SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls147297/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LUCRIN DEPOT 11,25 mg Prášek pro přípravu injekční suspenze s rozpouštědlem 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Leuprorelini acetas 11,25 mg v 1 lahvičce lyofilizátu Úplný seznam pomocných látek viz. bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekční suspenze s rozpouštědlem - a) bílý, mikronizovaný lyofilizát b) čirý, bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Karcinom prostaty Přípravek je indikován k paliativní léčbě pokročilého karcinomu prostaty. Endometrióza Přípravek je indikován k léčbě endometriózy spojené se sterilitou po dobu 6 měsíců, a to v monoterapii nebo jako doplněk k chirurgické léčbě. Děložní myomatóza Přípravek je indikován k léčbě děložního leiomyomu (děložního fibromyomu) po dobu 6 měsíců. Léčba může být indikována předoperačně, před myomektomií či hysterektomií nebo může sloužit jako symptomatická léčba pro ženy v perimenopauze, pokud není indikována chirurgická terapie. Karcinom prsu Přípravek je indikován k léčbě karcinomu prsu u žen v premenopauzálním a perimenopauzálním období, u kterých je určena hormonální léčba. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek musí být podáván pod kontrolou lékaře. Doporučená dávka je jedna injekce (11,25 mg) podávaná subkutánně nebo intramuskulárně každé 3 měsíce. Tak jako při injekční aplikaci jiných léků, mělo by být místo podání injekce pravidelně měněno. Suspenze je po rekonstituci stabilní 24 hodin, přesto musí být okamžitě použita, protože neobsahuje žádné konzervační látky. Jestli není ihned aplikována, je nutné ji znehodnotit. (Viz Návod k použití přípravku) U žen užívajících GnRH analoga k léčbě endometriózy se doporučuje i přídavná léčba hormonální substitucí (HRT – hormone replacement therapy), zejména na bázi kombinace estrogenu s progesteronem, z důvodu snížení nežádoucích účinků spojených s navozením hypoestrogenního stavu, jako je úbytek kostní denzity, vazomotorické projevy (návaly

1/40

horka) a ostatní menopauzální symptomy. Z tohoto důvodu je vhodné, pokud možno, podávat přípravek LUCRIN DEPOT současně s HRT, přičemž je třeba vzít v úvahu riziko a přínos obou přípravků. 4.3 Kontraindikace Přípravek je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na leuprorelin-acetát nebo podobné nonapeptidy a ostatní složky přípravku. Jsou známy ojedinělé případy anafylaxe po podání depotního přípravku leuprorelin-acetátu pro podání 1x měsíčně (Lucrin Depot 3,75 mg). Leuprorelin-acetát je kontraindikován u žen, které jsou těhotné nebo by mohly otěhotnět během podávání přípravku. Leuprorelin-acetát nesmí být podáván pacientkám s nediagnostikovaným vaginálním krvácením. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Karcinom prostaty Během několika prvních týdnů léčby leuprorelin-acetátem se mohou objevit ojedinělé případy zhoršení stavu onemocnění. U malého počtu pacientů se mohou objevit přechodné bolesti kostí, které lze symptomaticky léčit. Tak jako při léčbě jinými analogy GnRH byly pozorovány ojedinělé případy obstrukce ureteru a komprese míchy, které mohou dospět k ochrnutí i s fatálními komplikacemi. U rizikových pacientů musí lékař zvážit možnost zahájení léčby injekcemi pro denní podávání leuprorelin-acetátu po dobu dvou týdnů, aby bylo možné léčbu při zhoršení stavu rychle přerušit. Pacienti s metastatickým postižením páteře a/nebo s obstrukcí močových cest by měli být po několik prvních týdnů terapie pečlivě sledováni. Endometrióza/Děložní myomatóza Vlivem fyziologického účinku léku mohou být během počáteční fáze léčby leuprorelinacetátem dočasně zvýšeny hladiny pohlavních steroidů. Klinický stav se proto může zpočátku zhoršit, ale s pokračující léčbou přiměřenými dávkami dojde ke zlepšení. Při terapii submukózního děložního leiomyomu byly hlášeny případy závažného vaginálního krvácení vyžadujícího konzervativní nebo chirurgický zásah. Léčba leuprorelin-acetátem nemusela být přerušena. Bezpečné užití přípravku v těhotenství nebylo klinicky ověřené. Před zahájením léčby leuprorelin-acetátem se doporučuje zjistit, jestli není pacientka těhotná. Leuprorelin-acetát není určen pro antikoncepci. Pokud je antikoncepce vyžadována, měly by být užity nehormonální metody. Jelikož jako součást přirozené menopauzy lze předpokládat ztrátu kostní hmoty, lze ji také očekávat během klinicky navozeného hypoestrogenního stavu. Bylo zjištěno, že ztráta kostní hmoty je reverzibilní po ukončení šestiměsíční léčby leuprorelin-acetátem. Nejsou k dispozici žádná data u žen léčených tímto lékem po delší dobu. Kostní denzita Změny kostní density se mohou objevit během jakéhokoliv hypoestrogenního stavu. Snížení kostní denzity po podávání leuprorelin-acetátu se může po ukončení léčby upravit. Ukázalo se, že u žen užívajících GnRH analoga k léčbě endometriózy, vedlo nasazení přídavné hormonální léčby HRT (v kombinaci estrogenu s progesteronem) ke snížení úbytku kostní hmoty a vasomotorických symptomů. Laboratorní testy Odpověď na podání leuprorelin-acetátu by měla být kontrolována měřením sérových hladin testosteronu, jakož i hladin PSA. U většiny pacientů dochází v prvním týdnu ke zvýšení hladiny testosteronu s jeho návratem k výchozím nebo i nižším hodnotám ke konci druhého 2/40

