Sp.zn. sukls109411/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lutrate Depot 3,75 mg Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 injekční lahvička obsahuje 3,75 mg leuprorelini acetas (což odpovídá 3,57 mg leuprorelinum). 1 ml připravené suspenze obsahuje 1,875 mg leuprorelini acetas. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna injekční lahvička obsahuje 1,3 – 2,2 mg (< 1 mmol) sodíku (jako sodnou sůl karmelosy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem. Prášek: bílý až téměř bílý prášek. Rozpouštědlo: čirý průhledný roztok (pH 5,0 – 7,0).
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Lutrate Depot 3,75 mg je určen k paliativní léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prostaty. 4.2
Dávkování a způsob podání
Dávkování Obvyklá dávka přípravku Lutrate Depot je 3,75 mg v jedné depotní injekci podávané v měsíčních intervalech formou jednorázové intramuskulární injekce. Lutrate Depot 3,75 mg musí být aplikován pod dohledem lékaře či kvalifikovaného zdravotnického pracovníka. Depotní léková forma přípravku Lutrate Depot 3,75 mg obsahuje dávku umožňující průběžné uvolňování leuprorelin acetátu v průběhu 1 měsíce. Lyofilizát by měl být naředěn a podán v jedné intramuskulární injekci v měsíčních intervalech. Přípravek nesmí být podán intraarteriálně či intravenózně. Mikrosférický prášek Lutrate Depot 3,75 mg by měl být rekonstituován bezprostředně před aplikací intramuskulární injekce. Stejně jako u ostatních léčivých přípravků podávaných injekčně, je třeba místo vpichu pravidelně měnit. Léčba přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg nemá být přerušena, projeví-li se remise či zlepšení stavu. Odezva na léčivý přípravek Lutrate Depot 3,75 mg by měla být sledována pomocí pravidelného měření hladin testosteronu a prostatického specifického antigenu (PSA) v séru. Klinické studie ukázaly, že se hladina testosteronu během prvních 4 dnů léčby zvýšila u většiny nekastrovaných pacientů. V průběhu 1
dalších 3 - 4 týdnů se hladina snížila až na kastrační úroveň. Dále se kastrační úroveň (testosteron méně než 0,5 ng/ml) udržovala po celou dobu trvání terapie. Pokud se odezva pacienta nejeví jako optimální, je vhodné ověřit, zda hladiny testosteronu v séru dosáhly kastrační úrovně či na ní setrvávají. Na počátku léčby se občas objeví přechodné zvýšení hladin kyselé fosfatázy, hodnoty se však obvykle vrátí k normálním či téměř normálním hodnotám do 4. týdne léčby. Trvání léčby Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg se podává jako intramuskulární injekce aplikovaná jednou měsíčně. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Lutrate Depot 3,75 mg u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Proto se nedoporučuje užití přípravku Lutrate Depot 3,75 mg u dětí a dospívajících, dokud nebudou tato data dostupná. Renální/hepatální nedostatečnost Farmakokinetické vlastnosti přípravku Lutrate Depot 3,75 mg nebyly stanoveny u pacientů s porušenou funkcí jater či ledvin. Starší pacienti V klinických studiích provedených s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg byl průměrný věk subjektů 71,6 ± 9,2 let. Údaje o přípravku tedy reflektují farmakokinetiku, účinnost a bezpečnost přípravku Lutrate Depot 3,75 mg v této skupině pacientů. Způsob podání Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg může být podán pouze intramuskulárně. Nepodávejte jej žádnou jinou cestou. Pokud by byl přípravek náhodně podán subkutánně, pak musí být pacient pečlivě sledován, neboť údaje o podání přípravku Lutrate Depot 3,75 mg jinou cestou než intramuskulární nejsou k dispozici. Informace o rekonstituci léčivého přípravku před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. V lékařské literatuře byly popsány anafylaktické reakce na syntetický LHRH nebo agonisty LHRH. Po předchozí orchiektomii. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg nesmí být užíván v monoterapii u pacientů s nádorem prostaty a současně prokázanou kompresí míchy nebo míšními metastázami. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg je kontraindikován u žen. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg je kontraindikován u pediatrických pacientů. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
