Sp.zn. sukls199328/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bicalutamid Actavis 150 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Bicalutamidum 150 mg v jedné potahované tabletě. Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy 181 mg v jedné potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně vyraženo BCM 150. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Bicalutamid Actavis 150 mg je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí muži, včetně starších pacientů:150 mg (1 tableta) jednou denně, vždy ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer). Pediatrická populace Bikalutamid není indikován u dětí a dospívajících. Způsob podání Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou. Minimální doba léčby jsou 2 roky nebo do progrese onemocnění. Poškození ledvin U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není třeba upravovat dávkování. Nejsou zkušenosti s používáním bikalutamidu u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.) (viz bod 4.4). Poškození jater U pacientů s mírně poškozenou funkcí jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středním až závažným poškozením jater může dojít k akumulaci léčiva (viz bod 4.4).
1
4.3 Kontraindikace Bicalutamid Actavis je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6). Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jakoukoliv pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1. Současné podávání terfenadinu, astemizolu nebo cisapridu s přípravkem Bicalutamid Actavis kontraindikováno (viz bod 4.5).
je
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Zahájení léčby by mělo probíhat pod dohledem specializovaného lékaře. Bikalutamid se ve velké míře metabolizuje v játrech. Z dostupných údajů je zřejmé, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažným poškozením jater, což může vést ke zvýšené akumulaci léčiva. Proto je u pacientů se středním až velmi závažným poškozením jater při užití bikalutamidu třeba zvýšená opatrnost. Z důvodu možných jaterních změn se doporučuje pravidelné testování funkce jater. Většina změn je očekávaná během prvních 6 měsíců léčby bikalutamidem. Závažná poškození jater a selhání jater byla při užívání bikalutamidu pozorována zřídka a byly hlášeny fatální případy (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem by měla být ukončena, pokud jsou změny jaterních funkcí závažné. V případě, že dojde k progresi onemocnění spolu s elevací PSA, mělo by se zvážit ukončení terapie bikalutamidem. Bylo zjištěno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP3A4) a při současném podávání látek metabolizovaných převážně izoenzymem CYP 3A4 je nutná opatrnost (viz body 4.3 a 4.5). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy, jako jsou galaktosová intolerance, deficience laktázy nebo glukoso-galaktosová malabsorpce, by neměli tento lék užívat. Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval. Před zahájením léčby bikalutamidem by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že R-enantiomer bikcalutamidu působí jako inhibitor CYP 3A4 a má slabší inhibiční účinky na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. Klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 (CYP) neprokázaly interakční potenciál bikalutamidu, avšak střední expozice (AUC) midazolamu se zvýšila téměř o 80% po současném podávání bikalutamidu po dobu 28 dní. Pro léčiva s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst závažný. Z tohoto důvodu je kontraindikováno souběžné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu (viz bod 4.3) a zvýšené opatrnosti je třeba při souběžném užívání cyklosporinu a blokátorů kalciového kanálu. U těchto přípravků může být potřeba snížit dávku, zejména v případě, dochází-li k potenciaci nežádoucích účinků. U cyklosporinu je doporučeno často a pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta po zahájení nebo ukončení léčby bikalutamidem. Opatrnosti je třeba při podávání bikalutamidu s přípravky , které mohou inhibovat oxidaci bikalutamidu, jako je např. cimetidin a ketokonazol. To může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a teoreticky k nárůstu nežádoucích účinků.
