Příloha č. 2 k rozhodnutí o opravě prodloužení registrace sp. zn.:sukls31751/2006 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ENTIZOL 250 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Metronidazolum 250 mg v 1 tabletě.
Pomocné látky: tekutá glukóza Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: bílé až slabě nažloutlé kulaté ploché tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Tablety je možno dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba: -trichomoniázy; -lambliázy; -amébiázy (všech klinických forem); -anaerobních infekcí nebo závažných smíšených anaerobních a aerobních infekcí, obvykle v kombinaci s jiným vhodným antibiotikem; -infekce Helicobacter pylori provázející onemocnění peptickými vředy (kombinovaná léčba se solemi bizmutu a antibiotikem, např. amoxicilinem). Profylaxe: -anaerobních infekcí před břišními, gynekologickými a porodnickými operacemi. Při použití metronidazolu je vždy nutné vzít v úvahu lokální i mezinárodní doporučení pro správné použití antimikrobiálních léků. 4.2 Dávkování a způsob podání Trichomoniáza Ženy
1/8
250 mg perorálně (1 tableta) 2krát denně, ráno a večer při jídle a 500 mg (1 vaginální tableta) intravaginálně večer po 10 za sebou následujících dnů. Vaginální tableta má být před zavedením do pochvy zvlhčena převařenou vlažnou vodou. Během menstruace nemá být léčba přerušena. Muži 250 mg perorálně (1 tableta) 2krát denně, ráno a večer při jídle po 10 za sebou následujících dnů. Občas lze dávku zvýšit na 750-1000 mg denně. Upozornění Oba sexuální partneři mají být léčeni současně. Amebiáza Dospělí 750 mg (3 tablety) 3krát denně po dobu 5 dnů. Děti od 3 let 35-50 mg/kg/24 hodin, rozděleně do tří dílčích dávek, po dobu 5-10 dnů. Lambliáza Děti ve věku 3-5 let: 125 mg 2krát denně (denní dávka 250 mg). Děti ve věku 6-10 let: 125 mg 3krát denně (denní dávka 375 mg). Děti starší než 10 let: 250 mg 2krát denně (denní dávka 500 mg). Přípravek se užívá ráno a večer, obvykle po dobu 5-10 dnů. Je-li třeba, může být léčba zopakována za 4-6 týdnů. Anaerobní infekce ENTIZOL je možné podávat samostatně nebo v kombinaci s dalšími antimikrobiálními léčivými přípravky. Průměrná doba léčby by neměla přesáhnout 7 dní, ale v nutných případech může být prodloužena. Léčba anaerobních infekcí Dospělí a dětí starší než 12 let 250-500 mg 3krát denně perorálně při jídle anebo po něm. Děti ve věku od 3 do 12 let 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti 3krát denně perorálně při jídle anebo po něm. Profylaxe anaerobních infekcí (před břišními, gynekologickými a porodnickými operacemi) 2/8
Dospělí a dětí starší než 12 let Úvodem 1 g v jediné dávce, následováno dávkou 250 mg 3krát denně při jídle nebo po něm do zahájení předoperačního půstu. Po operaci by mělo být v podávání metronidazolu co nejdříve pokračováno. Metronidazol se podává obvykle po dobu 7 dnů. Děti ve věku 5-12 let 125 mg každých 8 hodin po dobu 2 dnů. Děti ve věku 3-5 let 5 mg/kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin po dobu 2 dnů. Léčba infekce Helicobacter pylori provázející onemocnění peptickými vředy Dospělí Perorálně 250-500 mg 3krát denně v kombinaci s alespoň jedním dalším léčivým přípravkem, které má aktivitu proti H.pylori (např. amoxicilin, zásaditý salicylan bismutitý). Děti od 3 let věku U omezeného počtu dětí od 3 let s H. pylori spřaženém s peptickým vředovým onemocněním (např. gastritida, duodenitida/duodenální vřed) byl podáván metronidazol perorálně v dávce 1520 mg/kg denně ve dvou dílčích dávkách po 4 týdny jako součást vícelékového režimu, který zahrnoval amoxicilin a/nebo zásaditý salicylan bismutitý. Pro stanovení optimálního lékového režimu pro léčbu infekce H.pylori u dětí je třeba další studie. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na metronidazol nebo jiné nitroimidazolové deriváty nebo na pomocné látky přípravku. Současné podávání s disulfiramem, amiodaronem, astemizolem a terfenadinem, do 14 dní po vysazení disulfiramu. (viz bod 4.5). První trimestr těhotenství. Období kojení (viz bod 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití U pacientů s těžkým onemocnění jater je metronidazol metabolizován pomalu, což vede k akumulaci metronidazolu a jeho metabolitů v plazmě. Těmto pacientům mají být proto podávány s opatrností snížené dávky metronidazolu. U pacientů léčených metronidazolem se vyskytly záchvaty křečí a periferní neuropatie projevující se pocity necitlivosti a parestéziemi končetin. Pacientům s chorobami centrálního nervového systému má být ENTIZOL podáván s opatrností. Metronidazol má být podáván s opatrností pacientům s krevními dyskráziemi, a to i dříve proběhlými. U těchto pacientů mají být před zahájením léčby metronidazolem a během ní prováděny kontroly počtu leukocytů a jejich diferenciálního obrazu, a to zvláště při nutnosti opakovaní léčby metronidazolem.
3/8
U diagnostikované nebo dosud nediagnostikované kandidózy může při léčbě metronidazolem dojít ke zhoršení příznaků. Kandidóza musí být léčena kandicidními léčivými přípravky. Během léčby ENTIZOLem a alespoň jeden den po jejím ukončení nesmějí být požívány alkoholické nápoje, protože by mohlo dojít k vyvolání nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Metronidazol může interferovat se stanovením AST, ALT, LDH, triglyceridů nebo glukózy v séru, pokud je laboratorní vyšetření založeno na bázi extinkce v UV spektru. Vzhledem k lékové formě se doporučuje nepodávat perorální tablety přípravku ENTIZOL dětem do 3 let věku. 4.5 Interakce a jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Metronidazol potencuje účinek perorálních antikoagulanciía prodlužuje protrombinový čas. Tato léčiva se nemají podávat společně. Je-li společné podání nezbytné, je třeba sledovat protrombinový čas a určit správnou dávku antikoagulancií. Fenytoin indukuje enzymy metabolizující metronidazol na jeho hydroxyderivát a tím zvyšuje rychlost jeho metabolismu. Současné užívání léčiv snižujících aktivitu jaterních mikrosomálních enzymů, jako je cimetidin, může prodloužit poločas a snížit plazmatickou clearance metronidazolu. U pacientů stabilizovaných na relativně vysokých dávkách lithia vedlo podávání metronidazolu ke zvýšení sérových koncentrací lithia se zvýšením známek toxicity lithia. Při současném podávání metronidazolu a lithia je třeba opatrnosti a mají být prováděny časté kontroly sérových koncentrací lithia a kreatininu. Metronidazol může interagovat s amiodaronem, astemizolem nebo terfenadinem, což může vést k potenciálně závažným kardiovaskulárním nežádoucím účinkům (prodloužení QT intervalu, arytmie). Během léčby ENTIZOLem a alespoň jeden den po jejím ukončení nesmějí být požívány alkoholické nápoje, protože by to mohlo vyvolat abdominální