týdne léčby. Hodnot naměřených u pacientů po kastraci je dosaženo po dvou až čtyřech týdnech. Tyto hodnoty jsou udrženy po dobu trvání podávání přípravku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakokinetické studie lékových interakcí nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že leuprorelin-acetát je peptid, který se váže na plazmatické bílkoviny jen z 46% a není metabolizován enzymy cytochromu P-450, ale peptidázou, jak vyplývá ze specifických studií, nepředpokládá se výskyt významných lékových interakcí. Lékové/laboratorní interakce Podání leuprorelin-acetátu ženám vyvolává útlum hypofýzo-gonádového systému. K obnovení normální funkce dochází obvykle během 3 měsíců po skončení léčby depotním leuprorelin-acetátem. Z těchto důvodů mohou být zkreslené výsledky diagnostických testů hypofýzo-gonadotropních a gonádových funkcí, prováděných během léčby leuprorelinacetátem a do uplynutí 3 měsíců po jejím ukončení. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Podání testovací dávky 0,00024; 0,0024 a 0,024 mg/kg (1/600 až 1/6 dávky u člověka) králíkům 6. den jejich březosti vedlo ke zvýšení na dávce závislého výskytu fetálních abnormalit. V podobných studií prováděných u potkanů nebyl zvýšený počet malformací pozorován. Zvýšená fetální mortalita a snížená váha plodu se vyskytly u králíků při podání dvou vyšších dávek a u potkanů při nejvyšší dávce. Fetální mortalita je logickým důsledkem změn hormonálních hladin způsobených tímto přípravkem. Existuje tedy možnost spontánního potratu, jestliže je přípravek podáván během těhotenství. Kojení Jelikož není známo, jestli se leuprorelin-acetát vylučuje do mateřského mléka, měl by být podáván kojícím matkám s opatrností. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly zjištěny. 4.8 Nežádoucí účinky Karcinom prostaty U většiny pacientů došlo během prvního týdne léčby k vzestupu hladin testosteronu nad výchozí hodnoty. Poté následoval do konce druhého týdne léčby pokles hladin testosteronu na výchozí hodnoty nebo i pod tyto hodnoty. V prvních týdnech léčby může dojít k exacerbaci příznaků a projevů u pacientů s metastázami do páteře a/nebo s obstrukcí močových cest či s hematurií a pokud dojde k jejich zhoršení, může to vést k neurologickým problémům, jako např. přechodná slabost a/nebo parestesie dolních končetin, případně zhoršení močových obtíží (viz bod 4.4). Tabulka 1 podává souhrn výsledků otevřené srovnávací studie, která byla provedena k určení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti depotní suspenze leuprorelin-acetátu pro dávkování 1x měsíčně a 1x za 3 měsíce. Hlášené nežádoucí účinky: Tabulka 1 NEJČASTĚJŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY* Analýza záměru léčit** (Intention to treat analysis)

3/40

Depotní suspenze leuprorelin-acetátu pro dávkování 1x za 3 měsíce (11,25 mg)

Skupina s dávkování m 1x měsíčně (n=80)

Skupina s dávkování m 1x měsíčně (%)

Skupina s dávkování m 1x za 3 měsíce (n=157)

Skupina s dávkováním 1x za 3 měsíce (%)

20 9

25,0 11,3

41 20

26,1 12,7

52 42 38

65,0 52,5 47,5

81 87 66

51,6 55,4 42,0

43 41 19 24 13 9

53,8 51,3 23,8 30,0 16,3 11,3

88 84 38 33 14 12

56,1 53,5 24,2 21 8,9 7,6

8

10,0

22

14

14

17,5

7

4,5

22

27,5

34

21,7

18 17

22,5 21,3

31 23

19,7 14,6

Gastrointestinální systém Zvýšení tělesné váhy Anorexie Endokrinní systém Návaly Pokles libida Zvýšené pocení Urogenitální systém Nykturie Impotence Dysurie Poruchy testes Infekce močového systému Vzestup hladiny PSA Kožní systém Lokální reakce v místě vpichu Pruritus Muskuloskeletální systém Bolesti kostí Různé Únava Svalová slabost

*Nežádoucí účinky zmíněné nejméně 1x u více než 10 % pacientů v některé ze dvou léčebných skupin. **Analýza všech pacientů, kteří byli randomizováni, tj. i těch, kteří léčbu z nějakého důvodu nedokončili.

Endometrióza a děložní myomatóza Přípravek Lucrin Depot 3,75 mg k použití 1x měsíčně byl použit v klinických studiích, ve kterých byl sledován lék u 166 případů endometriózy a 166 případů pacientek s děložní myomatózou. V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny u 5 % pacientek v některé z těchto skupin a které se považují za potenciálně související s lékem. Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené jako kauzálně související s lékem u  5 % pacientek Endometrióza (2 studie)

Tělo jako celek Astenie

Depotní leuprorelinacetát 3,75 mg n=166 n (%)

Danazol n=136 n (%)

Placeb o n=31 n (%)

5 (3)

9 (7)

0 (0)

4/40

Děložní myomatóza (4 studie) Depotní Danazol leuprorelinn=163 acetát n (%) 3,75 mg n=166 n (%) 14 (8,4)

8 (4,9)

Bolesti všeobecně 31 (19) Bolesti hlavy* 53 (32) Kardiovaskulární systém Návaly/pocení* 139 (84) Gastrointestinální systém Nausea/zvracení 21 (13) Gastrointestinální 11 (7) poruchy* Poruchy metabolismu a výživy Otoky 12 (7) Přibývání/ztráta na 22 (13) váze Endokrinní systém Akné 17 (10) Hirsutismus 2 (1) Muskuloskeletální systém Kloubní poruchy* 14 (8) Myalgie* 1 (1) Nervový systém Pokles libida* 19 (11) Deprese/emoční 36 (22) labilita* Závratě 19 (11) Nervozita* 8 (5) Neuromuskulární 11 (7) poruchy* Parestesie 12 (7) Kůže a kožní adnexa Kožní reakce 17 (10) Urogenitální systém Změny 10 (6) prsů/citlivost/bolest* Vaginitis* 46 (28)

22 (16) 30 (22)

1 (3) 2 (6)

14 (8,4) 43 (25,9)

10 (6,1) 29 (17,8)

77 (57)

9 (29)

121 (72,9)

29 (17,8)

17 (13) 8 (6)

1 (3) 1 (3)

8 (4,8) 5 (3,0)

6 (3,7) 2 (1,2)

17 (13) 36 (26)

1 (3) 0 (0)

9 (5,4) 5 (3,0)

2 (1,2) 2 (1,2)

27 (20) 9 (7)

0 (0) 1 (3)

0 (0) 1 (0,6)

0 (0) 0 (0)

11 (8) 7 (5)

0 (0) 0 (0)

13 (7,8) 1 (0,6)

5 (3,1) 0 (0)

6 (4) 27 (20)

0 (0) 1 (3)

3 (1,8) 18 (10,8)

0 (0) 7 (4,3)

4 (3) 11 (8) 17 (13)

0 (0) 0 (0) 0 (0)

3 (1,8) 8 (4,8) 3 (1,8)

6 (3,7) 1 (0,6) 0 (0)

11 (8)

0 (0)

2 (1,2)

1 (0,6)

20 (15)

1 (3)

5 (3)

2 (1,2)

12 (9)

0 (0)

3 (1,8)

7 (4,3)

23 (17)

0 (0)

19 (11,4)

3 (1,8)

