SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls36308-09/2007 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Cefuroxim-ratiopharm 250 mg Cefuroxim-ratiopharm 500 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Cefuroxim-ratiopharm 250 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje cefuroximum axetili 300,72 mg, ekvivalentní cefuroximum 250 mg. Cefuroxim-ratiopharm 500 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje cefuroximum axetili 601,44 mg, ekvivalentní cefuroximum 500 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Cefuroxim-ratiopharm 250 mg Bílé, kulaté potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné poloviny. Cefuroxim-ratiopharm 500 mg Bílé oválné potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba infekcí způsobených patogenními mikroorganizmy citlivými na cefuroxim (viz bod 5.1): infekce horních cest dýchacích zahrnující infekce ucha, nosu a hrdla (otitis media, sinusitida, faryngitida, tonzilitida), infekce dolních cest dýchacích (akutní exacerbace chronické bronchitidy, pneumonie) bronchitidy, infekce kůže a měkkých tkání, infekce močových cest, léčba časného stadia Lymeské boreliózy (erythema migrans) u dospělých a dětí nad 12 let. Bezpečnost a účinnost potahovaných tablet cefuroximu o síle 250 a 500 mg byla schválena pouze pro dávkování uvedené v bodě 4.2. Je třeba dbát oficiálních směrnic pro správné používání antibakteriálních léčivých látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování a způsob podání závisí na závažnosti infekce, citlivosti patogenu a celkovém stavu pacienta. Dávkovací schéma pro tablety Dospělí a mladiství starší 12 let Dávkování Infekce horních cest dýchacích: zahrnující infekce ucha, nosu a hrdla (otitis 250-500** mg cefuroximu dvakrát denně media, sinusitida, faryngitida, tonzilitida) 250-500** mg cefuroximu dvakrát denně Infekce dolních cest dýchacích: v závislosti na závažnosti klinického obrazu a Akutní exacerbace chronické bronchitidy typu infekce 1/9

Pneumonie 500 mg cefuroximu dvakrát denně Infekce kůže a měkkých tkání 250-500**mg cefuroximu dvakrát denně Infekce ledvin a/nebo dolních močových cest 250 mg cefuroximu dvakrát denně Nekomplikované infekce močových cest u žen 125 mg cefuroximu dvakrát denně Časné stádium Lymeské boreliózy (erythema 500 mg cefuroximu dvakrát denně po dobu 20 migrans) dnů Děti od 5 do 12 let věku Dávkování Výše uvedené indikace, pokud jsou relevantní 125*-250 mg dvakrát denně pro tuto věkovou skupinu dětí Akutní otitis media 250 mg dvakrát denně * Pro doporučené jednotlivé dávky 125 mg je možno použít pouze potahované tablety přípravku Cefuroxim-ratiopharm 250 mg, protože tyto lze dělit. ** Potahované tablety přípravku Cefuroxim-ratiopharm 500 mg nelze dělit. Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin a u starších pacientů Pokud není u dospělých a starších pacientů překročena maximální denní dávka, není třeba snížit dávky u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu do 30 ml/min). U pacientů s poruchou funkce ledvin a clearance kreatininu nižší než 30 ml/min jsou při dávkování přípravku třeba delší intervaly mezi jednotlivými dávkami. Způsob a délka podávání Cefuroxim-axetil by měl být užíván v intervalech 12 hodin. Je třeba jej užít krátce po jídle s dostatečným množstvím tekutiny (nejlépe vody), aby byla absorpce optimální. Vzhledem k hořké chuti by se neměly tablety drtit nebo žvýkat. Trvání léčby (obvykle 7-10 dnů) závisí na závažnosti a průběhu onemocnění. Léčba by měla pokračovat ještě alespoň 2 dny po vymizení příznaků. Při léčbě infekcí vyvolaných beta-hemolytickými streptokoky se doporučuje délka léčby alespoň 10 dnů, aby se zabránilo vzniku pozdních komplikací (např. revmatické horečky, glomerulonefritidy). Při léčbě časného stadia Lymeské choroby by se měl cefuroxim-axetil podávat alespoň 20 dnů. U dětí do 12 let není dostatečná zkušenost s léčbou časného stadia Lymeské choroby. 4.3 Kontraindikace Známá přecitlivělost na léčivou látku, na jiné cefalosporiny nebo na kteroukoli z pomocných látek přípravku. Předchozí bezprostřední a/nebo závažná reakce hypersenzitivity na penicilin nebo kterékoli betalaktamové antibiotikum. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů, u nichž se vyskytla alergická reakce na penicilin nebo kterékoli jiné beta-laktamové antibiotikum, protože se mohou vyskytnout zkřížené reakce (kontraindikace kvůli známým hypersenzitivním reakcím viz bod 4.3). Alergické reakce se s větší pravděpodobností vyskytnou u pacientů se sklonem k alergiím. Jestliže se u pacientů během léčby nebo během prvních týdnů po léčbě objeví závažný přetrvávající průjem, je třeba pomýšlet na pseudomembranózní kolitidu způsobenou většinou Clostridium difficile, závažnou, někdy i život ohrožující komplikaci. Podávání přípravku Cefuroxim-ratiopharm je nutné přerušit v závislosti na indikaci a je třeba zahájit vhodnou léčbu, např. podávání specifických antibiotik/chemoterapeutik s klinicky ověřenou účinností. Použití přípravků inhibujících střevní peristaltiku je kontraindikováno. Jestliže se objeví akutní hypersenzitivní reakce, např. anafylaxe (viz také bod 4.8), musí být léčba přípravkem Cefuroxim-ratiopharm okamžitě přerušena a musí být zahájena obvyklá záchranná opatření. 2/9