V počátečních fázích léčby přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg se může, stejně jako u jiných LHRH agonistů, objevit přechodné zvýšení hladin testosteronu. V některých případech to může být spojeno se vzplanutím nebo exacerbací růstu nádoru, což má za následek dočasné zhoršení symptomů nádoru prostaty. Tyto příznaky obvykle v průběhu léčby vymizí. Vzplanutí samotné se může v některých případech projevit systémovými nebo neurologickými příznaky (jako je bolest kostí …). Při použití jiných LHRH agonistů byly popsány případy orchiatrofie a gynekomastie. Léčba přípravkem má být ihned ukončena, objeví-li se u pacienta známky či symptomy naznačující anafylaxii/anafylaktickou reakci (dyspnoe, astma, rhinitis, angioneurotický edém nebo otok laryngu, hypotenze, urtikárie, vyrážka, pruritus nebo intersticiální pneumonitis). Pacienti by měli být před zahájením léčby poučeni o nutnosti přerušit léčbu a kontaktovat lékaře, jakmile se u nich objeví některý 2
z výše uvedených symptomů. Pacienti, u nichž se již projevila hypersensitivita na leuprolid, by měli být pečlivě monitorování a přípravek Lutrate Depot 3,75 mg by jim neměl být znovu podán. U pacientů léčených leuprorelin acetátem byly pozorovány jednotlivé případy ureterální obstrukce (s nebo bez hematurie) a komprese míchy nebo metastatické vertebrální léze, které mohou přispět k paralýze s nebo bez fatálních komplikací. Léčba pacientů s rizikem ureterální obstrukce, komprese míchy či metastatických vertebrálních lézí by měla být důkladně zvážena a pacienti by měli být v prvních týdnech léčby pečlivě monitorováni. U těchto pacientů by pak měla být zvážena profylaktická léčba antiandrogeny. Pokud se objeví urologické nebo neurologické komplikace, je třeba aplikovat příslušná specifická opatření. U pacientů léčených agonisty GnRH, jako je leuprorelin acetát, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která může být i závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem. V lékařské literatuře bylo popsáno snížení kostní denzity u mužů, kteří podstoupili orchiektomii nebo kteří byli léčeni LHRH agonisty. Zavedení antiandrogenní terapie do léčebného režimu sice snižuje ztrátu kostní hmoty, ale zvyšuje riziko jiných nežádoucích účinků, jako jsou problémy se srážením krve či edém. Pokud jsou antiandrogeny podávány delší dobu, je třeba věnovat velkou pozornost kontraindikacím a opatřením spojeným s tímto užíváním. Léčba pacientů s rizikem osteoporózy nebo s osteoporózou v anamnéze by měla být důkladně zvážena a pacienti by měli být pečlivě monitorováni v průběhu léčby leuprorelin acetátem. Po podání leuprorelin acetátu byla popsána hepatální dysfunkce a hepatitida se zvýšenými hladinami jaterních enzymů. Proto je nutné pečlivé sledování a případná aplikace příslušných opatření. Odezva na terapii přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg by měla být sledována pomocí klinických parametrů a pravidelným měřením hladin testosteronu a PSA v séru. U pacientů se mohou projevit změny metabolismu (např. intolerance glukózy nebo zhoršení již existujícího diabetu), hypertenze, změny hmotnosti nebo kardiovaskulární poruchy. Jak lze očekávat u této skupiny léků, může se rozvinout nebo zhoršit již existující diabetes, a tedy může být zapotřebí častější kontroly hladiny krevní glukózy u diabetických pacientů v průběhu léčby přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg. Před započetím léčby je nutno pečlivě zvážit léčbu pacientů s rizikem metabolických nebo kardiovaskulárních poruch a pak je adekvátně monitorovat v průběhu androgenní deprivační terapie. Léčba leuprorelin acetátem má za následek potlačení hypofýzo-gonádového systému. Výsledky diagnostických testů hypofyzo- gonádotropních a gonádových funkcí provedených během a po léčbě leuprorelin acetátem mohou být zkresleny. U pacientů léčených leuprorelin acetátem bylo