Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls231660/2010, sukls231662/2010 Příloha k sp.zn. sukls91955/2011
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU AGEN 5 AGEN 10 tablety 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje amlodipini besilas 6,935 mg nebo 13,870 mg, což odpovídá 5 nebo 10 mg amlodipinum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety Tablety 5 mg: bílé nebo téměř bílé oválné tablety; na jedné straně s půlící rýhou a vyraženým symbolem „A“ a „5“; Tablety 10 mg: bílé nebo téměř bílé oválné tablety; na jedné straně s půlící rýhou a vyraženým symbolem „A“ a „10“. Obě tablety lze rozdělit na stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Amlodipin je indikován k léčbě hypertenze; u většiny pacientů může být užíván v monoterapii pro kontrolu krevního tlaku. Amlodipin je indikován pro kombinovanou léčbu hypertenze u pacientů, u nichž se nepodařilo dosáhnout adekvátní kontroly krevního tlaku jednotlivým antihypertenzivem. Amlodipin lze užít v kombinaci např. s thiazidovými diuretiky, alfa-1receptorovými blokátory, blokátory beta-adrenergních receptorů nebo inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu. Amlodipin je rovněž indikován k profylaktické léčbě stabilní anginy pectoris nebo Prinzmetalovy (variantní) anginy pectoris. Amlodipin lze užít i v těch případech, kdy na vazospastickou/vazokonstrikční komponentu lze usuzovat na základě klinického stavu, aniž by vazospasmus či vazokonstrikce byly prokázány. Amlodipin lze užívat v monoterapii, nebo v kombinaci s dalšími antianginózními přípravky, a to dokonce i u pacientů s anginou pectoris refrakterní vůči nitrátům anebo vůči blokátorům beta-adrenergních receptorů v adekvátních dávkách. 4.2. Dávkování a způsob podání V léčbě jak hypertenze, tak anginy pectoris, je obvyklá počáteční dávka 5 mg amlodipinu jedenkrát denně; kterou je pak možno zvyšovat až na maximální dávku 10 mg, v závislosti na individuální reakci pacienta. V případě současného podávání s thiazidovými diuretiky, beta-blokátory a inhibitory ACE není nutné dávkování amlodipinu jakkoliv upravovat.
1/8
Použití u starších nemocných U starších nemocných je možné užít obvyklé doporučené dávkování. Stejnou dávku amlodipinu snášejí jak mladší nemocní, tak i starší nemocní stejně dobře. Použití u dětí (do 6 let) Amlodipin není indikován pro děti mladší 6 let. Použití u dětí a dospívajících s hypertenzí (≥6 do 17 let) Doporučená dávka antihypertenziv u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let, je počáteční dávka 2,5mg, pokud není během 4 týdnů touto dávkou dosaženo snížení krevního tlaku, je možné dávku zvýšit na 5mg jednou denně. Dávky přesahující 5mg denně, nebyly u pediatrických pacientů sledovány (viz. bod 5.1 a 5.2). Dávka 2,5mg může být zajištěna tabletami Agen 5mg, které lze rozdělit na dvě stejné poloviny. Použití u pacientů se zhoršenou funkcí jater Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití. Použití u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin U těchto pacientů lze užít amlodipin v normálním dávkování. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují s rozsahem snížení renálních funkcí. 4.3. Kontraindikace Amlodipin je kontraindikován u pacientů s:
přecitlivělostí na deriváty dihydropyridinu, nebo na některou z pomocných látek těžkou hypotenzí šokem (včetně pacientů s kardiogenním šokem) obstrukcí levé části srdeční komory (např. u pacientů s pokročilou aortální stenózou) hemodynamicky nestabilní srdeční selhání, po akutním infarktu myokardu nestabilní angína pectoris
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Bezpečnost a účinnost amlodipinu v hypertenzní krizi dosud nebyla stanovena. Použití u pacientů se srdečním selháním: Pacienti se srdečním selháním by něli být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii na pacientech s vážným srdečním selháním (NYHA skupina III a IV) byla pozorována vyšší incidence plicního edému u skupiny léčené amlodipinem, než u skupiny léčené placebem, avšak tento jev nebyl spojen se zhoršením srdečního selhání (viz. Bod 5.1). Použití u pacientů se zhoršenou funkcí jater: Stejně jako u všech blokátorů kalciového kanálu je poločas vylučování amlodipinu z plazmy u pacientů se zhoršenou funkcí jater delší; doporučené dávkování u těchto pacientů nebylo stanoveno. Amlodipin by se měl u těchto pacientů podávat s mimořádnou opatrností. Použití u starších pacientů: U starších pacientů, by se dávkování mělo zvyšovat s opatrností (viz. Bod 5.2).