Jestliže se objeví epileptoidní záchvaty (viz bod 4.9), jsou indikovány vhodné záchranné zákroky. Jestliže je Lymeská choroba léčena cefuroxim-axetilem, je velmi častá Jarisch-Herxheimerova reakce (viz bod 4.8) způsobená baktericidním účinkem cefuroxim-axetilu na Borrelii burgdorferi. Je třeba informovat pacienta, že je to častý a obvykle přechodný důsledek antibiotické léčby Lymeské boreliózy. Jako u jiných antibiotik, může dlouhodobé užívání cefuroxim-axetilu způsobit přerůstání necitlivých mikroorganizmů (např. Candida, Enterococci, Clostridium difficile), což může vyžadovat přerušení léčby. Léčbě cefuroxim-axetilem je třeba se vyhnout u pacientů se závažnými gastrointestinálními poruchami, doprovázenými zvracením a průjmem, protože v takových případech není možné zajistit dostatečnou absorpci. Doporučuje se zvážit podávání parenterálních forem cefuroximu. Cefuroxim-axetil/potenciálně nefrotoxické léky a kličková diuretika Léčbu vysokými dávkami cefalosporinu je třeba provádět s opatrností u pacientů, kteří souběžně užívají silně saluretické léky (např. furosemid) nebo potenciálně nefrotoxické léky (např. aminoglykosidová antibiotika), protože při podávání takových kombinací je možný vznik renální insuficience. Cefuroxim-axetil/kontraceptiva Zvracení a průjem způsobený léčbou cefuroxim-axetilem (viz bod 4.8) může ovlivnit účinnost současně podávaných léčivých přípravků, např. perorálních antikoncepčních přípravků. Vliv na laboratorní diagnostické testy Během léčby cefuroxim-axetilem může Coombsův test vykazovat falešně pozitivní výsledky. Cefalosporiny jako třída mají tendenci se absorbovat na povrch membrán červených krvinek a reagovat s protilátkami namířenými proti lékům, a způsobit pozitivní Coombsův test (což může interferovat s křížovou zkouškou krve) a velmi zřídka hemolytickou anémii. Testy na glukózu v moči a krvi mohou být falešně pozitivní nebo falešně negativní v závislosti na použité metodě; tomu je možné se vyhnout použitím enzymatických testů. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Cefuroxim-axetil/probenecid Současné podávání probenecidu vede k vyšším a prodlouženým koncentracím cefuroximu v séru v důsledku snížené renální eliminace. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Údaje z limitovaného počtu exponovaných těhotenství neukázaly žádné nežádoucí účinky cefuroximu na průběh těhotenství nebo zdraví plodu/novorozence. Dosud nejsou dostupné jiné relevantní epidemiologické údaje. Testy na zvířatech nepřinesly žádné důkazy o škodlivých účincích na embryonální nebo fetální vývoj (viz bod 5.3). Cefuroxim přechází do embrya/plodu přes placentu. Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem by měl být Cefuroxim-ratiopharm podáván během těhotenství pouze po pečlivém posouzení rizika a prospěšnosti léčby, zejména během prvního trimestru. Kojení Cefuroxim se vylučuje do mateřského mléka. Cefuroxim-ratiopharm se může podávat během kojení pouze po pečlivém posouzení rizika a prospěšnosti léčby. U kojeného dítěte se může objevit průjem a plísňové infekce sliznic, takže kojení by mělo být přerušeno. V úvahu by měla být vzata možnost senzibilizace.