Ve stejných studiích se vyskytly následující symptomy, které byly hlášeny u <5% pacientek: Tělo jako celek – tělesný pach, chřipkový syndrom, reakce v místě injekčního vpichu Kardiovaskulární systém – palpitace, synkopa, tachykardie Zažívací systém – změny chuti k jídlu, sucho v ústech, žízeň Endokrinní systém – účinky podobné androgenům Krevní a lymfatický systém – ekchymóza, lymfadenopatie Nervový systém – úzkost,* nespavost/poruchy spánku,* halucinace, poruchy paměti, poruchy osobnosti Dýchací systém – rýma Kůže a kožní adnexa – alopecie, vlasové poruchy, poruchy nehtů Speciální smysly – konjunktivitis, oční poruchy,* pachutě Urogenitální systém – dysurie,* laktace, poruchy menstruace * = fyziologický účinek léku V jedné kontrolované studii s použitím přípravku Lucrin Depot 3,75 mg aplikovaného 1x měsíčně, dostávaly pacientky s diagnostikovanými fibroidy dělohy vyšší dávku (7,5 mg). Nežádoucí účinky, které byly pozorované při této dávce a byly považované za potenciálně 5/40

související s lékem a nebyly pozorovány při nižších dávkách, byly: glossitis, hypestesie, laktace, pyelonefritis a močové poruchy. Při vyšší dávce byla obecně pozorována vyšší incidence hypoestrogenních účinků. Ve farmakokinetické studii, které se zúčastnilo 20 zdravých žen užívajících přípravek Lucrin Depot v dávce 1x za 3 měsíce 11,25 mg, bylo hlášeno několik nežádoucích účinků, které nebyly hlášeny při jiné frekvenci podávání. Jednalo se o otoky obličeje, agitovanost, laryngitis a bolest ucha. Karcinom prsu Ve srovnávací studii u leuprorelin-acetátu byly premenopauzální pacientky s karcinomem prsu léčeny leuprorelin-acetátem pro depotní suspenzi 11,25 mg a leuprorelin-acetátem 3,75 mg a tamoxifenem. Níže jsou uvedené nejčastější nežádoucí příhody, jejichž souvislost s leuprorelinem byla považována za minimálně možnou a vyskytly se nejméně u 10% pacientek. Nejčastější nežádoucí příhody, populace bezpečnosti (studie CPH–101) Nežádoucí příhoda

Leuprorelin-acetát 3,75 mg n = 71 Jakákoliv nežádoucí příhoda 70 (98,6 %) Pocit horka 51 (71,8 %) Tupá bolest hlavy 30 (42,3 %) Syndrom nachlazení 19 (26,8 %) Nauzea 15 (21,1 %) Dermatitis 12 (16,9 %) Bolest hlavy 12 (16,9 %) Pocení 12 (16,9 %) Závratě 9 (12,7 %) Indurace v místě vpichu injekce 8 (11,3 %) Bolest v místě vpichu injekce 8 (1,3 %) Horečka 4 (5,6 %) Zdrojová data: Zpráva o studii CPH 101, tabulka 3.3.1.4-8

Leuprorelin-acetát 11,25 mg n = 71 69 (97,2 %) 50 (70,4%) 18 (25,4 %) 20 (28,2 %) 12 (16,9 %) 14 (19,7 %) 12 (16,9 %) 9 (12,7 %) 6 (8,5 %) 22 (31,0 %) 9 (12,7 %) 8 (11,3 %)

V klíčové klinické studii porovnávající leuprorelin-acetát pro depotní suspenzi 11,25 mg a chemoterapii CMF u premenopauzálních a perimenopauzálních žen s karcinomem prsu se níže uvedené nežádoucí příhody vyskytly u nejméně 10% pacientek v každé léčebné skupině: Nejčastější nežádoucí příhody, populace bezpečnosti (studie B02/EC 008)

Jakákoliv nežádoucí příhoda Váhový přírůstek Zvýšené pocení Návaly Snížení tělesné zdatnosti Nausea Váhový pokles Generalizovaná slabost

Leuprorelin-acetát 11,25 mg n = 294 n % 287 97,6 236 80,3 235 79,9 249 84,7 115 39,1 33 11,2 115 39,1 52 17,7 6/40

CMF n = 295 n 294 170 157 130 221 272 148 189

% 99,7 57,6 73,2 44,1 74,9 92,2 50,2 64,1

Snížení chuti k jídlu 26 8,8 Zvracení 12 4,1 Bolest hlavy 85 28,9 Nervozita 83 28,2 Zvýšení chuti k jídlu 98 33,3 Kolísavá nálada 75 25,5 Alopecie 5 1,7 Bolesti zad 63 21,4 Nespavost 64 21,8 Závratě 52 17,7 Ztráta vlasů 22 7,5 Průjmy 13 4,4 Artralgie 54 18,4 Deprese 42 14,3 Bolesti krční páteře 44 15,0 Ztráta chuti k jídlu 3 1,0 Leukopenie 3 1,0 Kloubní bolesti 37 12,6 Erytém 21 7,1 Zácpa 15 5,1 Vaginitis 34 11,6 Zdrojová data: Zpráva o studii B02/EC 008, tabulka 67

211 205 94 71 43 65 124 52 51 54 65 70 25 36 26 65 54 19 33 34 15

71,5 69,5 31,9 24,1 14,6 22,0 42,0 17,6 17,3 18,3 22,0 23,7 8,5 12,2 8,8 22,0 18,3 6,4 11,2 11,5 5,1

Změny kostní denzity V kontrolovaných klinických studiích byly pacientky s endometriózou (šest měsíců léčby) nebo děložní myomatózou (tři měsíce léčby) léčeny přípravkem Lucrin Depot 3,75 mg. U pacientek s endometriózou poklesla během 6 měsíců kostní denzita na obratlích měřená RTG absorpční fotometrií s duální energií (DEXA) průměrně o 3,9% v porovnání s hodnotami před léčbou. U těch pacientek, které byly vyšetřeny po 6 nebo 12 měsících po ukončení léčby, se kostní denzita vrátila na hodnoty v rozmezí 2% před léčbou. Při podávání přípravku Lucrin Depot 3,75 mg po dobu 3 měsíců pacientkám s děložním myomem bylo při vyšetření trabekulární kostní denzity obratlů pomocí kvantitativní digitální radiografie (QDR) zjištěno průměrné snížení denzity o 2,7% v porovnání s výchozí hodnotou. Za 6 měsíců po ukončení léčby byl pozorován trend směrem k úpravě. Změny laboratorních hodnot během léčby Jaterní enzymy U pacientek s děložním myomem léčených přípravkem Lucrin Depot 3,75 mg došlo ve 3% ke zvýšení hodnot transamináz po léčbě, které byly nejméně dvojnásobně vyšší než výchozí hodnoty a byly nad horní hranici normálních hodnot. U žádné pacientky nebyl vzestup transamináz doprovázen klinickými projevy. Lipidy U 12% pacientek s endometriózou léčených přípravkem Lucrin Depot 3,75 mg a u 32% pacientek léčených přípravkem Lucrin Depot 11,25 mg podávaným 1x za 3 měsíce bylo zjištěno zvýšení hladin triglyceridů nad horní hranici normálních hodnot. U pacientek s endometriózou a děložním myomem, u kterých byly hodnoty cholesterolu před léčbou normální, byla průměrná změna po léčbě u pacientek s endometriózou +16 až +17 mg/dl a u pacientek s děložním myomem +11 až +29 mg/dl. U pacientek s endometriózou byla změna z hodnot před léčbou statisticky významná (p<0,03).