2/8
Použití u pediatrických pacientů do 6 let věku: Amlodipin není indikován pro děti mladší 6 let (viz bod 4.2). Použití u pacientů se selháním ledvin: Amlodipin by měl být u těchto pacientů užíván v normálním dávkování. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poškození ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Amlodipin lze bezpečně použít v kombinaci s thiazidovými diuretiky, alfa-blokátory, betablokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, nitráty s prodlouženým působením, nitroglycerinem podávaným pod jazyk, nesteroidními antiflogistiky, antibiotiky a perorálními antidiabetiky. Vliv jiných přípravků na amlodipin Inhibitory CYP3A4: Při současném podávání s erytromycinem inhibitorem CYP2A4 u mladších pacientů a s diltiazemem u starších pacientů, se příslušné plazmatické koncentrace amlodipinu zvýšily o 22% a 55%. Avšak klinická důležitost tohoto nálezu je nejistá. Nelze vyloučit že silní inhibitoři CYP3A4 (např. ketokonazole, itrakonazol nebo ritonavir) mohou zvýšit plazmatické koncentrace amlodipinu více, než diltiazem. Amlodipin by měl být spolu s inhibitory CYP3A4 užíván s velkou opatrností. Avšak žádné nežádoucí účinky související s takovou interakcí nebyly hlášeny. Induktory CYP3A4: Nejsou žádná dostupná data ohledně vlivu CYP3A4 induktorů na amlodipine. Při současném užívání induktorů CYP3A4 s (např. rifampicin, hypericum perforatum) může snižovat plazmatické koncentrace amlodipinu. Amlodipin by měl být spolu s induktory CYP3A4 užíván s velkou opatrností. Klinické interakční studie s grapefruitovou štávou, cimetidinem, solemi hliníku/hořčíku (používanými v antacidech) a sildenafilem prokázaly, že neovlivňují farmakokinetiku amlodipinu. Vliv amlodipinu na jiné přípravky: Účinek amlodipinu na snižování krevního tlaku se sčítá s účinkem jiných antihypertenziv na snížení krevního tlaku. In vitro sledování lidské plazmy neprokázala vliv amlodipinu na vazebnou schopnost ověřovaných léčiv (digoxin, fenytoin, warfarin nebo indometacin) na plazmatické bílkoviny. Klinické interakční studie s amlodipinem, prokázaly, že neovlivňují farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, ethanolu (alkoholu), warfarinu nebo cyklosporinu. Amlodipin neměl žádný vliv na laboratorní parametry. 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství Bezpečnost podávání amlodipinu během těhotenství nebyla dosud u člověka stanovena. Avšak reprodukčními studiemi u krys nebyly prokázány žádné toxické účinky kromě
3/8
opoždění a prodloužení porodu u krys po podání dávky odpovídající padesátinásobku maximální doporučované dávky u člověka. Užívání v těhotenství je doporučeno pouze tehdy, pokud není jiná bezpečnější alternativa a pokud samotné onemocnění je větším rizikem pro matku a plod. Kojení Není známo, zda amlodipin přechází do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat/nepokračovat v kojení, nebo pokračovat/nepokračovat v léčbě amlodipinem, by mělo brát v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro matku. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Amlodipin může nepatrně nebo mírně ovlivňovat schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Pokud pacienti užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být jejich schopnost reagovat narušena. 4.8. Nežádoucí účinky V klinických studiích kontrolovaných placebem a prováděných u pacientů s hypertenzí nebo angínou pectoris se vyskytovaly nejčastěji takové nežádoucí účinky jako bolesti hlavy, otoky (zejména perimaleolární), zvýšená únavnost, somnolence, nevolnost, bolesti břicha, zarudnutí, palpitace a závratě. V těchto klinických studiích nebyly zjištěny žádné klinicky závažné abnormality laboratorních testů. Následující tabulka shrnuje všechny nežádoucí účinky, které byly pozorovány a zjištěny v průběhu léčby amlodipinem a to s následujícími frekvencemi. Velmi časté: Časté: Méně časté: vzácné: Velmi vzácné:
( ≥ 1/10) (≥ 1/100 až < 1/10) (≥ 1/1000 až < 1/100) (≥ 1/10000 až <1/1000) (1/10000 )
Frekvence výskytu Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné Poruchy imunitního systému Velmi vzácné Velmi vzácné Poruchy metabolismu a výživy Třídy orgánových systémů
Nežádoucí účinky Leukocytopénie, trombocytopénie Kožní alergické reakce Hyperglykémie
Poruchy nervového systému
Méně časté
Oční poruchy Ušní poruchy a poruchy labyrintu
Velmi vzácné Méně časté Méně časté
Nespavost, změny nálad (včetně úzkosti), deprese Zmatenost Bolesti hlavy (zejména na začátku léčby), závratě, somnolence Třes, porucha vnímáni chuti, synkopa, hypoestézie, parestézie hypertonie, periferální neuropatie Poruchy vidění (včetně diplopie) tinnitus
