SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí sp. zn. sukls45982/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Saizen 8 mg click.easy 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Somatropinum 8,0 mg 1ml roztoku připraveného rozpuštěním přiloženým rozpouštědlem obsahuje 5,83mg somatropinu. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku s rozpouštědlem Bílý až téměř bílý lyofilizát Rozpouštědlo – čirá, bezbarvá tekutina 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Saizen je určen - k léčbě dětí malého vzrůstu způsobeného poruchou růstu z důvodu snížené či chybějící sekrece endogenního růstového hormonu. - k léčbě poruchy růstu u dívek s gonádovou dysgenezí (Turnerův syndrom) doloženou analýzou chromozomů - k léčbě poruchy růstu u dětí před pubertou z důvodu chronického ledvinného selhání - poruchy růstu (současná výška SDS < -2.5 a upravená výška rodičů SDS < -1) u dětí malého vzrůstu, které se narodily malé na svůj gestační věk (SGA) s porodní hmotností a/nebo délkou méně než -2 SD, u nichž nedošlo k vyrovnávacímu růstu (HV SDS < 0 v posledním roce) do 4. roku věku či později - substituční léčba u dospělých s evidentním nedostatkem růstového hormonu diagnostikovaných jednorázovým dynamickým testem nedostatku růstového hormonu. Pacienti musí dále splnit následující kritéria:  Nástup v dětství: Pacienti s diagnostikovým nedostatkem růstového hormonu v dětství musí být znovu vyšetřeni a před zahájením léčby Saizenem musí být potvrzen nedostatek růstového hormonu  Nástup v dospělosti: Pacienti musí trpět nedostatkem růstového hormonu následkem onemocnění hypotalamu či hypofýzy a musí být diagnostikován nedostatek nejméně jednoho dalšího hormonu (kromě prolaktinu) a nasazena vhodná substituční léčba před zahájením substituční léčby růstovým hormonem. 4.2. Dávkování a způsob podání Saizen 8 mg click.easy je určen k opakovanému použití. Dávkování Saizenu by mělo být pro každého pacienta individuální, vypočtené na základě tělesného povrchu nebo tělesné váhy. Saizen se doporučuje podávat před spaním v následujících dávkách:

1/8

4.2.1. Porucha růstu z důvodu neadekvátní sekrece endogenního růstového hormonu u dětí 0,7-1,0 mg/m2 tělesného povrchu nebo 0,025 – 0,035 mg/kg tělesné váhy denně při podkožním podání. Podává se každý den večer. 4.2.2. Porucha růstu u dívek způsobená gonádovou dysgenezí (Turnerův syndrom) 1,4mg/m2 tělesného povrchu nebo 0,045 – 0,050 mg/kg tělesné váhy denně při podkožním podání. Podává se každý den večer. Průvodní léčba neandrogenními anabolickými steroidy u pacientek s Turnerovým syndromem může zvýšit růstovou odpověď. 4.2.3. Porucha růstu u dětí před pubertou následkem chronického ledvinného selhání 1,4mg/m2 tělesného povrchu, přibližně 0,045 – 0,050 mg/kg tělesné váhy denně při podkožním podání. Podává se každý den večer. 4.2.4. Porucha růstu u dětí, které se narodily malé na svůj gestační věk (SGA): Doporučená denní dávka je 0,035 mg/kg tělesné váhy (nebo 1 mg/m2/den). Doba léčby Léčba by měla pokračovat do doby, kdy pacient dosáhne uspokojivé dospělé výšky nebo do uzavření epifýz. U poruchy růstu u dětí se syndromem SGA se obvykle doporučuje pokračovat v léčbě až do dosažení konečné výšky. Léčba by měla být po prvním roce ukončena v případě, že rychlost růstu SDS je méně než +1. Léčba by měla být ukončena po dosažení konečné výšky (definované jako rychlost růstu < 2 cm/rok), a při potvrzení, že je stáří kostí > 14 let (u dívek) a > 16 let (u chlapců), což odpovídá uzavření epifýz. 4.2.4. Nedostatek růstového hormonu u dospělých Na začátku léčby somatropinem se doporučují nízké dávky 0,15 – 0,3 mg podávané každý den večer podkožní injekcí. Dávka by měla být zvyšována postupnými kroky za kontroly hodnot inzulinu podobného faktoru I (IGF-1). Doporučené konečné dávky zřídka překračují 1,0 mg/denně. Obecně by měla být podávána nejmenší ještě účinná dávka. U starších pacientů nebo pacientů s nadváhou mohou být nutné nižší dávky. Způsob podání Při aplikaci naředěného injekčního roztoku přípravku Saizen 8 mg click.easy se řiďte pokyny v příbalové informaci a v návodu k použití zvoleného autoinjektoru: autoinjektor one.click, bezjehlové aplikátory cool.click nebo autoinjektor easypod auto-injector. Návod k použití viz také bod 6.6. 4.3. Kontraindikace Saizen by neměl být používán u pacientů, u kterých již došlo ke sloučení epifýz. Saizen je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na somatropin nebo jakoukoli pomocnou látku obsaženou v suché substanci nebo v rozpouštědle. Saizen je kontraindikován u pacientů s aktivní neoplázií. Před zahájením léčby musí být dokončena protinádorová léčba. Saizen by neměl být používán v případě prokázané progrese nebo rekurence primární intrakraniální léze. Léčba Saizenem by měla být ukončena u kriticky nemocných pacientů.