7/40

Ani u jedné populace pacientek léčených přípravkem Lucrin Depot 3,75 mg nedošlo ke zvýšení poměru LDL/HDL. Postmarketingové sledování Níže jsou uvedené nežádoucí účinky, které byly pozorovány u této nebo jiných injekčních forem leuprorelin-acetátu. Protože leuprorelin má mnoho indikací a tudíž i populací pacientů, některé z nežádoucích účinků se nevztahují na každého pacienta. U většiny z níže uvedených nežádoucích účinků nebyla zjištěna kauzální souvislost s účinkem látky. TABULKA 1: Rakovina prostaty

Injekce (M81-017, n = 98) Třída orgánových systémů

Preferovaný termín

Infekce a infestace

Infekce

Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Poregistrační

Četnost Není známo

Rinitida Bronchitida

Časté

Infekce močových cest

Méně časté

Infikovaná cysta

Méně časté

Virové infekce

Méně časté

Kandidóza

Méně časté

Sepse

Méně časté

Není známo

Chřipka Faryngitida

Není známo

Pneumonie

Není známo

Laryngitida Otitis media Cellulitis v místě injekce

8/40



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Poregistrační

Četnost

Sinusitida Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Novotvary

Pseudolymfom

Méně časté

Rakovina kůže

Není známo

Kostní metastázy Poruchy krve a lymfatického systému

Leukopenie

Anémie

Časté

Není známo

Lymfadenopatie

Poruchy imunitního systému

Endokrinní poruchy

Eosinofilie

Méně časté

Přecitlivělost

Méně časté

Anafylaktická reakce

Není známo

Struma

Není známo

Krvácení do hypofýzy

Není známo

Poruchy metabolismu a Nechutenství výživy

Časté

Diabetes mellitus

Časté Není známo

9/40



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Zvýšená chuť k jídlu

Poregistrační


Hyperglykémie

Méně časté

Hypoglykémie

Méně časté

Není známo

Dehydratace

Méně časté

Není známo

Hyperlipidémie

Není známo

Hypercholesterolémie Hyperfosfatémie

Není známo

Hypoproteinémie

Není známo

Centrální obezita Dna Hyperkalémie Abnormální zvýšení tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy

Velmi časté

Výkyvy nálady

Není známo

Nervozita

Není známo

Snížení libida

Časté

Velmi časté

Zvýšení libida

Není známo

Ztráta libida Nespavost

Časté

10/40

Časté

Není známo



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Poruchy spánku

Poregistrační


Deprese

Časté

Není známo

Depresivní pocity Úzkost

Není známo

Bludy

Není známo

Stav zmatenosti

Poruchy nervového systému

Sebevražedné myšlenky

Není známo

Pokus o sebevraždu

Není známo

Závratě

Časté

Méně časté

Není známo

Bolest hlavy

Časté

Časté

Není známo

Parestézie

Časté

Časté

Není známo

Letargie

Časté

Ospalost

Časté

Porucha paměti

Časté

Není známo

Dysgeusie

Časté

Není známo

Hypestézie

Časté

Není známo

Není známo Méně časté

Amnézie

Synkopa

Není známo

11/40



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Poregistrační

Četnost

Migréna Hypertonie Ataxie Tremor

Méně časté

Nekomplikované parciální záchvaty

Méně časté

Hypokineze

Poruchy oka

Periferní neuropatie

Není známo

Cévní mozková příhoda

Není známo

Ztráta vědomí

Není známo

Transitorní ischemická ataka

Není známo

Paralýza

Není známo

Neuromyopatie

Není známo

Křeče

Není známo

Rozmazané vidění

Časté

Není známo

Poruchy oka

Není známo

Zhoršení zraku

Není známo

Amblyopie

Není známo

Suchost očí

Není známo

12/40



Poruchy ucha a labyrintu

Bolest ucha

Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Poregistrační

Četnost

Závrať

Srdeční poruchy

Tinnitus

Není známo

Porucha sluchu

Není známo

Městnavé srdeční selhání

Časté

Není známo

Arytmie

Časté

Není známo

Infarkt myokardu

Časté

Není známo

Angina pectoris

Méně časté

Není známo

Komorové extrasystoly Tachykardie

Není známo

Srdeční selhání

Méně časté

Bradykardie

Méně časté

Atrioventrikulární blokáda

Méně časté

Insuficience mitrální chlopně

Insuficience trikuspidální chlopně Cévní poruchy

Návaly horka

Velmi časté

13/40

Velmi časté

Není známo



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237)

Poregistrační

Četnost

Četnost

Lymfedém

Časté

Není známo

Hypertenze

Časté

Není známo

Tromboflebida

Časté

Vazodilatace Angiopatie

Flebitida

Není známo

Trombóza

Není známo

Aneurysma

Méně časté

Selhání oběhu

Méně časté

Flushing

Méně časté

Hematom

Méně časté

Hypotenze

Není známo

Ortostatická hypotenze Varikózní žíly Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Není známo

Pleurální šelest

Časté

Není známo

Plicní fibróza

Časté

Není známo

Epistaxe

Není známo

Dušnost

Časté

14/40

Není známo



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Hemoptýza

Poregistrační


Emfyzém Dysfonie Kašel

Méně časté

Astma

Časté

Chronická obstrukční plicní nemoc

Méně časté

Pleurální výpotek

Není známo

Není známo

Škytavka Poruchy plic Infiltrace plic

Není známo

Respirační poruchy

Není známo

Městnání v sinech

Není známo

Akutní plicní edém Plicní embolie

Není známo

Námahová dušnost Gastrointestinální poruchy

Zácpa

Časté

Časté

Není známo

Nevolnost

Časté

Časté

Není známo

Říhání

15/40


11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Poregistrační


Četnost

Četnost

Zvracení

Časté

Není známo

Časté

Není známo

Distenze břicha

Časté

Není známo

Průjem

Časté

Není známo

Nevolnost a zvracení Gastrointestinální krvácení Krvácení z rekta

Dysfagie

Není známo

Dyspepsie Krvácení z dásní Sucho v ústech

Není známo

Bolesti břicha Duodenální vřed

Není známo

Poruchy anu a rekta Gastrointestinální poruchy

Není známo

Říhání Peptický vřed

Není známo

Rektální polyp

Není známo

Pseudo-obstrukce kolon

16/40



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Poregistrační

Četnost

Flatulence Hematochézie Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální funkce jater

Není známo

Cholestatická hepatitida

Méně časté

Hepatocelulární poškození

Méně časté

Hepatomegalie Žloutenka

Není známo

Zvýšení jaterních enzymů Poruchy kůže a podkožní tkáně

Erytém

Časté

Alopecie

Časté

Ekchymózy

Časté

Vyrážka

Méně časté

Není známo Není známo

Méně časté

Není známo

Makulopapulární vyrážka Suchá kůže

Není známo

Fotosenzitivní reakce

Není známo

Kopřivka

Není známo

Hyperhidróza

Velmi časté

Dermatitida

Není známo

17/40



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Abnormální růst chlupů

Poregistrační


Poruchy ochlupení Pruritus

Časté

Není známo

Změny zabarvení kůže Noční pocení Hypotrichóza Porucha pigmentace

Není známo

Poškození kůže

Není známo

Aktinická keratóza Studené pocení Svědící vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Bolest kostí

Časté

Velmi časté

Myalgie

Časté

Méně časté

Zduření kostí

Časté


Artropatie

Není známo

Artralgie

Časté

Bolest zad

Časté

Artritida

18/40

Není známo



Četnost

Svalová slabost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Poregistrační