křeče, nauzeu, zvracení bolesti hlavy a návaly krve. Při současném užívání metronidazolu a disulfiramu se vyskytly psychotické reakce. Pacientům, kteří užívali disulfiram v posledních 14 dnech, nesmí být metronidazol podáván. Přípravek obsahuje tekutou glukózu. Pacienti se vzácnou malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Metronidazol přechází přes placentární bariéru a rychle proniká do fetální cirkulace. Reprodukční studie metronidazolu u potkanů s použitím dávek odpovídajících až pětinásobku humánní dávky neprokázaly žádné poruchy fertility ani škodlivé působení na plod. Metronidazol v dávce odpovídající přibližně humánní dávce měl po intraperitoneálním podání březím myším fetotoxické účinky, avšak po orální aplikaci fetotoxicita zjištěna nebyla. U těhotných žen nebyly provedeny žádné adekvátní a dobře kontrolované studie. Podávání metronidazolu je kontraindikováno v prvním trimestru těhotenství. V dalším průběhu těhotenství je možné metronidazol podávat pouze tehdy, je-li to nezbytně nutné. Ve 2. a 3. trimestru těhotenství by podávání metronidazolu při léčbě trichomoniázy mělo být omezeno pouze na případy, kdy lokální paliativní léčba nebyla dostatečně úspěšná. Kojení 4/8
Metronidazol je vylučován mateřským mlékem v koncentracích podobných jeho koncentracím v plazmě. Protože metronidazol u myší a potkanů působí kancerogenně, musí být u kojících žen podle významu léčby metronidazolem rozhodnuto, zda mají přerušit kojení nebo užívání metronidazolu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k možným nežádoucím účinkům na nervovou soustavu může přípravek negativně ovlivnit pozornost a schopnost soustředění. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastějším nežádoucím účinkem metronidazolu je nauzea, která se vyskytla u přibližně 12% pacientů, a občas byla provázena bolestmi hlavy, anorexií, suchostí v ústech a ostrou nepříjemnou kovovou chutí v ústech. K dalším občasným gastrointestinálním nežádoucím účinkům patří zvracení, průjem, abdominální dyskomfort a zácpa. Během léčby metronidazolem se vyskytly i následující nežádoucí účinky Hematologické Vzácně leukopenie, která ustoupila krátce po ukončení léčby metronidazolem. CNS Po perorálním užívání metronidazolu se vzácně vyskytly periférní neuropatie projevující se necitlivostí, pocitem mravenčení a parestéziemi, a záchvaty křečí. Dále bolesti hlavy, závratě, poruchy koordinace, zmatenost, nervozita, deprese, ospalost, nespavost. Projevy přecitlivělosti Urtika, návaly krve, nazální kongesce, horečka. Mohou se projevit, i když velice ojediněle, závažné akutní reakce z přecitlivělosti (anafylaktické reakce až anafylaktický šok). Močopohlavní Uretrální pálení nebo dyskomfort, cystitida, suchost pochvy nebo vulvy, bolest při souloži, snížení libida, tmavá moč. Ostatní Povleklý jazyk, glositida, stomatitida, kandidóza. 4.9 Předávkování Bylo hlášeno perorální užití jednotlivé dávky až ve výši 15 g. Hlášené příznaky byly nauzea, zvracení a ataxie. Perorální metronidazol byl studován jako radiační senzibilizátor při léčbě zhoubných nádorů. Byly popsány neurotoxické projevy, včetně křečí a periferní neuropatie po 5-7 dnech podávání 6-10 g obden. Léčba Neexistuje specifické antidotum, a proto má být zavedena podpůrná a symptomatická léčba. Metronidazol lze odstranit hemodialýzou, ale nelze odstranit peritoneální dialýzou (viz bod 5.2).