Méně časté
Palpitace
Velmi vzácné
infarkt myokardu (včetně
Psychiatrické poruchy
Méně časté Vzácné Časté
Srdeční poruchy
4/8
bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace) Časté
návaly
Méně časté
hypotenze
Velmi vzácné
Vaskulitida
Méně časté
Dyspnoe, rhinitida
Velmi vzácné
kašel
Časté
Nevolnost, bolesti břicha
Méně časté
Zvracení, dyspepsie, poruchy gastrointestinální hybnosti (včetně průjmu a zácpy), sucho v ústech
Velmi vzácné
Pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní
Velmi vzácné
Hepatitida, žloutenka, zvýšené jaterní enzymy*
Méně časté
Alopecie, purpura, poruchy pigmentacekůže, hyperhidróza, svědění, vyrážka, exantém
Velmi vzácné
Angioedém, erytém multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Steven-Johnsnův syndrom, Quinckoho edém, fotosenzitivita
Časté
otok kloubů
Méně časté
Arthalgie, myalgie, svalové křeče, bolesti zad
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté
Zvýšená frekvence močení, poruchy močení, noční pomočování
Poruchy reprodukčního systému
Méně časté
Impotence, gynekomastie
Časté
Edém, , únava
Méně časté
Bolest na hrudi, astenie, bolest, nevolnost
Méně časté
Zvýšení nebo snížení váhy
Cévní poruchy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Gastrointestinální poruchy
Poruchy jater a žlučových cest
Poruchy kůže a podkoží
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Poruchy zjištěné vyšetřeními *většinou ve spojitosti s cholestázou.
4.9. Předávkování Zkušenosti se záměrným předávkováním u člověka jsou omezené. Symptomy: Podle dostupných informací by mohlo předávkování vést k mohutné periferní vazodilataci a snad k reflexní tachykardii. Následně s výraznou a pravděpodobně dokonce dlouhodobější systémovou hypotenzí, stejně tak byly hlášeny případy šoku s fatálním koncem.
5/8
Léčba: Klinicky význačná hypotenze díky předávkování amlodipinem si vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, a to včetně monitorování srdečních a respiračních funkcí; dolní končetiny je třeba zvednout a velkou pozornost je nutno věnovat objemu oběhových tekutin a objemu vylučované moči. Pro úpravu cévního tonu a krevního tlaku je užitečné podat vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich podání není kontraindikováno. Intravenózní podání glukonátu kalcia je užitečné k potlačení účinku blokátorů kalciového kanálu. V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků, se ukázalo, že podávání živočišného uhlí do 2 hodin od užití 10mg amlodipinu, snížilo jeho absorpci. Vzhledem k tomu, že amlodipin má výraznou schopnost vázat plazmatické proteiny, dialýza nemá při předávkování větší význam. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: deriváty dihydropyridinu Kód ATC: C08CA01 Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů (blokátor pomalých kalciových kanálů) – brání tak membránovému transportu kalciových iontů do buněk hladkého svalstva cévních stěn a buněk srdce. Mechanizmus antihypertenzivního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanizmus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních bolestí, nebyl dosud zcela popsán; je však známo, že amlodipin omezuje rozsah ischemického poškození srdečního svalu dvěma mechanizmy, a sice: 1. Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, čímž snižuje celkový periferní odpor („afterload“), proti němuž musí srdce krev pumpovat. Srdeční frekvence zůstává stabilní, a proto vede pokles této rezistence k tomu, že se srdce méně namáhá a snižuje se spotřeba energie a požadavek srdečního svalu na množství kyslíku. 2. Mechanizmus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i rozšíření hlavních koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Díky tomuto rozšíření je u pacientů s koronárními spazmy (Prinzmetalova nebo variantní angina pectoris) a s vazokonstrikcí koronárních tepen v důsledku kouření lepší přívod kyslíku do srdečního svalu. Při podání jednou denně amlodipin snižuje u pacientů s hypertenzí klinicky signifikantní krevní tlak. Díky pomalému nástupu účinku nevede podání amlodipinu k akutní hypotenzi. Dávka amlodipinu podávaná jednou denně prodlužuje celkové období tolerance tělesné zátěže u pacientů trpících anginou pectoris. Zpomaluje nástup anginózní bolesti a 1 mm ST depresí na EKG; snižuje jak frekvenci výskytu záchvatů angíny, tak spotřebu nitroglycerinu. Po podání amlodipinu nebyly zjištěny ani žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy, ani změny jejich plazmatických koncentrací; použití amlodipinu je užitečné dokonce i u pacientů astmatických, diabetických nebo pacientů s dnou. Užití u pacientů se srdečním selháním Hemodynamické studie založené na kontrolovaných klinických studiích, v nichž byli pacienti se srdečním selháním v NYHA tříd II až IV podrobeni zátěžové zkoušce, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu posuzovaného pomocí tolerance tělesné zátěže, zhoršení ejekční frakce levé komory a klinických symptomů. Ze studie kontrolované placebem (PRAISE) vyplývá, že podání amlodipinu u pacientům s chronickým selháváním srdce v NYHA tříd III až IV léčených digoxinem, diuretiky a ACE 6/8