Četnost

Velmi časté

Záškuby svalů Bolest v končetinách

Časté

Křeče svalů

Méně časté

Poruchy kostí Ankylozující spondylitida

Není známo

Tendosynovitida

Není známo

Burzitida Ztuhlost kloubů Svalová únava Bolest krku Osteoartritida Poruchy ledvin a močových cest

Močová inkontinence

Méně časté

Dysurie

Časté

Polakisurie

Méně časté

Močové urgence

Není známo


Hematurie

Časté

Nykturie

Není známo Velmi časté

19/40



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Retence moči

Méně časté

Mikturitická porucha

Méně časté

Poregistrační

Četnost

Hyperurikosurie Abnormality moči Spasmus měchýře

Není známo

Porucha močových cest

Není známo

Obstrukce močových cest

Není známo

Hydronefróza Hypertonický měchýř Renální selhání Opožděný start močení Oslabení proudu moči Poruchy reprodukčního Gynekomastie systému a prsu

Časté

Citlivost prsou

Časté

Erektilní dysfunkce

Časté

Atrofie varlat

Časté

Bolest varlat

Časté


Velmi časté Není známo Není známo

Zvětšení prsou

20/40



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Bolest prsou

Poregistrační


Bolest v oblasti pánve Poruchy varlat

Velmi časté

Není známo

Zduření penisu

Není známo

Poruchy penisu

Není známo

Bolest prostaty

Není známo

Puchýř na penisu

Časté

Celkové poruchy a Bolest reakce v místě aplikace

Časté

Bolest na hrudi

Časté

Není známo

Méně časté

Otoky

Časté

Není známo

Periferní otoky

Časté

Gravitační otoky

Méně časté

Suchost sliznic

Méně časté

Astenie

Časté

Časté

Únava

Časté

Velmi časté

Pyrexie

Časté

Reakce v místě injekce Zánět v místě injekce

21/40

Není známo

Není známo Velmi časté




Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Rezistence v místě injekce

Časté

Bolest v místě injekce

Časté

Indurace v místě injekce

Poregistrační

Četnost


Erytém v místě injekce Absces v místě injekce Sterilní absces v místě injekce

Není známo

Otok v místě injekce Hematom v místě injekce

Není známo

Třesavka

Není známo

Tvorba uzíků

Není známo

Žízeň

Není známo

Malátnost

Méně časté

Chřipce podobné onemocnění

Časté

Poruchy chůze

Méně časté

22/40



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Poregistrační

Četnost

Hypotermie Cysta Zánět

Není známo

Pánevní fibróza

Není známo

Pocit horka Nepříjemné pocity v místě injekce Uzlík v místě injekce Teplo v místě injekce Vyšetření

Snížení hematokritu

Časté

Snížení hemoglobinu

Časté

Zvýšení urey v krvi

Časté

Není známo

Zvýšení kyseliny močové v krvi

Není známo

Zvýšení kreatininu v krvi Časté

Není známo

Zvýšení rychlosti sedimentace červených krvinek Zvýšení vápníku v krvi

Méně časté

Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi

Časté

Zvýšení laktát dehydrogenázy v krvi

Časté

Zvýšení prostatického specifického antigenu

Časté

23/40

Není známo



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Zvýšení alanin aminotransferázy (ALT)

Časté

Zvýšení aspartát aminotransferázy (AST)

Časté

Zvýšení gama glutamyltransferázy

Časté

Abnormální elektrokardiogram

Časté

Známky myokardiální ischémie na EKG Zvýšení testosteronu v krvi

Poregistrační

Četnost


Méně časté

Abnormální jaterní testy

Není známo

Snížení počtu krevních destiček

Není známo

Snížení draslíku v krvi

Není známo

Zvýšení počtu bílých krvinek

Není známo

Snížení počtu bílých krvinek

Není známo

Snížení tromboplastinu v krvi Prodloužení protrombinového času

Není známo

Prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času Zvýšení transamináz

Není známo

Srdeční šelest

Není známo

Zvýšení LDL

Není známo

24/40



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Poregistrační

Četnost

Zvýšení triacylglyceridů v krvi

Není známo

Zvýšení krevního bilirubinu

Není známo

Zvýšení glykémie Nepravidelná srdeční činnost Snížení počtu červených krvinek Zvýšení počtu eosinofilů Zvýšení fosforu Zvýšení celkového cholesterolu Snížení LDL cholesterolu Snížení odhadované GFR Poranění, otravy a procedurální komplikace

Zlomenina

Méně časté

Zlomenina páteře

Není známo

Zranění hlavy/pád

Méně časté

Okluze pohybového aparátu

Méně časté

Zlomenina žebra Chirurgické a léčebné postupy

Excize tumoru

Méně časté

Transuretrální resekce měchýře

Méně časté

25/40



Četnost

11,25 mg (EC002, n = 237) Četnost

Litotrypse

Poregistrační

Četnost

Méně časté

Ženy Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky a četnosti (velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1,000 až <1/100) není známo (z dostupných údajů nelze určit)>) z klinických studií léčby endometriózy, děložních fibromů a rakoviny prsu a z postmarketingového sledování. Prázdné pole značí, že daný nežádoucí účinek nebyl z daného zdroje hlášen. Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)

Třída orgánových Preferovaný termín systémů Infekce a infestace Infekce

Četnost

Fibroidy (11,25: M86-034, M86- 049, M86-062, M94-411, n = 167) Četnost

BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost

Méně časté Méně časté

Není známo

Časté

Není známo

Méně časté

Rinitida

Méně časté

Infekce horních cest dýchacích

Méně časté

Pyelonefritida


Furunkl Infekce močových cest Vulvovaginální kandidóza Chřipka Faryngitida


Časté Časté Časté

Pneumonie Nazofaryngitida Novotvary Novotvary prsu benigní, maligní a

Méně

26/40


Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)

Třída orgánových Preferovaný termín systémů blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Rakovina kůže Poruchy krve a lymfatického systému

Četnost


BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost

časté Není známo

Leukopenie

Méně časté

Anémie

Není známo

Anémie z nedostatku železa Lymfadenopatie


Koagulopatie Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy

Anafylaktická reakce

Není známo

Struma

Není známo

Zánět štítné žlázy Krvácení do hypofýzy Poruchy metabolismu a výživy


Nechutenství

Méně časté

Méně časté

Diabetes mellitus Zvýšená chuť k jídlu

Méně časté

Méně časté

Snížená chuť k jídlu Hypoglykémie

Velmi časté Časté

Časté

Není známo Není známo Není známo

Dehydratace Hyperlipidémie Hypercholesterolémie Hyperfosfatémie

Časté Není známo Není známo

Hypoproteinémie

Psychiatrické poruchy


Abnormální zvýšení tělesné hmotnosti Abnormální úbytek tělesné hmotnosti Emoční labilita


Časté

Velmi časté

Časté

Výkyvy nálady

Časté

Velmi časté Velmi časté

Velmi časté Velmi

27/40


Není

Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)