2/8

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Léčba musí být prováděna pod pravidelným dohledem lékaře, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou poruch růstu. V průběhu terapie Saizenem se může projevit hypothyroidismus (narušením konverze T4/T3). Z tohoto důvodu je nutné u pacientů pravidelně testovat funkci štítné žlázy. Možný projev hypothyroidismu v průběhu léčby růstovým hormonem by měl být korigován hormonem štítné žlázy tak, aby bylo dosaženo dostatečného růstového účinku. Pacienti s intra- nebo extrakraniální neoplázií v remisi, kteří jsou léčeni růstovým hormonem, by měli být pečlivě a pravidelně vyšetřováni lékařem. U pacientů s endokrinními poruchami včetně nedostatku růstového hormonu se častěji může vyskytnout vysunutí hlavních femorálních epifýz. Pacienti s poruchou růstu z důvodu chronického srdečního selhání by měli být pravidelně vyšetřováni, zda nedochází k progresi renální osteodystrofie. U dětí s pokročilou renální oteodystrofií může být pozorováno vysunutí hlavních femorálních epifýz či avaskulární nekróza, není však jisté, zda tyto problémy jsou ovlivněny léčbou růstovým hormonem. Před zahájením léčby by měl být proveden RTG kyčlí. Lékaři a rodiče by měli sledovat vznik kulhání či stížnosti na bolesti kyčlí či kolene u pacientů léčených Saizenem. U dětí s chronickým ledvinným selháním by měla renální funkce před zahájením léčby klesnout pod 50%. K ověření poruchy růstu by měl být růst sledován rok před zahájením léčby. Měla by být zahájena konzervativní léčba renální insuficience (tj. kontrola acidózy, hyperparathyroidismu a nutričního stavu rok před zahájením léčby) a měla by pokračovat během léčby Saizenem. Léčba by měla být ukončena v době transplantace ledvin. U malých dětí se syndromem SGA by měly být před zahájením léčby vyloučeny jiné zdravotní důvody, které by mohly vysvětlit poruchu růstu. U pacientů s SGA se doporučuje před zahájením léčby a dále v ročních intervalech měřit hladinu inzulínu a krevní glukózy nalačno. U pacientů se zvýšeným rizikem diabetes mellitus (např. rodinná anamnéza diabetu, obezita, zvýšený BMI, závažná inzulínová rezistence, acanthosis nigricans) by měl být proveden perorální test tolerance glukózy (OGTT). Je-li zjištěn skrytý diabetes, růstový hormon by neměl být podáván. U pacientů s SGA se doporučuje před zahájením léčby a dále dvakrát ročně měřit hladinu IGFI. Pokud při opakovaném měření hladiny IGF-I překročí + 2 SD ve srovnání s referenční hodnotou pro daný věk a pohlavní dospělost, je třeba zvážit úpravu dávky s ohledem na poměr IGF-I/IGFBP-3. Zkušenosti se zahájením léčby SGA u pacientů ve věku blízko nástupu puberty jsou omezené. Proto se nedoporučuje léčbu zahajovat krátce před pubertou. Zkušenosti s pacienty s SGA trpícími Silver-Russelovým syndromem jsou omezené. Je-li léčba somatropinem ukončena před dosažením konečné výšky, může dojít ke ztrátě určité výšky získané během léčby dětí, které se narodily malé na svůj gestační věk. Pacienti se sekundárním nedostatkem růstového hormonu způsobeným intrakraniálním nádorem by měli být pravidelně vyšetřováni, zda nedošlo k progresi či rekurenci primárního onemocnění. U dětí s nedostatkem růstového hormonu léčených i neléčených růstovým hormonem bylo zaznamenáno několik případů leukémie, může zde být o něco vyšší výskyt ve srovnání s dětmi