inhibitory nezvyšuje riziko úmrtí ani riziko kombinace morbidity a mortality. V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému, přestože nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem. Pediatričtí pacienti (ve věku od 6 do 17 let) Ve studii, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6-17 let většinou se sekundární hypertenzí, byla porovnávána dávka 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem. Bylo prokázáno, že obě dávky významně snižují systolický tlak krve v porovnání s placebem. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný. Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pubertu a celková vývoj, nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost terapie amlodipinem k redukci kardiovaskulárních chorob v dětství a mortality v dospívání, také nebyly dosud stanoveny. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorbce Amlodipin v terapeutických dávkách se vstřebává po perorálním podání dobře; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo do 6 - 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje od 64 do 80 procent. Distribuční objem je asi 21 l/kg. Potrava vstřebávání amlodipinu neovlivňuje. In vitro studie prokázaly, že okolo 97,5 % cirkulujícího amlodipinu se váže na plazmatické proteiny. Biotransformace/Eliminace Konečný plazmatický poločas vylučování je 35 - 50 hodin a odpovídá podání jedné denní dávky. Ustálené plazmatické hladiny jsou dosahovány do 7-8 dní nepřetržitého podávání. Amlodipin se ve značné míře metabolizuje na neaktivní metabolity v játrech. Deset procent se vylučuje močí ve formě nezměněné substance a 60 procent ve formě metabolitů. Amlodipin není dialyzovatelný. Použití u pediatrických pacientů PK populační studie byla provedena u 74 dětí s hypertenzí ve věku od 12 měsíců do 17 let (s 34 pacienty ve věku od 6 do 12 let a 28 pacienty ve věku od 13 do 17 let) užívajících amlodipin mezi 1,25 a 20 mg podáván buď jednou nebo dvakrát denně. U dětí od 6 do 12 let a dospívajících ve věku 13-17 let byla typická perorální clearance (CL / F) 22,5 a 27,4 l/hod respektive u mužů, a 16,4 a 21,3 l/hod respektive u žen. Byla pozorována velká variabilita v expozici mezi jednotlivci. Údaje vykazované u dětí do 6 let jsou omezené. . Použití u straších pacientů Doba nezbytná pro dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu u starších i mladších pacientů je stejná. U starších pacientů clearance amlodipinu klesá současně s AUC a 7/8
poločas vylučování se zvyšuje. Podle očekávání se AUC a poločas vylučování zvýšil u pacientů s městnavým srdečním selháním (viz. Bod 4.4). 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V klinických testech na potkanech a myších nebyly prokázány žádné karcinogenní účinky amlodipinu. Sledování mutagenity neprokázala závislost na dávkování ani na úrovni genů ani chromosomů. Dávka do 10 mg/kg/den (což je 8-násobně vyšší dávka, než je maximální doporučovaná dávka pro člověka) neměla vliv na plodnost potkaních samic. Teratogenní ani embryotoxické účinky nebyly zjištěny u potkanů a králíků ošetřených dávkou 8 – 23-násobnou, než je doporučovaná dávka pro člověka. Nicméně počet mláďat se snížil asi o 50 % u potkanů a u dávky 10 mg/kg podávané po dobu 14 dní před početím a v průběhu těhotenství se pětinásobně zvýšil počet nitroděložního úhynu potkanů. U potkaních samic amlodipin prodloužil březost a délku porodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa, dihydrát hydrogenfosforečnanu karboxymethylškrobu (typA), magnesium-stearát
vápenatého,
sodná
sůl
6.2. Inkompatibility Informace jsou irelevantní. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistr (bílý), krabička. Obsah jednoho balení: 10, 30 a 90 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva, k.s., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO AGEN 5: 83/376/01-C AGEN 10: 83/377/01-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 7.11.2001/ 20.4.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 7.7.2011
8/8