5/8
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Chemoterapeutika, imidazolové deriváty ATC : J0IXD0l Metronidazol je nitroimidazolový derivát, který vykazuje antiparazitární účinky vůči Trichomonas vaginalis, Lamblia (Giardia) intestinalis, Entamoeba histolytica a Balantidium coli. Metronidazol působí baktericidně na většinu obligatorních anaerobů: -Gramnegativní tyčinky Bacteroides species, včetně skupiny Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Fusobacterium species, Veilonella spp. -Grampozitivní tyčinky Eubacterium, Clostridium. -Grampozitivní koky Peptococcus species, Peptostreptococcus species. Metronidazol nepůsobí na choroboplodné houby, viry a většinu aerobních nebo fakultativně anaerobních bakterií. Dále není účinný proti Propionibacterium acnes, Actinomyces spp. a Candida albicans. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Alespoň 80% metronidazolu je rychle absorbováno z gastrointestinálního ústrojí po perorálním podání. Po perorálním podání 250 mg, 500 mg nebo 2 g metronidazolu zdravým dospělým nalačno je vrcholových koncentrací nezměněného metronidazolu a aktivních metabolitů v průměrné výšce 4,6-6,5 µg/ml, 11,5-13 µg/ml a 30-45 µg/ml v plazmě dosaženo během 1-3 hodin. Rychlost absorpce a vrcholové plazmatické koncentrace jsou sníženy při podání metronidazolu s potravou. Méně než 20% cirkulujícího metronidazolu je vázáno na plazmatické proteiny. Metronidazol je distribuován do většiny tělesných tekutin a tkání, včetně kostí, žluči, slin, pleurální tekutiny, peritoneální tekutiny, vaginálního sekretu, seminální tekutiny, cerebrospinálního likvoru a cerebrálních a hepatálních abscesů. Prochází placentou a v mateřském mléce dosahuje stejných koncentrací jako v plazmě. U dospělých osob s normální funkcí jater a ledvin je plazmatický poločas metronidazolu 6-8 hodin. U pacientů s poruchami funkce jater může být plazmatický poločas metronidazolu prodloužen. Přibližně 30-60% perorální dávky metronidazolu je metabolizováno v játrech hydroxylací, oxidací postranního řetězce a konjugací s kyselinou glukuronovou. U dospělých zdravých osob bylo po podání jednotlivé dávky 750 mg radioizotopově značeného metronidazolu vyloučeno během 24 hodin v nezměněné formě nebo jako metabolity vyloučeno 19% močí a 3% stolicí. 6/8
Během 5 dnů bylo v nezměněné formě nebo jako metabolity vyloučeno 77% podané dávky vyloučeno močí a 14% stolicí. V důsledku přítomnosti ve vodě rozpustných pigmentů vzniklých metabolismem metronidazolu může mít moč tmavou nebo červenohnědou barvu. Omezené údaje svědčí o tom, že exkrece nezměněného metronidazolu a jeho metabolitů močí může být u geriatrických pacientů nižší než jejich exkrece u mladších jedinců. Hlavní metabolit metronidazolu, 2-hydroxy-metronidazol, vykazuje určitou antibakteriální a antiprotozoální aktivitu. Metronidazol lze odstranit hemodialýzou, ale nelze odstranit peritoneální dialýzou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Kancerogenita V alespoň 6 studiích u myší, včetně studie, v níž byl metronidazol zvířatům aplikován intermitentně (každé 4 týdny), byla hlavním účinkem metronidazolu podpora vzniku plicních tumorů. Po velmi vysokých dávkách (500 mg/kg/den) došlo i ke statisticky významnému zvýšení incidence maligních nádorů jater u myších samců. Navíc v jedné studii, v níž byl myším metronidazol aplikován v potravě po celou dobu života, došlo ke zvýšení incidence maligních lymfomů a plicních neoplasmat. V dlouhodobých studiích, v nichž byl potkanům aplikován metronidazol perorálně, došlo ke statisticky významnému zvýšení incidence různých neoplasmat u samic, a to zvláště tumorů prsních žláz a jater. Ve dvou studiích kancerogenity, které byly provedeny po celou dobu života u křečků, nebyl prokázán kancerogenní účinek metronidazolu. Mutagenita Mutagenní účinek metronidazolu byl prokázán v řadě studií in vitro, ale v in vivo studiích u savců nebyl prokázán mutagenní účinek metronidazolu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Bramborový škrob, tekutá glukóza, želatina, magnesium-stearát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25oC, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. . 7/8
6.5 Druh obalu a velikost balení Červený Al/PVC blistr, krabička. Velikost balení: 20 tablet. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A., Starogard Gdaňski, Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 25/128/72/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17.07. 1992 / 23.6. 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 22.9. 2010
8/8