hlášeno prodloužení protrombinového času. Po podání leuprorelin acetátu byly hlášeny křeče. Tyto případy se týkaly pacientů, kteří měli v anamnéze křeče, epilepsii, cerebrovaskulární poruchy, anomálie nebo tumory centrálního nervového systému a pacientů, kteří současně užívali přípravky, které mohou vyvolat křeče, jako je např. bupropion a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Křeče byly také hlášeny u pacientů bez přítomnosti výše uvedených podmínek. Leuprorelin acetát by měl být podáván s příslušnými opatřeními v případě kardiovaskulárního onemocnění (včetně kongestivního srdečního selhání), tromboembolismu, edému, deprese a hypofyzární apoplexie. Leuprorelin acetát by měl být podáván s opatrností pacientům s prokázanými problémy s krvácením, trombocytopenií nebo léčených antikoagulanty.
3
Pozor by si měli dávat aktivně sportující, protože přípravek Lutrate Depot 3,75 mg obsahuje látku, která může udávat pozitivní výsledek při dopingové kontrole. Z hlediska obsahu sodíku tento léčivý přípravek nedosahuje jeho limitu (23 mg v dávce), a je tedy v podstatě bez obsahu sodíku. Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval. Před zahájením léčby přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5). 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
S leuprorelin acetátem nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie interakcí. Vzhledem k tomu, že leuprorelin acetát je peptid, jenž je primárně rozkládán peptidázou a nikoliv enzymy cytochromu P-450, jak je uvedeno ve specifických studiích, a také vzhledem k faktu, že léčivý přípravek se váže na plazmatické proteiny jen z přibližně 46 %, dá se předpokládat, že lékové interakce by se neměly objevovat. Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.). 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg není určen pro podávání ženám. Injekce leuprorelin acetátu může při podání v těhotenství způsobit poškození plodu. Spontánní abort po aplikaci léčiva během těhotenství tedy nelze vyloučit. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být ovlivněna z důvodů poruch vidění a závratí. 4.8
Nežádoucí účinky
Pokud není uvedeno jinak, je následující bezpečnostní profil přípravku Lutrate Depot 3,75 mg založen na výsledcích klinické studie fáze III, v níž byli pacienti s nádorem prostaty léčeni 6 intramuskulárními jednoměsíčními dávkami přípravku Lutrate Depot 3,75 mg a sledováni až po celkovou dobu 26 týdnů. Většina hlášených nežádoucích účinků byly obvyklé reakce spojené s terapií suprese testosteronu. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky přípravku Lutrate Depot 3,75 mg jsou návaly horka, bolest v místě vpichu, podráždění v místě vpichu, noční pocení a bolest hlavy. Následující nežádoucí účinky z klinických studií byly klasifikovány dle jednotlivých tříd orgánů a podle klesající incidence (velmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 a velmi vzácné < 1/10 000). Tabulka 1 Frekvence výskytu nežádoucích účinků během terapie přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg Kategorie tříd orgánů Poruchy metabolismu a výživy
Frekvence výskytu Časté
Nežádoucí účinek Zvýšená chuť k jídlu 4
Méně časté
Anorexie, hypercholesterolémie, hyperlipidemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté
Poruchy spánku, insomnie, snížené libido, změny nálady a deprese*
Poruchy nervového systému
Časté Méně časté
Bolest hlavy Somnolence
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté
Vertigo
Cévní poruchy
Velmi časté
Návaly horka
Gastrointestinální poruchy
Méně časté
Bolest v podbřišku, průjem, nauzea, zvracení
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté
Hyperbilirubinémie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Méně časté
Hyperhidróza, noční pocení, studený pot Periorbitální edém, urtikárie, pruritus
Poruchy svalové a kosterní Časté soustavy a pojivové tkáně Méně časté
Bolest zad Artralgie, svalové spazmy, bolest v končetinách
Poruchy ledvin a močových Méně časté cest
Retence moči, inkontinence, polakisurie
Poruchy reprodukčního systému Časté a prsu Méně časté