3/8

s normální hladinou růstového hormonu bez zevního podání růstového hormonu. Příčinný stav s léčbou růstovým hormonem nebyl zjištěn. V případě vážných či opakovaných bolestí hlavy, zrakových problémů, nevolnosti a/nebo zvracení se doporučuje funduskopie kvůli možnému papillárnímu edému. Pokud je papillární edém prokázán, měla by být zvážena možná diagnóza benigní intrakraniální hypertenze (nebo pseudotumor cerebri). Pokud se tato diagnóza potvrdí, měla by být léčba Saizenem ukončena. V současné době neexistují dostatečné materiály, které by mohly napomoci při rozhodování u pacientů s prokázanou intrakraniální hypertenzí. Pokud je léčba růstovým hormonem znovu zahájena, je nezbytné symptomy intrakraniální hypertenze pečlivě monitorovat. Po podání růstového hormonu následuje přechodná fáze hypoglykémie v délce asi 2 hodin, potom za 2-4 hodiny následuje zvýšení hladin glukózy v krvi navzdory vysokým koncentracím inzulínu. Ke zjištění insulinové rezistence by měli být pacienti sledováni na důkaz intolerance glukózy. U pacientů s diabetes mellitus nebo s diabetes mellitus v rodinné anamnéze by měl být Saizen užíván opatrně. U pacientů s diabetes mellitus je někdy nutné upravit terapie diabetu. U všech kriticky nemocných pacientů musí být zvážen přínos léčby růstovým hormonem vůči potenciálnímu riziku. Pro prevenci lipoatrofie je nutno měnit místo vpichu injekce. V případě přetrvávajícího otoku nebo vážné parestézie by mělo být dávkování sníženo k prevenci rozvoje syndromu karpálního tunelu. Nedostatek růstového hormonu u dospělých je celoživotním onemocněním, které by mělo být podle toho léčeno, dosud jsou však omezené zkušenosti s léčbou pacientů starších 60 let a s velmi dlouhodobou léčbou. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné druhy interakcí Souběžná léčba kortikosteroidy může snížit účinek Saizenu. Souběžná léčba neandrogenními anabolickými steroidy u pacientek s Turnerovým syndromem může zvýšit terapeutickou odpověď. 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství: Klinické zkušenosti s podáváním růstového hormonu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech neprokázaly přímé či nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, vývoj embrya či plodu, porod či poporodní vývoj (viz bod 5.3). Laktace: Není známo, zda se exogenní peptidové hormony vylučují do mateřského mléka, ale absorpce intaktního proteinu z gastrointenstinálního traktu kojence je nepravděpodobná. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Saizen neovlivňuje pacientovu schopnost řídit či obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Až u 10% pacientů se může projevit zarudnutí a svědění v místě vpichu injekce, a to zvláště při subkutánním podání.