Třída orgánových Preferovaný termín systémů

Četnost


BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost

časté Porucha osobnosti Nervozita Snížení libida

Méně časté Velmi časté Velmi časté

Časté

Velmi časté

Časté

známo Velmi časté Časté

Zvýšení libida Nespavost

Velmi časté

Časté


Velmi časté

Velmi časté Časté Časté

Časté

Velmi časté

Velmi časté

Poruchy spánku Deprese Hluboká deprese Úzkost Bludy Abnormální myšlení Stav zmatenosti Euforická nálada Nepřátelské chování Apatie Agitovanost Nervozita/úzkost

Méně časté

Časté

Méně časté Méně časté Časté Méně časté Časté

Méně časté

Méně časté Časté Velmi časté Méně časté

Pokus o sebevraždu

Posturální závratě Bolest hlavy Parestézie


Méně časté

Sebevražedné myšlenky

Závratě

Není známo Není známo Není známo Není známo

Časté

Křik

Poruchy nervového systému

Není známo

Velmi časté

Časté



Letargie

28/40

Velmi časté Časté Velmi časté Časté

Časté




Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)

Třída orgánových Preferovaný termín systémů Ospalost

Četnost


Méně časté

Porucha paměti Amnézie

Hypertonie Ataxie

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost

Časté

Časté

Méně časté Méně časté Časté Méně časté Časté Časté Méně časté

Není známo Časté

Hypestézie

Migréna

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Časté

Dysgeusie

Synkopa

BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Méně časté Časté Časté

Méně časté Časté

Tremor Abnormální koordinace pohybů Hyperkineze Periferní neuropatie


Časté

Časté Časté Časté Není známo

Lokální křeče Cévní mozková příhoda Ztráta vědomí Transitorní ischemická ataka Paralýza Neuromyopatie Křeče Poruchy oka

Rozmazané vidění Poruchy oka


Zhoršení zraku


Amblyopie

Časté

Bolest oka

Méně časté

Konjunktivitida

Časté

Méně časté

Suchost očí

Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo


29/40

Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)

Třída orgánových Preferovaný termín systémů Bolest ucha Poruchy ucha a labyrintu Závrať Hluchota Kinetóza Otok ucha Tinnitus

Četnost


BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost

Méně časté Časté Časté Časté Časté

Porucha sluchu Srdeční poruchy

Městnavé srdeční selhání Arytmie Infarkt myokardu Angina pectoris Tachykardie Palpitace Bradykardie

Cévní poruchy




Návaly horka Vazodilatace

Časté

Velmi časté Velmi časté

Velmi časté

Velmi časté

Lymfedém Hypertenze

Časté

Flebitida Trombóza Hypotenze Varikózní žíly Respirační, hrudní Pleurální šelest a mediastinální poruchy Plicní fibróza Epistaxe

Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

Méně časté

Dušnost

Časté Časté

Hemoptýza

30/40

Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není

Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)


Četnost


BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost známo

Dysfonie

Méně časté

Méně časté

Zvýšená tvorba sputa Kašel

Časté Časté

Laryngospasmus

Není známo Méně časté

Pleurální výpotek


Infiltrace plic Respirační poruchy Městnání v sinech Bolest orofaryngu Plicní embolie Gastrointestinální Zácpa poruchy Nevolnost

Časté Velmi časté

Zvracení Nevolnost a zvracení

Časté

Méně časté Časté Méně časté Méně časté

Časté

Časté



Gastrointestinální krvácení Distenze břicha Průjem


Časté

Časté

Časté

Časté

Časté

Časté

Časté Časté

Dysfagie Gingivitida Dyspepsie Flatulence Gastritida Krvácení z dásní Sucho v ústech Bolesti břicha Bolesti v epigastriu Bolesti v hypogastriu

Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Časté Časté

Časté


Časté Časté


Méně časté Časté Časté Časté

31/40


Není známo

Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)

Třída orgánových Preferovaný termín systémů Stomatitida Říhání Meléna Kolitida

Četnost


BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost

Časté Časté Časté Méně časté

Duodenální vřed


Gastrointestinální poruchy Abdominální dyskomfort Poruchy jazyka Peptický vřed


Rektální polyp Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Bolestivost jater

Méně časté

Abnormální funkce jater

Časté

Jaterní steatóza Žloutenka

Časté

Erytém

Časté

Není známo

Alopecie

Časté

Ekchymózy

Časté

Akné


Časté


Časté

Seborea Vyrážka Makulopapulární vyrážka Suchost kůže Fotosenzitivní reakce

Časté

Časté Časté Velmi časté

Časté

Časté

Není známo

Časté



Abnormální zápach kůže Časté

Dermatitida



Časté

Kopřivka

Hyperhidróza

Není známo

Velmi časté

Velmi časté Není známo Není známo

Abnormální růst chlupů

32/40

Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)

Třída orgánových Preferovaný termín systémů Hirsutismus

Četnost Časté

Poruchy ochlupení


BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost

Méně časté


Méně časté

Ekzém Pruritus

Časté Časté

Poruchy nehtů


Změny zabarvení kůže

Časté Méně časté Méně časté Časté

Poruchy kůže Kožní uzlíky Noční pocení Bulózní dermatitida

Není známo

Méně časté

Porucha pigmentace


Poškození kůže Poruchy svalové a Bolest kostí kosterní soustavy a pojivové tkáně Myalgie

Časté

Méně časté

Méně časté

Časté

Artropatie

Časté

Časté

Časté

Artralgie

Časté

Časté

Bolest zad

Časté

Časté

Zduření kostí

Osteoartritida Artritida Ztuhlost šíje


Bolest krku

Časté

Svalová slabost Muskuloskeletální ztuhlost Záškuby svalů Křeče svalů Periartritida Ankylozující spondylitida

Velmi časté Velmi časté Časté

Časté Časté Časté Časté

Časté


Časté


Méně časté Časté Není známo

33/40

Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)

Třída orgánových Preferovaný termín systémů Tendosynovitida Poruchy ledvin a močových cest

Četnost

Močová inkontinence


BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost Není známo Není známo


Dysurie Polakisurie

Méně časté

Méně časté

Časté


Močové urgence Hematurie Nykturie Bolest ledvin Spasmus měchýře

Časté Není známo Není známo Není známo Není známo

Porucha močových cest Obstrukce močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu

Gynekomastie

Citlivost prsou Vaginální krvácení


Dysmenorea Porucha menstruace Zvětšení prsou Překrvení prsou Atrofie prsou Výtok z genitálu Výtok z vagíny Galaktorea

Méně časté


Méně časté Méně časté Časté Časté

Časté

Časté Časté

Bolest prsou


Bolest pánve

Časté

Metroragie Menopauzální příznaky Dyspareunie Poruchy dělohy

Časté Časté Méně časté Méně časté

Časté


Není známo

Časté

Méně časté

Není známo

Časté Časté Méně časté 34/40

Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)

Třída orgánových Preferovaný termín systémů Vaginitida

Četnost Velmi časté

Menoragie Celkové poruchy a Bolest reakce v místě aplikace Bolest na hrudi

Časté

Časté

Otok

Časté

Periferní otok Otok obličeje

Časté Méně časté Méně časté Časté

Generalizovaný otok Astenie


BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost

Velmi časté Méně časté Časté

Časté

Velmi časté

Méně časté Méně časté Časté

Časté

Časté

Časté Časté

Časté

Méně časté

Není známo Časté


Velmi časté

Není známo

Časté

Časté

Časté


Velmi časté Velmi časté Časté Časté

Časté

Zánět v místě injekce Rezistence v místě injekce Méně časté Bolest v místě injekce Časté