3/9

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 4.7 Studie týkající se vlivu na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Dosavadní zkušenosti neukazují žádný vliv cefuroxim-axetilu na schopnost koncentrovat se nebo reagovat. Byly pozorovány nežádoucí účinky (viz bod 4.8), jako je závrať, což může zamezit provádění výše uvedených činností. 4.8 Nežádoucí účinky Ke klasifikaci výskytu nežádoucích účinků byla použita následující terminologie Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné S neznámou četností

(≥1/10) (≥1/100 až <1/10) (≥1/1000 až <1/100) (≥1/10000 až <1/1000) (<1/10000) (nelze stanovit z dostupných údajů)

Infekce a infestace Časté: přerůstání kandidy při prodlouženém užívání. Poruchy krve a lymfatického systému Časté: eosinofilie. Méně časté: pozitivní Coombsův test (viz bod 4.4), leukopenie (někdy závažná), neutropenie, trombocytopenie. Velmi vzácné: hemolytická anémie (viz bod 4.4). Poruchy imunitního systému Méně časté: kožní vyrážky. Vzácné: kopřivka, svědění. Velmi vzácné: léková horečka, sérová nemoc, závažné akutní hypersenzitivní reakce (anafylaxe) (viz bod 4.4). Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, závratě. Velmi vzácné: poruchy CNS, jako je neklid, nervozita, zmatenost nebo halucinace, zejména u starších pacientů nebo pacientů s vysokou teplotou nebo závažnými infekcemi. Gastrointestinální poruchy Časté: zažívací obtíže zahrnující nauzeu, bolesti břicha, průjem. Méně časté: zvracení. Velmi vzácné: pseudomembranózní kolitida (viz bod 4.4). Poruchy jater a žlučových cest Časté: přechodné zvýšení transamináz (AST, ALT) a LDH. Velmi vzácné: žloutenka (převážně cholestatická), hepatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (exantematická nekrolýza). Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné: intersticiální nefritida. Další účinky Velmi často byly během léčby časného stadia Lymeské choroby cefuroxim-axetilem popsány příznaky jako průjem, vaginitida a Jarisch- Herxheimerova reakce.