4/8

U některých pacientů se mohou vytvářet protilátky na somatropin. Klinický význam těchto protilátek není znám; tyto protilátky měly dosud nízkou vazebnou kapacitu a nebyly spojeny s útlumem růstu. Pouze ve velmi vzácných případech, u kterých je malý vzrůst způsoben chybějícím genovým komplexem pro růstový hormon, může léčba růstovým hormonem vyvolat tvorbu protilátek tlumících růst. Může se vyskytnout epifyzeolýza v místě kyčelního kloubu. Děti s nevysvětlitelným kulháním by měly být vyšetřeny. Až u 10% pacientů užívajících růstový hormon byly zaznamenány otoky, bolesti svalů, bolesti kloubů a poruchy kloubů. Tyto nežádoucí účinky se objevují hlavně na začátku léčby a bývají přechodné. U dospělých pacientů s nedostatkem růstového hormonu od dětství se nežádoucí účinky projevují méně často než u pacientů s nástupem v dospělosti. 4.9. Předávkování Dosud nebyly hlášeny žádné případy akutního předávkování. Překračování doporučených dávek však přesto může mít nežádoucí účinky. Předávkování může vést k hypoglykémii a následně k hyperglykémii. Dlouhodobé předávkování může vyústit v příznaky a symptomy gigantismu a/nebo akromegálie, odpovídající nadbytku lidského růstového hormonu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: hormony a analogy předního laloku hypofýzy, ATC kód: HO1A. Saizen obsahuje rekombinantní lidský růstový hormon vyrobený z geneticky zpracovaných buněk savců. Je to peptid tvořený 191 aminokyselinou. Je identický s lidským hypofyzárním růstovým hormonem z hlediska pořadí a složení aminokyselin i peptidové mapy, isoelektrického bodu, molekulové hmotnosti, isometrické struktury a bioaktivity. Růstový hormon je syntetizován v transformované linii murinových buněk, které byly modifikovány přidáním genu pro hypofyzární růstový hormon. Saizen je anabolický a antikatabolický přípravek, který má účinek nejen na růst, ale i na tělesné složení a metabolismus. Spolu se specifickými receptory vzájemně působí na mnoho buněčných typů včetně myocytů, hepatocytů, adipocytů, lymfocytů a hematopoetických buněk. Některé, ale ne všechny jeho účinky jsou zprostředkovány jinou třídou hormonů, známých jako somatomediny (IGF-1, IGF-2). Podání Saizenu vyvolává, v závislosti na dávce, zvýšení IGF-1, IGFBP-3, neesterifikovaných mastných kyselin a glycerolu, pokles obsahu močoviny v krvi a snížení exkrece dusíku, sodíku a draslíku v moči. Doba zvýšení hladiny růstového hormonu může hrát roli ve stanovení velikosti účinku. Relativní saturace účinku Saizenu ve vysokých dávkách je pravděpodobná. To se netýká glykémie a močové exkrece C-peptidu, který je významně zvýšen pouze po vysokých dávkách (20 mg).

5/8

V randomizované klinické studii vedla léčba pre-pubertálních dětí narozených se syndromem SGA v dávce 0,067 mg/kg/den k průměrnému zvýšení výšky o +1,8 výškového SDS. U dětí, které nebyly léčeny po 3. roce věku, došlo ke ztrátě určité získané výšky, ale přesto si udrželi signifikantní zvýšení o +0,7 výškového SDS v konečné výšce ( p < 0,01 proti počátku). Pacienti, kteří dostali druhý cyklus léčby po různě dlouhém pozorovacím období dosáhli celkového zvýšení o +1,3 výškového SDS (p = 0,001 proti počátku) v konečné výšce. (Průměrná kumulativní délka léčby v této skupině byla 6,1 roku). Zvýšení výškového SDS (+1,3 ± 1,1) v konečné výšce bylo v této skupině signifikantně (p < 0,05) odlišné od zvýšení výškového SDS dosaženého v první skupině (+0,7 ± 0,8), která byla léčena pouze v průměru 3 roky. Druhá klinická studie testovala dva různé dávkové režimy po dobu 4 let. Jedna skupina byla léčena dávkou 0,067 mg/kg/den po dobu 2 let, a poté pozorována bez léčby další dva roky. Druhá skupina užívala 0,067 mg/kg/den v prvním a třetím roce a bez léčby byla v druhém a čtvrtém roce. U obou režimů byla kumulativní podávaná dávka 0,033 /mg/kg/den během 4 let studie. U obou skupin došlo ke srovnatelnému zrychlení růstu a signifikantnímu zlepšení o +1,55 (p < 0,0001) a + 1,43 (p < 0,0001) výškového SDS na konci 4-letého období léčby. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti jsou zatím omezené. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika Saizenu je lineární přinejmenším do dávek 8 IU. Ve vyšších dávkách (60 IU/20mg) se nelze vyhnout určitému stupni nelinearity, byť bez klinického významu. Po IV podání u zdravých dobrovolníků byl distribuční objem v rovnovážném stavu asi 7 l, celková metabolická clearance je asi 15 l/hod, zatímco renální clearance je zanedbatelná, eliminační poločas léčiva je 20 až 35 minut. Po jednotlivé dávce při subkutánním a intramuskulárním podání Saizenu je patrný mnohem delší konečný poločas, asi 2 – 4 hodiny. Je to z důvodu absorpčního procesu, který limituje rychlost. Maximálních sérových koncentrací růstového hormonu je dosaženo přibližně za 4 hodiny po podání. Na základní hodnotu se sérové hladiny růstového hormonu vrací po 24 hodinách, což dokládá, že po opakovém podání nedojde k jeho kumulaci. Absolutní biologická dostupnost při obou způsobech podání je 70 – 90 %. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Lokální tolerance roztoku Saizenu obsahujícího 3% metakresolu byla po injekční aplikaci zvířatům považována za dobrou a vhodnou pro subkutánní či intramuskulární podání. Preklinické studie neprokázaly žádná zvláštní rizika pro člověka na základě konvenčních studií bezpečnosti, toxicity opakované dávky a genotoxicity. Reprodukční toxikologické studie neukázaly nežádoucí účinky na fertilitu a reprodukci, i když byly podávány dávky dostatečně vysoké na to, aby měly některé farmakologické účinky na růstu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Prášek pro přípravu injekčního roztoku Sacharosa Kyselina fosforečná 85% Hydroxid sodný