Indurace v místě injekce Svědění v místě injekce Erytém v místě injekce Sterilní absces v místě injekce Krvácení v místě injekce Hematom v místě injekce Třesavka


Není známo

Časté

Časté

Časté

Tvorba uzlíků Přecitlivělost v místě injekce Žízeň

Není známo

Časté

Únava Pyrexie Reakce v místě injekce

Velmi časté


Zhoršení celkového zdravotního stavu Pocit horka

Není známo Velmi časté Velmi

35/40


Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)


Četnost


BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost

časté Časté

Podrážděnost Vyčerpanost Celkové zhoršení stavu

Časté

Zánět

Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

Pánevní fibróza Vyšetření

Časté

Méně časté

Zvýšení urey v krvi Zvýšení kyseliny močové v krvi Zvýšení kreatininu v krvi Zvýšení vápníku v krvi Zvýšení tělesné teploty Pozitivní okultní krvácení Abnormální elektrokardiogram Známky myokardiální ischémie na EKG Abnormální jaterní testy


Časté

Snížení počtu destiček Snížení krevního draslíku Zvýšení počtu bílých krvinek Snížení počtu bílých krvinek Prodloužení protrombinového času Prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času Abnormální výsledky laboratorních vyšetření Srdeční šelest Zvýšení LDL Zvýšení triacylglyceridů v krvi Zvýšení krevního 36/40

Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

Méně časté Není známo Není známo Není známo Není

Endo (11,25: M86-031, M86-039, n = 166)

Třída orgánových Preferovaný termín systémů bilirubinu Poranění, otravy a Bolest spojená s procedurami procedurální komplikace Zlomenina páteře

Četnost


BC (11,25: CPH-101, B02/EC 008, n = 365)

Addback (11,25: M92-878, M97-777, n = 191)

Poregistr ační

Četnost

Četnost

Četnost známo

Časté

Není známo

Tělo jako celek: zvětšení břicha, astenie, zimnice, horečka, bolest obecně, bolest hlavy, infekce, zánět, reakce z fotosenzitivity, otok (spánková kost), žloutenka Kardiovaskulární: angina pectoris, bradykardie, srdeční arytmie, městnavé srdeční selhání, změny na EKG/ischemie, hypertenze, hypotenze, srdeční šelest, infarkt myokardu, flebitis, plicní embolie, cévní mozková příhoda, synkopa/ztráta vědomí, tachykardie, trombóza, tranzitorní ischemická ataka, žilní varixy Zažívací: zácpa, průjem, sucho v ústech, duodenální vřed, dysfagie, krvácení do gastrointestinálního traktu, gastrointestinální porucha, dysfunkce jater, zvýšení chuti k jídlu, patologické hodnoty jaterních testů, nauzea, peptický vřed, polypy rekta, žízeň, zvracení Endokrinní: diabetes, zvětšení štítné žlázy Hematologické a lymfatické: anemie, ekchymóza, lymfedém, zvýšení protrombinového času, zvýšení PTT, snížení počtu destiček, snížení počtu leukocytů, zvýšení počtu leukocytů Metabolismus a výživa: zvýšení hladiny dusíku močoviny, zvýšení hladiny kalcia, zvýšení hladiny kreatininu, dehydratace, otoky, hyperlipidemie (celkový cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceridy), hyperfosfatemie, hypoglykemie, hypoproteinemie, snížení hladiny kalia, zvýšení hladiny kyseliny močové, zvýšení bilirubinu Muskuloskeletální: ankylosující spondylóza, kloubní poruchy, bolesti kloubů, myalgie, pánevní fibróza, fraktura obratlů, ochrnutí, symptomy podobné tendosynovitidě Nervové: úzkost, halucinace, deprese, závratě, hypestézie, nespavost, letargie, zvýšení libida, poruchy paměti, kolísání nálady, nervozita, neuromuskulární poruchy, otupělost, parestesie, periferní neuropatie, poruchy spánku, křeče Dýchací: kašel, dušnost, epistaxe, hemoptýza, faryngitis, pleurální výpotek, pleurální tření, pneumonie, plicní fibróza, plicní infiltrát, respirační poruchy, kongesce vedlejších dutin Kůže a kožní adnexa: karcinom kůže/ucha, dermatitis, suchá kůže, růst vlasů, ztráta vlasů, tvrdé uzlíky v krku, pigmentace, pruritus, vyrážka, kožní léze, kopřivka Speciální smysly: abnormální vidění, amblyopie, rozmazané vidění, suché oči, poruchy sluchu, oční poruchy, poruchy chuti, tinnitus Urogenitální: spasmy močového měchýře, bolest prsů, citlivost prsů na dotek, gynekomastie, hematurie, inkontinence, menstruační poruchy včetně intermenstruálního krvácení a přetrvávajícího vaginálního krvácení, otok penisu, poruchy penisu, bolest prostaty, testikulární atrofie, snížení velikosti testes, močové poruchy, časté močení, močová obstrukce, infekce močového systému, močová urgence 37/40

Byly hlášené ojedinělé případy anafylaxe. Byly hlášeny reakce v místě injekčního vpichu, jako je bolest, zánět, sterilní absces, indurace a hematom. Byly popsány velmi vzácné případy sebevražedných myšlenek a pokusů. Stejně jako u ostatních léků této skupiny byly hlášeny velmi řídké případy pituitární apoplexie po prvním podání leuprorelin-acetátu u pacientů s adenomem hypofýzy. 4.9 Předávkování S předávkováním přípravku Lucrin Depot 11,25 mg nejsou zatím žádné klinické zkušenosti. U potkanů vede podání množství do 500 násobku dávky doporučené pro člověka, přepočítané na kilogram tělesné hmotnosti, k dyspnoe, snížené aktivitě a lokálnímu podráždění v místě injekce. V případě předávkování by měl být pacient pečlivě sledován a zajištěna symptomatická a podpůrná terapie. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina Hormony, cytostatika ATC kód: L02AE02 Mechanismus účinku Leuprorelin-acetát, agonista GnRH, je syntetický nonapeptidový analog přirozeného gonadotropin releasing hormonu (GnRH). Při kontinuálním podávání terapeutických dávek účinkuje jako silný inhibitor sekrece gonadotropinu. Ve studiích na zvířatech i lidech bylo prokázáno, že dlouhodobé podávání leuprorelin-acetátu vyvolá po krátkodobé iniciální stimulaci útlum ovariální a testikulární steroidogeneze. Po přerušení terapie tento účinek odezní. Podáváním leuprorelin-acetátu se podařilo zpomalit růst určitých nádorů, dependentních na gonadotropní hormony (nádorů prostaty samců Nobelových a Dunningových krys a nádorů mléčných žláz indukovaných DMBA u krysích samic) a bylo dosaženo atrofie reprodukčních orgánů. U lidí vyvolají počáteční dávky leuprorelin-acetátu zvýšení cirkulujících hladin luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH), což se projeví přechodným zvýšením hladin gonádových steroidů (u mužů testosteronu a dihydrotestosteronu, u premenopauzálních žen estronu a estrodionu). Avšak kontinuální podávání leuprorelin-acetátu vede ke snížení hladin LH, FSH a pohlavních hormonů. U mužů je hladina testosteronu snížena až na úroveň kastrátů či prepubertálních jedinců. U premenopauzálních žen je hladina estrogenu snížena až na postmenopauzální úroveň. Při dodržení doporučených dávek dojde k těmto hormonálním změnám během měsíce od zahájení léčby. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Přípravek Lucrin Depot 11,25 mg není účinný po perorálním podání. Biologická dostupnost přípravku je srovnatelná po subkutánní i intramuskulární aplikaci. Leuprorelin-acetát se po subkutánní injekci dobře vstřebává. Absorpce Po podání jedné dávky přípravku Lucrin Depot 11,25 mg dojde k rychlému zvýšení koncentrace leuprorelin-acetátu. Průměrná plasmatická koncentrace leuprorelin-acetátu