Erektilní dysfunkce Otok prsou, citlivost prsou, poruchy ejakulace
Srdeční a cévní poruchy Není známo Celkové poruchy a reakce Časté v místě aplikace Méně časté
Prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4 a 4.5) Únava, asténie, pyrexie, lokální nežádoucí účinky (viz tabulka 2) Slabost, pocity horka a chladu, pocit chvění
Méně časté
Zvýšení AST, ALT, zvýšený bilirubin, zvýšená gama-glutamyltransferáza
Vyšetření
* Během post-marketingového sledování byly změny nálady a deprese při dlouhodobém podávání klasifikovány jako časté nežádoucí účinky. S ohledem na závažnost, 98 % všech nežádoucích účinků spojených s léčbou bylo mírného nebo středního stupně. 89 % návalů horka bylo hlášeno jako mírné a 9 % jako střední závažnosti. 2 případy (0,2 %) návalů horka byly hlášeny jako závažné. Během studie bylo 29 pacienty (18,1 %) hlášeno celkem 35 lokálních nežádoucích účinků v místě aplikace. Lokální nežádoucí účinky po podání přípravku Lutrate Depot 3,75 mg jsou typické i pro ostatní podobné přípravky podávané formou intramuskulární injekce. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly bolest, podráždění, dyskomfort, pohmožděniny a erytém v místě vpichu. Méně časté nežádoucí účinky byly reakce v místě vpichu, otok, poranění a hemoragie (Tabulka 2). Tabulka 2 Četnost výskytu lokálních nežádoucích účinků u pacientů během terapie přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg
5
Primární třída orgánů* Lokální nežádoucí účinky Celkové poruchy a reakce v místě aplikace - frekvence Časté Bolest v místě vpichu Podráždění v místě vpichu Dyskomfort v místě vpichu Erytém v místě vpichu Pohmoždění v místě vpichu Méně časté Reakce v místě vpichu Otok v místě vpichu Poranění v místě vpichu Hemoragie v místě vpichu
%
8,1 4,4 1,9 1,3 1,3 0,6 0,6 0,6 0,6
*Subjekty mohou být zařazeny pod více než jednu kategorii (lokální i systémové nežádoucí účinky). Při opakovaném podávání přípravku Lutrate Depot 3,75 mg byly hlášeny jako opakující se nežádoucí účinky otok (0,6 %), bolest (0,6 %), poranění (0,6 %) a podráždění (0,6 %). Tyto reakce byly hlášeny jako nezávažné a mírné. Žádný pacient nepřerušil léčbu z důvodu lokálních nežádoucích účinků. V průběhu fáze I klinické studie (CRO-02-43) se zdravými dobrovolníky a jednorázově podávaným přípravkem Lutrate Depot GP-Pharm 7,5 mg byl hlášen jeden případ zatvrdnutí v místě vpichu. Další nežádoucí účinky hlášené v průběhu léčby leuprorelin acetátem zahrnovaly impotenci, pokles libida (obojí v důsledku deprivace testosteronu), periferní edém, pulmonální embolismus, palpitaci, myalgii, svalovou slabost, třesavku, dyspnoe, periferní vertigo, vyrážku, amnézii, poruchy vidění a citlivost kůže. Vzácně byl po podání krátkodobě i dlouhodobě působících LHRH agonistů hlášen infarkt v místech již existujících adenomů hypofýzy. Vzácně byly hlášeny případy trombocytopenie a leukopenie. Hlášeny byly změny v toleranci glukózy. 4.9
Předávkování
Klinická data o akutním předávkování přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg nebo leuprorelin acetátem nejsou dostupná. V klinických studiích při subkutánním denním podávání leuprorelinu pacientům s nádorem prostaty nevyvolaly dávky 20 mg/den až po dobu 2 let žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly pozorovány při dávce 1 mg/den. Ve studiích se zvířaty vyvolaly dávky až 500násobně vyšší než humánní doporučená denní dávka dyspnoe, sníženou aktivitu a lokální podráždění v místě vpichu. V případě předávkování by měli být pacienti pečlivě monitorováni a léčba by měla být symptomatická a podpůrná.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Endokrinní terapie. Hormony a příbuzné látky. Analogy gonadotropinreleasing hormonu, ATC kód: L02AE02. Chemický název leuprorelin acetátu je 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-Dleucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-ethylamid. Po perorálním podání je leuprorelin acetát neaktivní vzhledem ke špatné membránové permeabilitě a téměř kompletní inaktivaci intestinálními proteolytickými enzymy.