4/9

Jarisch-Herxheimerova reakce se projevuje horečkou, zimnicí, bolestí hlavy a bolestí kloubů (viz bod 4.4). 4.9. Předávkování Příznaky předávkování Nejsou známy případy klinické intoxikace s nejpřesnějším popisem. V přítomnosti určitých rizikových faktorů a následným podáním velmi vysokých dávek cefalosporinů se může objevit podráždění centrální nervové soustavy, myoklonus a záchvaty křečí, jak bylo popsáno u jiných beta-laktamů. Léčba předávkování Pokud dojde k předávkování, jsou kromě vysazení léčivého přípravku potřebná opatření, která urychlí jeho vylučování. Cefuroxim-axetil je hemodialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiné beta-laktamové antibakteriální přípravky. Cefalosporiny II. generace. Cefuroxim-axetil, acetoxyethyl ester prodrug cefuroximu, je perorální beta-laktamové antibiotikum. ATC kód - J01DC02. Mechanizmus účinku Mechanizmus účinku cefuroximu je založen na inhibici syntézy bakteriální buněčné stěny (během fáze růstu) prostřednictvím blokády tzv. penicilin-vážících bílkovin (PBPs; penicillin-binding proteins) ve formě transpeptidáz. To má za následek baktericidní efekt. Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou Účinnost závisí hlavně na délce času, kdy koncentrace léčivé látky zůstává nad hladinou minimální inhibiční koncentrace (MIC) patogenu. Mechanizmy rezistence Bakteriální rezistence vůči cefuroximu může být odvozena od následujících mechanizmů: Inaktivace beta-laktamázami: Cefuroxim může být hydrolyzován určitými beta-laktamázami, zvláště beta-laktamázami rozšířeného spektra (ESBL), jaké se vyskytují u určitých kmenů Escherichia coli nebo Klebsiella pneumoniae, nebo konstitutivně tvořenými beta-laktamázami typu AmpC, jaké byly potvrzeny u bakterie Enterobacter cloacae. U infekcí způsobených bakteriemi s inducibilními AmpC beta-laktamázami a in-vitro citlivostí na cefuroxim je riziko, že se během léčby mohou selektovat mutantní bakterie s konstitutivní (dereprimovanou) tvorbou AmpC. Snížená afinita penicilin-vážících bílkovin (PBPs) k cefuroximu. Získaná rezistence pneumokoků a jiných streptokoků se odvozuje od modifikací existujících PBPs v důsledku mutace. Rezistence meticilin (oxacilin) - rezistentních stafylokoků se na druhé straně odvozuje od tvorby další PBP se sníženou afinitou k cefuroximu. Nedostatečná penetrace cefuroximu zevní buněčnou stěnou Gram-pozitivních bakterií může vést k nedostatečné inhibici PBPs. Efluxní pumpy mohou aktivně transportovat cefuroxim z buňky. Mezi cefuroximem a jinými cefalosporiny a peniciliny existuje částečná nebo kompletní zkřížená rezistence. Hraniční hodnoty Testování cefuroximu je prováděno obvyklým sériovým ředěním. Pro senzitivní a rezistentní mikroorganismy byly stanoveny následující minimální inhibiční koncentrace: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) stanovil tyto hraniční hodnoty MIC (minimální inhibiční koncentrace)

5/9

Mikroorganizmus Citlivý Rezistentní > 8 mg/l Enterobacteriaceae  8 mg/l –1) –1) Staphylococcus spp.1) 2) –2) Streptococcus spp. – 2 (sk. A, B, C, G) > 0,5 mg/l Streptococcus pneumoniae  0,25 mg/l > 1 mg/l Haemophilus influenzae  0,12 mg/l > 2 mg/l Moraxella catarrhalis  0,12 mg/l 1 Citlivost stafylokoků k cefalosporinům se odvozuje od jejich citlivosti k methicilinu. Methicilinrezistentní stafylokoky jsou považovány za rezistentní k cefalosporinům. 2

Citlivost streptokoků jednotlivých skupin (A, B, C, G) může být odvozena od jejich citlivosti k benzylpenicilinu.

Prevalence získané rezistence v Německu Prevalence rezistence se může u vybraných druhů mikroorganizmů měnit podle geografické polohy a závislosti na čase. Důležité jsou lokální informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Konzultace odborníka je nutná v případě, že lokální výskyt rezistence by mohl zpochybnit účinnost léčivé látky u některých typů infekcí. Obvykle citlivé mikroorganizmy Grampozitivní aerobní bakterie Staphylococcus aureus (citlivý k methicilinu) Staphylococcus saprophyticus° Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae (citlivý k penicilinu) Streptococcus pyogenes Gramnegativní aerobní bakterie Borrelia burgdorferi Moraxella catarrhalis$ Proteus mirabilis Mikroorganizmy, u kterých může být získaná rezistence problémem Grampozitivní aerobní bakterie Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+ Gramnegativní aerobní bakterie Escherichia coli& Haemophilus influenzae$ Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Mikroorganizmy s vrozenou rezistencí Grampozitivní aerobní bakterie Enterococcus spp. Staphylococcus aureus (rezistentní k methicilinu) Streptococcus pneumoniae (částečně a plně rezistentní k penicilinu) Gramnegativní aerobní bakterie Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Ostatní Chlamydia spp. 6/9

Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp. + Vysoký stupeň rezistence (více než 50 %) byl pozorován v jedné nebo více oblastech. $ Většina izolátů má přirozenou částečnou citlivost.  Stupně rezistence < 10 % u komunitně získaných infekcí. & Stupně rezistence < 10 % v izolátech pacientek s nekomplikovanou cystitidou, jinak stupně rezistence  10 %. ° Nejsou dostupné údaje. Citlivost je odvozována ze současných vědeckých poznatků. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je cefuroxim-axetil hydrolyzován esterázami v buňkách mukózy a v portální cirkulaci během 3-4 minut po absorpci z gastrointestinálního traktu. Léčivá látka, cefuroxim, je potom uvolňována do systémové cirkulace. Po podání jedné dávky cefuroxim-axetilu je popsána lineární farmakokinetika v rozmezí dávek 1251000 mg. Absorpce a také biologická dostupnost jsou zvýšené, jestliže se přípravek užije po jídle. Absorpce Maximální koncentrace v séru jsou dosaženy přibližně za 2-3 hodiny po užití po jídle a jsou 2-3 mg/l pro dávku 125 mg, 4-6 mg/l pro dávku 250 mg, 5-8 mg/l pro dávku 500 mg a 9-14 mg/l pro dávku 1 g. Distribuce V závislosti na použité metodě testování je vazba na plazmatické proteiny 33-50 %. Cefuroxim má relativně malý distribuční objem 0,25-0,3 l/kg. Distribuce cefuroximu se liší mezi jednotlivými tělesnými tkáněmi a tekutinami; látka dobře proniká (35-90 %) do tkání tonzil a vedlejších nosních dutin a do sliznice průdušek. Střední tkáňové koncentrace cefuroximu jsou v rozmezí 1,4-3,8 mg/l. Metabolizmus Po rozštěpení esteru je axetilový zbytek metabolizován na acetaldehyd a kyselinu octovou. Cefuroxim sám se nemetabolizuje. Eliminace Eliminace cefuroximu je výhradně renální, v nezměněné formě. U zdravých dobrovolníků stupeň regenerace cefuroximu v moči za 24 hodin po jednotlivé perorální dávce 250 mg byl v rozmezí 42,857 %. Po jednotlivých dávkách cefuroxim-axetilu (250-1000 mg) byl sérový eliminační poločas 1,11,5 h. Farmakokinetika ve zvláštních případech U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) je poločas cefuroximu prodloužen. Současné podávání probenecidu zvyšuje plochu pod křivkou střední koncentrace o 50 %. Sérové koncentrace cefuroximu se snižují dialýzou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje založené na konvenčních studiích opakované toxicity dávek, genotoxicity a reprodukční toxicity neodhalily zvláštní riziko pro člověka. Účinky v předklinických studiích byly pozorovány pouze při expozicích považovaných za dostatečně přesahující maximální expozici u člověka, poukazující na malou relevanci s klinickým použitím. Není důkaz, že cefalosporiny mají kancerogenní potenciál. Z tohoto důvodu a vzhledem k limitované délce léčby, nebyly provedeny specifické dlouhodobé studie.

7/9

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety sodná sůl kroskarmelosy krospovidon natrium-lauryl-sulfát hydrogenovaný ricinový olej methylcelulosa srážený koloidní bezvodý oxid křemičitý Potahová vrstva hypromelosa mikrokrystalická celulosa makrogol-400-stearát mastek oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti Blistr: 2 roky HDPE lahvičky: 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Cefuroxim-ratiopharm 250 mg PVC/PVDC/Al blistr: Velikost balení: 8, 10, 12, 14, 24 potahovaných tablet. HDPE lahvička s PP šroubovacím uzávěrem s vysoušedlem: Velikost balení: 100 potahovaných tablet. Cefuroxim-ratiopharm 500 mg PVC/PVDC/Al blistr: Velikost balení: 8, 10, 12, 14, 24 potahovaných tablet. HDPE lahvička s PP šroubovacím uzávěrem s vysoušedlem: Velikost balení: 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku a zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo

8/9

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Cefuroxim-ratiopharm 250 mg: 15/046/11-C Cefuroxim-ratiopharm 500 mg: 15/047/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 19.1.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 19.1.2011

9/9