38/40

(21,82 + 11,24 ng/ml) byla pozorována tři hodiny po injekci, koncentrační plateau bylo dosaženo za 7 až 14 dní po injekci. Čtvrtý týden byly hodnoty průměrné plazmatické koncentrace leuprorelin-acetátu 0,26 (+ 0,10) ng/ml a do 12. týdne se koncentrace snížila až na 0,17 (+ 0,08) ng/ml. Po jednorázové injekci leuprorelin-acetátu depotní suspenze ve formě podávání 11,25 mg jednou za 3 měsíce u žen byla po 4 hodinách pozorována průměrná koncentrace leuprorelinu 36,3 ng/ml. Leuprorelin se pravděpodobně uvolňuje konstantní rychlostí po nástupu hladin v ustáleném stavu ve třetím týdnu po podání a poté průměrná hladina postupně během 12 týdnů klesá téměř k dolní hranici detekce. Průměrná ( směrodatná odchylka) koncentrace leuprorelinu mezi 3. – 12. týdnem byla 0,23  0,09 ng/ml. Analýzou, která byla použita v této studii, však nelze rozlišit intaktní leuprorelin a jeho intaktní hlavní metabolit. Úvodní náraz, po kterém následoval rychlý pokles na hladinu v ustáleném stavu, byl obdobný jako charakteristika uvolňování léku při podání formy s uvolňováním po dobu jednoho měsíce. Distribuce Po podání intravenózní bolusové injekce zdravým mužům byl průměrný distribuční objem leuprorelin-acetátu v rovnovážném stavu 27 l. Vazba na lidské plasmatické bílkoviny in vitro byla pozorována v rozmezí 43-49 %. Metabolismus Na dvoukompartmentovém modelu bylo po podání 1 mg leuprorelin-acetátu v i.v. bolusové injekci zdravým mužům zjištěno, že průměrná systémová clearance byla 7,6 l/hodinu s konečným eliminačním poločasem přibližně 3 hodiny. 14

Studie u zvířat ukázaly, že C-leuprorelin-acetát byl metabolizován za vzniku menších inaktivních peptidů a to pentapeptidu (metabolit I), tripeptidů (metabolity II a III) a dipeptidu (metabolit IV). Tyto fragmenty mohou být dále metabolizovány. Plasmatické koncentrace hlavního metabolitu (M-I) měřené u 5 pacientů s karcinomem prostaty, kterým byl podáván leuprorelin-acetát, dosáhly maxima během 2-6 hodin po podání. Tyto koncentrace představovaly přibližně 6 % z vrcholových koncentrací původní látky. Během 1 týdne po podání dávky tvořily průměrné plasmatické koncentrace M-I přibližně 20 % z průměrných koncentrací leuprorelin-acetátu. Vylučování Po podání přípravku Lucrin Depot 3,75 mg 3 pacientům bylo zjištěno po 27 dnech v jejich moči méně než 5 % původní látky a M-I metabolitu. Zvláštní populace Farmakokinetika přípravku nebyla studována u pacientů s poškozenou funkcí jater a ledvin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Karcinogenita přípravku byla po dva roky studována na krysách a myších. Při subkutánním podávání vysokých denních dávek potkanům (0,6 až 4 mg/kg) byla za 24 měsíců léčby pozorována vyšší četnost benigní hyperplazie a benigních adenomů hypofýzy (v závislosti na dávce). Byl též zaznamenán signifikantní nárůst (bez závislosti na dávce) adenomů z buněk Langerhansových ostrůvků u samic a testikulárních intersticiálních adenomů u samců (nejvyšší incidence ve skupině s nižšími dávkami). U myší nebyly pozorovány žádné tumory vyvolané leuprorelin-acetátem nebo abnormality hypofýzy v důsledku podávání vysoké dávky 60 mg/kg po dva roky. Pacienti léčeni leuprorelin-acetátem po dobu až tří let

39/40

dávkou až 10 mg/den a dva roky dávkou až 20 mg/den byli bez jakéhokoliv zjevného postižení hypofýzy. Studie mutagenity byly prováděny na bakteriálních a savčích systémech. V těchto studiích nebyl zjištěn žádný mutagenní potenciál leuprorelin-acetátu. V klinických a farmakologických studiích s leuprorelin-acetátem a podobnými analogy se ukázala úplná schopnost návratu k fertilitě během 24 týdnů po vysazení přípravku. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Lahvička lyofilizátu: Kyselina polymléčná, mannitol Ampule rozpouštědla: Sodná sůl karmelosy, mannitol, polysorbát 80, voda na injekce 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání o Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení 1) Lahvička z čirého skla, Al pertle, pryžová zátka, PP ochranný kryt 2) Ampulka z čirého skla, injekční stříkačka, 2 jehly v polystyrenovém pouzdře, krabička 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Do lahvičky s lyofilizátem musí být přidáno rozpouštědlo těsně před použitím a suspenze podávána každé tři měsíce jako jednorázová subkutánní nebo intramuskulární injekce podle následujícího návodu:  Do stříkačky, která je přibalena v balení přípravku nebo do jakékoliv jiné stříkačky natáhněte za aseptických podmínek z ampulky 2 ml rozpouštědla jehlou o průsvitu 23 G a vstříkněte je do lahvičky.  Dobře protřepejte lahvičku, až vznikne uniformní mléčně zbarvená suspenze.  Celý obsah lahvičky natáhněte do stříkačky a ihned aplikujte pacientovi. Okamžité podání přípravku po protřepání je doporučeno pro rychlou sedimentaci suspenze. Suspenze je po rozředění stabilní 24 hodin, přesto musí být okamžitě použita, protože neobsahuje žádné konzervační látky. Jestli není ihned aplikována, je nutné ji znehodnotit. Pro rekonstituci leuprorelin-acetátu nesmí být použita žádná jiná rozpouštědla. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Abbott Laboratories S.A., Madrid, Španělsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/602/99-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 22.9.1999 10. DATUM REVIZE TEXTU 29.9.2010 40/40

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Recommend Documents