6
Leuprorelin acetát je silný LHRH agonista při krátkodobé nebo intermitentní léčbě, avšak při kontinuálním podání LHRH analogy indukují inhibici gonadotropinové sekrece a supresi testikulární steroidogeneze. Po navázání na LHRH receptory hypofýzy vyvolá leuprorelin acetát počáteční zvýšení cirkulujících hladin luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH), což vede k rychlému vzestupu hodnot testosteronu a dihydrotestosteronu. Avšak po 5 až 8 dnech od podání přípravku způsobí LHRH analogy desensitizaci LHRH receptorového komplexu a/nebo potlačení funkce přední adenohypofýzy. Vzhledem k tomu, že se na povrchu buněk nachází méně receptorů, je buněčná stimulace snížena a syntéza a sekrece gonadotropinu je nižší. Po několika týdnech terapie LHRH agonistou je sekrece LH a FSH nakonec potlačena. V důsledku toho Leydigovy buňky ve varlatech přestávají produkovat testosteron a koncentrace testosteronu v séru v průběhu 2 až 4 týdnů po zahájení léčby klesá na kastrační úroveň (méně než 0,5 ng/ml). Do otevřené, multicentrické klinické studie s opakovanými dávkami přípravku Lutrate Depot 3,75 mg bylo zahrnuto 160 pacientů s nádorem prostaty bez předchozí systémové protinádorové terapie, hormonální terapie nádoru prostaty, prostatické operace nebo orchiektomie. Ve studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost přípravku Lutrate Depot 3,75 mg při podání pacientům s nádorem prostaty, kteří mohli mít prospěch z androgenní deprivační terapie. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg byl podáván intramuskulárně v 6 dávkách jednou měsíčně. Hladiny testosteronu byly monitorovány v různých dnech v průběhu 168 dnů. Podle očekávání, střední hladiny testosteronu po první injekci rychle vzrostly z výchozí hladiny (4,119 ± 1,341 ng/ml) a dosáhly maximálních hladin (Cmax) 6,598 ± 2,249 ng/ml třetí den. Po dosažení maxima hladiny testosteronu klesaly a do 21. dne 78,7 % hodnotitelných pacientů dosáhlo kastrační úrovně (definována jako testosteron méně než 0,5 ng/ml). Do 28. dne dosáhlo kastrační úroveň 96,8 % pacientů a 73,1 % dosáhlo hladiny ≤ 0,2 ng/m (Obrázek 1). Obrázek 1 Střední (± SD) plasmatická hladina testosteronu v průběhu léčby 6 i.m. injekcemi přípravku Lutrate Depot 3,75 mg podávanými jednou za měsíc
Sekundární cíl účinnosti zahrnoval měření sérových koncentrací LH, FSH a PSA. Do 14 dnů a čtvrtého dne po první injekci přípravku Lutrate Depot 3,75 mg, klesla průměrná sérová hladina LH a FSH pod výchozí koncentrace. Od 28. dne koncentrace zůstávaly hluboko pod výchozí hodnotou koncentrace až do konce studie. Střední sérové hladiny PSA v průběhu léčby postupně klesaly (první měsíc) a dále zůstávaly pod výchozí hladinou až do konce studie. V průběhu studie však byla pozorována široká interindividuální variabilita v koncentracích PSA. Frekvence zvýšených hladin testosteronu byla 11, 8 %, z toho u tzv. „mini flare“ výkyvů hladiny byla frekvence 10,5 %. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky spojené s léčbou, které by naznačovaly klinické známky flare testosteronu (retence moči, komprese míchy nebo zhoršení bolesti kostí) u žádného pacienta se zvýšenou hladinou testosteronu. 7