2
Studie in vitro ukazují, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans warfarin z jeho vazby na bílkovinu. Po nasazení bikalutamidu pacientům, kteří současně užívají kumarinová antikoagulancia, se proto doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinového času. Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba bikalutamidem s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bikalutamid je kontraindikován u žen a nesmí být podáván těhotným ženám nebo kojícím matkám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není pravděpodobné, že by bikalutamid ovlivňoval schopnost pacienta řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje. Nicméně je třeba vzít v úvahu možný výskyt ospalosti. Pacienti, u kterých se tyto potíže vyskytnou, by měli dbát zvýšené opatrnosti. 4.8 Nežádoucí účinky V této části jsou nežádoucí účinky definovány následujícím způsobem: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, ≤1/100), vzácné (≥1/10 000, ≤1/1 000), velmi vzácné (≤1/10 000), neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů). Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků Poruchy krve a lymfatického systému Časté: anémie. Poruchy imunitního systému Méně časté: hypersenzitivita, angioedém a kopřivka. Poruchy metabolizmu a výživy Časté: snížená chuť k jídlu. Psychiatrické poruchy Časté: snížení libida, deprese. Poruchy nervového systému Časté: závrať, ospalost. Srdeční poruchy Není známo: prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5) Cévní poruchy Časté: návaly horka. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: intersticiální pneumoniea (byly hlášeny případy úmrtí). Gastrointestinální poruchy Velmi časté: bolest břicha, zácpa, dyspepsie, flatulence, nauzea. Poruchy jater a žlučových cest Časté: hepatotoxicita, žloutenka, zvýšené hladiny transaminázb Vzácné: selhání jater c (byly hlášeny případy úmrtí)
3
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: kožní vyrážka. Časté: alopecie, hirsutismus/obnovený růst vlasů, suchá kůžed, svědění. Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie. Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: gynekomastie a bolestivost prsůe. Časté: erektilní dysfunkce. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: asténie. Časté: bolest na hrudi, edém. Vyšetření Časté: zvýšení tělesné hmotnosti. a Zaznamenáno jako nežádoucí účinek přípravku po vyhodnocení post-marketingových údajů. Četnost byla stanovena z výskytu hlášení nežádoucího účinku intersticiální pneumonie v randomizované 150 mg léčebné periodě studií EPC. b Jaterní změny jsou jen zřídka závažné a často byly přechodné, odezněly nebo se zlepšily v průběhu léčby nebo po přerušení léčby. c Zaznamenáno jako nežádoucí účinek přípravku po vyhodnocení post-marketingových údajů. Četnost byla stanovena z výskytu hlášení nežádoucího účinku jaterního selhání u pacientů léčených 150 mg bikalutamidu v otevřené větvi studií EPC. d Vzhledem ke kódovacím konvencím užitých ve studiích EPC byl nežádoucí účinek „suchá kůže“ zaznamenán pod COSTART pojmem „vyrážka“. Proto nelze oddělit četnosti pro 150 mg bikalutamidu, nicméně se předpokládá stejná frekvence pro dávku 50 mg. e U většiny pacientů, kteří užívali 150 mg bikalutamidu jako monoterapii, se objevila gynekomastie a/nebo bolest prsů. Tyto příznaky byly ve studiích hodnoceny jako výrazné přibližně u 5 % pacientů. Gynekomastie se nemusí po skončení léčby spontánně upravit, zvláště po dlouhodobé léčbě. Poznámka: Současné užívání 50 mg bikalutamidu s LHRH analogy bylo spojeno s výskytem srdečního selhání a infarktu myokardu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování S předávkováním u člověka nejsou žádné zkušenosti. Neexistuje žádné specifické antidotum a léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid je ve velké míře vázaný na bílkoviny a nevyskytuje se nezměněný v moči. Indikována je obecná podpůrná léčba zahrnující monitorování vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiandrogeny. 4
ATC skupina: L02BB03 Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory, aniž by aktivoval expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Přerušení léčby bikalutamidem může u některých pacientů způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu (antiandrogen withdrawal syndrome). Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně souvisejícím s jeho Renantiomerem. Bikalutamid 150 mg byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým nádorem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem na 8113 pacientech, kdy byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při další době sledování s mediánem 7,4 roku došlo u 27,4 % resp. 30,7 % pacientů léčených bikalutamidem resp. placebem k objektivní progresi onemocnění. Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatrnější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou kliničtí lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie, dokud se neobjeví známky progrese choroby. Při délce sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 22,9 % (HR = 0,99; 95 % interval spolehlivosti 0,91 až 1,09). Některé trendy však byly zjevné při výzkumné analýze podskupin. Data vztahující se k přežití bez progrese a celková data vztahující se k přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedena v následujících tabulkách: Tabulka 2
Analyzovaná populace Vyčkávání pod dohledem („watchful waiting“) Radioterapie Radikální prostatektomie
Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin léčby Příhody (%) u pacientů užívajících bikalutamid 193/335 (57,6)
Příhody (%) u pacientů užívajících placebo 222/322 (68,9)
66/161 (41,0)
86/144 (59,7)
179/870 (20,6)
213/849 (25,1)
5
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,60 (0,49 až 0,73) 0,56 (0,40 až 0,78) 0,75 (0,61 až 0,91)
Tabulka 3
Analyzovaná populace Vyčkávání pod dohledem („watchful waiting“) Radioterapie Radikální prostatektomie
Celková míra přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin členěných dle léčby Úmrtí (%) u pacientů Úmrtí (%) u pacientů léčených přípravkem léčených placebem bikalutamid 164/335 (49,0) 183/322 (56,8)
49/161 (30,4)
61/144 (42,4)
137/870 (15,7)
122/849 (14,4)
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,81 (0,66 až 1,01) 0,65 (0,44 až 0,95) 1,09 (0,85 až 1,39)
U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bikalutamid, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (HR = 1,16; 95 % interval spolehlivosti 0,99 až 1,37). Vzhledem k tomu není profil pro používání bikalutamid pro tuto skupinu pacientů považován za příznivý. Účinnost podávání bikalutamidu v dávce 150 mg v léčbě pacientů s místně pokročilým karcinomem prostaty bez metastáz, u kterého byla indikována primární léčba hormony, byla vyhodnocena zvlášť pomocí metaanalýzy dvou studií, zahrnujících 480 dříve neléčených pacientů s karcinomem prostaty bez metastáz (M0). Mezi skupinou léčenou bikalutamidem v dávce 150 mg a skupinou léčenou kastrací nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v přežití (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,669) nebo v intervalu do progrese (HR=1,20 (CI 0,96-1,51), p=0,107). S ohledem na kvalitu života byl pozorován obecný trend odklonu od kastrace ve prospěch podávání bikalutamidu v dávce 150 mg; v podskupině, která poskytla uvedené údaje, byla zjištěna signifikantně vyšší sexuální apetence (p = 0,029) a zdatnost (p = 0,046). Kombinovaná analýza 2 klinických studií s 805 dosud neléčenými pacienty s metastatickým (M1) karcinomem prostaty s očekávanou 43% mortalitou prokázala, že léčba bikalutamidem 150 mg je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežívání (HR = 1,30 [interval spolehlivosti 1,04 – 1,65]), přičemž tento odhadovaný rozdíl činí 42 dnů při střední době přežití 2 roky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava. S-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s R-enantiomerem, jehož plazmatický eliminační poločas činí asi jeden týden. Při každodenním podávání bikalutamidu se následkem dlouhého poločasu R-enantiomer kumuluje do zhruba 10-násobku denní dávky. Za vyrovnaného stavu byly plazmatické koncentrace R-enantiomeru přibližně 22 µg/ml pozorovány v průběhu každodenního podávání 150 mg bikalutamidu. Za vyrovnaného stavu 99% celkově cirkulujících enantiomerů představuje účinný R-enantiomer. Farmakokinetika R-enantiomeru není ovlivňována věkem, postižením ledvin ani mírným až středním postižením jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkým poškozením jater je R-enantiomer eliminován z plazmy pomaleji. Bikalutamid se váže na bílkoviny (racemát z 96 %, R-enantiomer z99,6 %) a je do značné míry metabolizován (cestou oxidace a glukuronidace). Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem 6
vylučovány ledvinami a žlučí. Po vyloučení do žluči dochází k hydrolýze glukuronidů. V klinické studii byla v semeni mužů, kteří užívali bikalutamid 150 mg, byla nalezena průměrná koncentrace R-enantiomeru 4,9 g/ml. Množství bikalutamidu, které se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malé a pohybuje se okolo 0,3 g/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro navození změn u potomků laboratorních zvířat. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Bikalutamid je čistý a silný antagonista androgenních receptorů u experimentálních zvířat i lidí. Hlavní sekundární farmakologický účinek je indukce CYP 450 dependentních oxidáz se smíšenou funkcí v játrech. Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována. Změny cílových orgánů u zvířat včetně indukce tumorů (Leydigovy buňky, štítná žláza, játra) jsou v jasné souvislosti s primárním a sekundárním farmakologickým účinkem bikalutamidu. Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována a žádný z těchto nálezů se nepovažuje za relevantní pro léčbu pacientů s karcinomem prostaty. U všech zkoumaných druhů byl pozorován předpovězený kvalitativní účinek antiandrogenů atrofie semenotvorných tubulů. K úplnému zvratu testikulární atrofie došlo 24 týdnů po 12 měsíční toxikologické studii na krysách, kterým byla dávka podávána opakovaně, ačkoli funkční zvrat byl zřejmý v reprodukčních studiích 7 týdnů od ukončení 11 týdenního podávání dávek. Období snížené plodnosti nebo neplodnosti se předpokládá i u člověka. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní potenciál bikalutamidu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy povidon K-29/32 krospovidon natrium-lauryl-sulfát magnesium-stearát Obal tablety: monohydrát laktosy hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol 4000 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička Balení obsahuje: 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 nebo 280potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky.
7
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/296/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 23.5.2007 Datum posledního prodloužení registrace: 28.7.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 29.1.2015
8