6/8

Rozpouštědlo Metakresol Voda na injekci 6.2. Inkompatibility Žádné inkompability Saizenu s jinými farmaceutickými přípravky dosud nejsou známy (podrobnější informace viz 4.5. Interakce) 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. Naředěný injekční roztok je stabilní 28 dnů, pokud je uchováván v chladničce při 2C -8C a chráněn před světlem. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla doložena na dobu 28 dní při teplotě 2C-8C a ochraně před světlem. Z mikrobiologického hlediska může být přípravek po otevření uchováván maximálně po dobu 28 dní při 2C -8C, chráněn před světlem. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25C, uchovávejte v původním obalu. Po naředění: Autoinjektory easypod a one.click s nasazenou zásobní vložkou s naředěným injekčním roztokem mohou být uchovávány v chladničce při teplotě 2C-8C. Při použití bezjehlových aplikátorů cool.click se smí v chladničce při teplotě 2C-8C uchovávat pouze zásobní vložka. Nezmrazujte. 6.5. Druh obalu a velikost balení a) lahvička z bezbarvého skla, pryžová bromobutylová zátka, Al pertl b) 3 ml zásobní vložka z bezbarvého skla, zátka z šedé pryže, Al pertl c) plastiková ředící souprava click.easy obsahující sterilní kanylu polystyrenový přířez, krabička 1 lahvička lyofilizátu + 1 zásobní vložka s rozpouštědlem 1,37 ml 5 lahviček lyofilizátu + 5 zásobníchvložek s rozpouštědlem 1,37 ml 6.6. Návod k použití přípravku a zacházení s ním Zásobní vložka obsahující naředěný roztok přípravku Saizen 8 mg click.easy je určena pro použití s autoinjektorem click.easy nebo easypod nebo s bezjehlovými aplikátory cool.click. Návod k uchovávání autoinjektorů s nasazenou zásobní vložkou viz bod 6.4. Řiďte se pokyny v příbalové informaci a návodu dodávaném se zdravotnickou pomůckou one.click, cool.click nebo easypod. Použití autoinjektoru easypod je primárně určeno pro děti od 7 let do dospělosti. Použití autoinjektorů dětmi by vždy mělo probíhat pod dohledem dospělé osoby.

7/8

Ředění: Prášek pro přípravu injekčního roztoku má být naředěn přiloženým bakteriostatickým rozpouštědlem (0,3% (w/v) roztok metakresolu ve vodě na injekci) pro parenterální použití. Naředěný roztok by měl být čirý, bez jakýchkoli pevných částic. Pokud roztok obsahuje pevné částice, nesmí být podán. Přípravek je určen k podkožní aplikaci. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI MERCK SERONO EUROPE Limited 56 Marsh Wall London E14 9TP Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 56/006/03-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 8. 1. 2003 / 21.10. 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU 12.5.2010

8/8