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Po třech injekcích podávaných jednou za měsíc přípravku Lutrate Depot 3,75 mg pacientům s nádorem prostaty (N = 12) byla maximální plasmatická koncentrace leuprorelin acetátu v těchto 3 cyklech podobná. Po prvním podání (Den 0 – 28) byla Cmax 13 145,6 ± 3 070,6 pg/ml. Střední čas pro dosažení Cmax (Tmax) byl 0,04 dne, což odpovídá 0,96 hod (rozmezí 0,96 – 4,08 hod). Distribuce v organismu Studie distribuce nebyly s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg provedeny. Avšak, u zdravých mužských dobrovolníků byl průměrný distribuční objem v ustáleném stavu leuprorelin acetátu po i.v. bolusu 1,0 mg 27 l. Při hodnocení in vitro kolísala vazba na lidské plazmatické proteiny od 43 % do 49 %. Metabolismus Studie metabolismu nebyly s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg provedeny. Avšak, podání dávky 1,0 mg leuprorelin acetátu zdravým mužským dobrovolníkům jako i.v. bolus ukázalo, že střední systémová clearance byla 7,6 l/h s konečným eliminačním poločasem přibližně 3 hodiny - založeno na 2kompartmentovém modelu. Předpokládá se, že leuprorelin je metabolizován na menší inaktivní peptidy, které mohou být vyloučeny nebo dále katabolizovány. Eliminace z organismu Studie eliminace nebyly s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg provedeny. Avšak, po podání leuprorelin acetátu 3 pacientům bylo méně než 5 % dávky vyloučeno močí v nezměněné formě a ve formě metabolitu M-I. Zvláštní skupiny pacientů Renální/hepatální nedostatečnost Farmakokinetika léčivého přípravku nebyla stanovena u pacientů s renální či hepatální nedostatečností. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, toxicity po opakovaném podání a genotoxicity provedených s leuprorelin acetátem neprokázaly žádné zvláštní nebezpečí pro humánní použití. Dle očekávání v souladu se známými farmakologickými vlastnostmi, prokázaly ne-klinické studie reverzibilní účinky na reprodukční systém. Ve studiích reprodukční toxicity nebyla zjištěna žádná teratogenita leuprorelin acetátu. U králíků však byla pozorována embryotoxicita/letalita. Studie kancerogenity provedené na potkanech, jimž byl leuprorelin acetát podáván subkutánně (0,6 – 4 mg/kg/den), ukázaly nárůst hypofyzárních adenomů v závislosti na dávce. Dále bylo pozorováno signifikantní zvýšení, ale nezávislé na dávce, výskytu adenomů pankreatických Langerhansových buněk u samic a testikulárních intersticiálních adenomů u samců, přičemž nejvyšší incidence byla zjištěna u skupiny, jíž byla podávána nízká dávka. Podávání leuprorelin acetátu vedlo k inhibici růstu určitých hormon-dependentních nádorů (prostatické tumory u potkaních samců Noble a Dunning a DMBAindukované tumory mléčných žláz u potkaních samic). Ve studiích kancerogenity na myších však tyto účinky pozorovány nebyly. Studie kancerogenity s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg nebyly provedeny. Studie in vitro a in vivo ukázaly, že leuprorelin acetát není mutagenní. Studie mutagenity s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg nebyly provedeny.
