terapi pada sebagian besar pasien pada saat pertengahan masa kanak-kanak.23 Kejang dalam bentuk lain (50%-70%) atau epilepsi intraktabel (50%) akan timbul pada pasien dengan riwayat SI.23,24 Penelitian ini menunjukkan lebih dari separuh pasien (21/36) manifestasi klinik berubah menjadi epilepsi intraktabel. Sampai sejauh ini faktor utama dalam memprediksi prognosis untuk status perkembangan dan epilepsi di kemudian hari adalah etiologi SI. Pasien dengan etiologi kriptogenik hanya 30%-50% mengalami retardasi mental, sedangkan SI simtomatik 80%95%.23,24 Prognosis baik apabila pemeriksaan neurologi dan perkembangan yang normal saat onset, umur yang lebih tua pada saat onset, spasm singkat, dan terapi ACTH dini.23,24 Penelitian ini menunjukkan seluruh pasien dengan etiologi simtomatik (20/20) mengalami defisit neurologi, angka ini mendekati persentasi yang disebut dalam kepustakaan. Dari kelompok kriptogenik 10 pasien (10/14) juga mengalami defisit neurologi; angka ini berbeda dengan kepustakaan, hal ini mungkin disebabkan pasien dengan klasifikasi kriptogenik sebenarnya dapat dimasukkan dalam kelompok simtomatik apabila dilakukan pemeriksaan penunjang lebih lanjut. Dari uraian di atas, dapat disimpulkan bahwa jika dijumpai pasien berusia kurang dari 9 bulan dengan
gejala spasme, harus dipikirkan kemungkinan SI. Spasme infantil harus segera didiagnosis dan diobati sedini mungkin dan dapat dicoba dengan obat yang sudah direkomendasikan yaitu ACTH sebagai terapi jangka pendek. Diagnosis SI tidak sulit, namun tata laksana SI di Indonesia menjadi sulit karena terbatasnya persediaan ACTH. Penentuan klasifikasi berdasarkan etiologi sangat penting untuk menentukan prognosis dari segi respon terapi dan status perkembangan.
Daftar pustaka 1. 2.
3. 4.
5. 6.
7. 8.
9.
10.
11.
12. 13. 14.
Shields WD. Infantile spasm: an overview. J Pediatr Neurol 2004; 2:1-3. Trevathan F, Murphy CC, Yearginn-Alsopp M. The descriptive epidemiology of infantile spasms among Atlanta children. Epilepsia 1999; 40:748-51. Sidenvall R, Reg-Oloffson O. Epidemiology of infantil spasms in Sweden. Epilepsia 1995; 36:572-4. Glauser TA. Infantile spasm (West syndrome). Didapat dari: http://www.emedicine.com. Diunduh pada Juni 2002. Wong M, Trevathan E. Infantile spasms. Pediatr neurol 2001; 24:89-98. Fusco L, Vigevano F. Ictal clinical electroencephalographic findings of spasms in West syndrome. Epilepsia 1993; 34:671-8. Dulae O. Epileptic spasms including infantile spasms. Didapat dari: http://www.epilepsy.org/ctf/spasms.html Commission on Classification and Terminolgy of The International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30:389-99. Commission on Pediatric Epilepsy of The International League Against Epilepsy. Workshop on infantile spasms. Epilepsia 1992; 33:195-9. Donat JF, Wright FS. Seizures in series: Similarities between seizures of the West and Lennox-Gastaut syndromes. Epilepsia 1991; 32:504-9. Friedman F, Pampiglion G. Prognostic implications of electroencephalographic findings of hypsarrhytmia in first year of life. Br Med J 1971; 4:323-5. Hrachovy RA, Frost JD, Kellaway P. Hypsarrhytmia: variations on the theme. Epilepsia 1984; 25:317-25. Riikonen R. The latest on infantile spasms. Curr Opin in Neurol 2005; 18:91-95. Ismael S. Outcome of patients with infantile spasm. Paediatr Indones 2000; 40:30-4.
25
Sari Pediatri, Vol. 8, No. 3 (Suplemen), Januari 2007
15. Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J. Infantile spasms and related syndrome. Dalam: Aicardi’s epilepsy in children, penyunting. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. h. 14-37. 16. Trasmonte JV, Barron TF. Infantile spasms: A proposal for a staged evaluation. Neurol 1998; 19:368-71. 17. Riikonen R. Steroids or vigabatrin in the treatment of infantile spasms?. Pediatr Neurol 2000; 23:403-8. 18. Mitchell WG, Shah NS. Vigabatrine for infantile spasms. Pediatr Neurol 2002; 27:161-4. 19. Lotze TE, Wilfong AA. Zonisamide treatment for symptomatic infantile spasms. Neurology; 62:211-6. 20. Mackay MT, Weiss SK, Adams-Webber T, Ashwal S, Stephens D, Ballaban-Gill K dkk. Practice parameter:
26
21. 22.
23.
24.
medical treatment of infantile spasm. Report of American Academy of Neurology and the Child Neurology Society. Neurology 2004; 62:1668-81. Koo B. Vigabatrin in the treatment of infantile spasms. Pediatr Neurol 1999; 20:106-10. Hancock E, Osborne JP. Vigabatrin in the treatment of infantile spasms in tuberosclerosis:literature review. J Child neurol 1999; 14:71-4. Riikonen R. A long-term follow-up study of 214 children with the syndrome of infantile spasm. Neuropediatr 1982; 13:14-23. Koo B, Hwang PA, Logan WJ. Infantile spasms: Outcome and prognostic factors of cryptogenic and symptomatic groups. Neurology 1993; 43:2322-27.