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 8
6.1
Seznam pomocných látek
Lyofilizát (injekční lahvička): Polysorbát 80 Mannitol (E 421) Sodná sůl karmelosy (E 466) Triethyl-citrát Polyglaktin (1:1) Rozpouštědlo (předplněná injekce): Mannitol (E 421) Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková 35% (k úpravě pH) Voda na injekci 6.2
Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Pro rekonstituci přípravku Lutrate Depot 3,75 mg nesmí být použito jiné rozpouštědlo, než sterilní rozpouštědlo dodávané s přípravkem. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky (neotevřené) Po rekonstituci rozpouštědlem použijte vzniklou suspenzi okamžitě. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Komerční kit obsahuje: 1. Jednu (1) skleněnou injekční lahvičku (sklo hydrolytické třídy I) obsahující 3,75 mg leuprorelin acetátu ve formě lyofilizovaného prášku, injekční lahvička je uzavřená bromobutylovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem. 2. Jednu (1) skleněnou předplněnou injekční stříkačku (sklo hydrolytické třídy I) obsahující 2 ml rozpouštědla, uzavřenou elastomerovým uzávěrem. 3. Jeden (1) adaptační systém – polykarbonát/HDPE. 4. Jednu (1) sterilní jehlu velikosti 20G.
9
6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Způsob podání Injekční lahvička s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg ve formě mikrosférického prášku by měla být rekonstituována těsně před podáním intramuskulární injekce. Nutné je zajištění aseptické techniky. Rekonstituovaný přípravek je mléčně bílá suspenze. Pro rekonstituci přípravku Lutrate Depot 3,75 mg nesmí být použito žádné jiné rozpouštědlo než rozpouštědlo přiložené v balení. Před podáním musí být přípravek vytemperován na pokojovou teplotu. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg rekonstituujte dle následujících instrukcí:
1
2
3
Odstraňte modrý vršek z lahvičky.
Nasaďte adaptační systém (fialový) na lahvičku až do slyšitelného zacvaknutí.
Připojte bílou úchytku k injekci s rozpouštědlem. Sejměte gumový vršek z injekce a připojte ji k adaptačnímu systému.
4
5
6
Držte injekci, dobře spojenou s lahvičkou, ve vzpřímené poloze a zvolna stlačujte píst injekce, abyste přemístili všechno rozpouštědlo do
S lahvičkou, stále spojenou s injekcí, jemně třepejte po dobu asi jedné minuty do získání homogenní mléčně bílé suspenze.
Otočte celý systém dnem vzhůru a opatrně vytahujte píst, abyste natáhli suspenzi léčiva z lahvičky do injekce.
10
lahvičky. 7
8
Otáčením horní části adaptačního systému proti směru hodinových ručiček odpojte injekci a jehlu. Léčivý přípravek je připraven k aplikaci.
Očistěte místo vpichu tampónky vlhčenými alkoholem a nechte kůži oschnout. Aplikujte injekci suspenze intramuskulárně do vnějšího horního kvadrantu hýžďového svalu.
Na stěnách injekční lahvičky mohou ulpět zbytky přípravku, což není na závadu. Během výroby přípravku je injekční lahvička naplněna nadbytkem produktu, aby se zajistila konečná dávka 3,75 mg leuprorelin acetátu. Přípravek je určen pro jednorázové použití. Veškerý zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Angelini Pharma Österreich GmbH Gewerbestrasse 18 - 20 Gewerbegebiet Klein-Engersdorf 2102 Bisamberg Rakousko
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/616/12-C 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. 11. 2012
10.
DATUM REVIZE TEXTU
22.5.2015
11
