SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU M-Iodbenzylguanidin (131I) zur Therapie inj. Injekční roztok.

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Iobenguanum (131I)

0185 GBq - 0,740 GBq/ml (maximálně 0,67 mg/ml)

Pomocné látky viz. odst. 6.1. Souhrn fyzikálních vlastností radionuklidu v účinné látce: 131I. Fyzikální poločas přeměny 8,08 dní. Nejdůležitější emitované záření: Energie ß-247 ß- 334 ß- 606 ß- 806 γ- 364

zastoupení (%) 1,8 7,2 89,7 0,7 82,0

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1.

Terapeutické indikace

Radiační terapie tumorové tkáně, která je schopna zadržovat metajodbenzylguanidin. Tyto tumory vznikají z buněk vzniklých z neuronální ploténky pheochromocytomů, neuroblastomů, karcinoidů a medulárních karcinomů štítné žlázy (MCT).

4.2.

Dávkování a způsob podání

-Terapeutická dávka s množstvím jobenguanu(131I) se určuje individuálně na základě dozimetrické studie uvedené níže. Velikost dávky a rovněž interval(y) mezi možnými dalšími aplikacemi jsou určovány hlavně hematologickou radiotoxicitou a druhem nádoru. S růstem progrese tumoru se krátí intervaly podání. - „Pevná“ terapeutická dávka je 3,7 - 7,4 GBq Toto doporučené dávkování je stejné pro děti i dospělé. Pro starší pacienty se nevyžaduje zvláštní dávkovací schéma. Terapeutická dávka se podává intravenózně, obvykle infúzí po dobu 1 - 4 hod.

4.3.

Kontraindikace

1

Absolutní kontraindikací je těhotenství. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití S jobenguanem(131I) interagují různá léčiva používaná k léčbě vysokého krevního tlaku a v psychiatrii. To může interferovat s vychytáváním retencí jobenguanu(131I) a tak ovlivnit radiační dávku do normální i do nádorové tkáně. Tato léčiva se mají před terapií vysadit (obvykle po 4 biologické poločasy). Štítná žláza se začíná blokovat 24 - 48 hod před podáním jobenguanu(131I) a pokračuje se nejméně 5 dní. Blokování se dosáhne podáním přibližně 400 mg chloristanu draselného denně. Blokování jodidem draselným nebo Lugolovým roztokem se provádí shodně se 100 mg jodu/den. Pacient musí být nejméně za posledních 24 hod dobře hydratován. Radioaktivita krve se po každém podání kontroluje v prvním týdnu každé 2 dny a později po dobu jednoho měsíce jednou týdně. Jednou týdně se doporučuje (ale není to povinné) pořídit celotělový scintigram, aby se zjistila biodistribuce látky a její kvantitativní vychytávání v ložiscích nádoru. Léčení se může opakovat v 6 - 8 měsíčních intervalech. Uvádějí se kumulativní dávky do 29,6 GBq; omezujícím faktorem je toxicita na kostní dřeň. Plánuje-li se terapeutické podání při pheochromocytomu, je třeba brát zřetel na interferenci vychytávání iobenguanu(131I) v organizmu s léčivy pro řízení hypertenze. Podávání inkompatibilních léčiv se má přerušit nejméně 2 týdny před plánovanou terapeutickou aplikací. V případě nutnosti se jako náhrada může použít propranolol. O terapii jobenguanem(131I) se uvažuje u nemocných, kde je možná transplantace autologní kostní dřeně (obsahující málo nebo žádné nádorové buňky). Toxické účinky na kostní dřeň (trombocytopenie) se musí pozorně a často monitorovat. Dávky pro pacienty, který byl před aplikací léčen cytostatiky (např. sloučeninami cisplatiny) s následkem snížení funkce ledvin se musí patřičně upravit. Hlavními nežádoucími účinky u dětí jsou trombocytopenie (izolovaná), nebo útlum kostní dřeně zvláště tam, kde došlo k infiltraci tumoru do kostní dřeně. Nežádoucí účinky spojené s funkcí slinných žláz nebo srdečního svalu, nebo toxické účinky na játra nebyly popsány. Vychytávání metajodbenzylguanidinu v chromafinních granulích mohou zcela zřídka zapříčinit rychlou sekreci noradrenalinu, což může vyvolat hypotenzní krizi. Monitorování EKG a krevního tlaku se u některých nemocných indikuje. U nemocných, kde diagnostické vyšetření ukazuje difúzní vychytání iobenguanu(131I) v kostní dřeni, je možné po podání terapeutické dávky pozorovat útlum kostní dřeně. Toto radiofarmakum může býti dodáváno,používáno a podáváno pouze oprávněnou Osobou v určeném klinickém zařízení. Jeho dodávání, skladování, používání, manipulace a rozdělování jsou předmětem předpisů a/nebo příslušných povolení Státního úřadu pro jadernou bezpečnost (Zákon č. 18/1997 Sb. v platném znění). Radiofarmaka určená pro podání nemocným mají být připravována způsobem vyhovujícím požadavkům radiační bezpečnosti a požadavkům na přípravu léčiv. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

2

Je známo, nebo se předpokládá, že níže uvedená léčiva mohou způsobit prodloužení, nebo naopak snížení vychytání jobenguanu u tumorů vznikajících z neuronální ploténky. Nifedipin (blokátor kalciového kanálu) se uvádí jako látka prodlužující retenci iobenguanu. Snížené vychytávání bylo pozorováno při terapii, kdy se podávala: Antihypertenziva, jako reserpin, labetalol, blokátory kalciového kanálu (diltiazem, nifedipin, verapamil). Sympatomimetika (přítomná v lécích pro nosní dekongesci, jako např. fenylefrin, efedrin nebo fenylpropanolamin). Kokain. Tricyklická antidepresiva jako např. amitryptilin a jeho deriváty, imipramin a jeho deriváty, doxepin, amoxepin a loxapin. Léčiva, kde se očekává, že může být pozorována inhibice ve vychytávání iobenguanu, zatím to však není dokázáno. Antihypertenziva působící blokádu adrenergního neuronu (debrisochin, bretylium a guanetidn). Antidepresiva jako např. maprotilin a trazodon. Tyto léky se před léčbou mají vysadit (obvykle po dobu čtyř biologických poločasů). Výběru antiemetik, která se často podávají k potlačení nevolnosti doprovázející podání jobenguanu v terapeutických množstvích, se musí věnovat zvláštní pozornost. Antiemetika na bázi antagonistů dopaminových (serotoninových receptorů neovlivňují v koncentracích používaných v klinické praxi vychytávání jobenguanu.

4.6.

Těhotenství a kojení

Je-li nutné podat radioaktivní léčivo ženě, která může být těhotná, vždy je nutné se o tom přesvědčit. Každá žena, které vynechala perioda má být považována za těhotnou, dokud se neprokáže opak. V případě nejistoty je důležité, aby vystavení radiaci bylo minimální a dosáhlo se žádoucí klinické informace. Měly by se zvažovat alternativní metody bez ionizujícího záření. Před podáním radioaktivního léčiva kojící matce je třeba uvážit, zda vyšetření důvodně neodložit až matka přestane kojit. Vzhledem k dlouhému efektivnímu poločasu, zvláště v případě terapeutického podání jobenguanu(131I), se doporučuje kojícím matkám kojení přerušit.

4.7.

Účinky na schopnost řídit obsluhovat stroje

Podávání terapeutických dávek jobenguanu(131I) nemá vliv na řízení motorových vozidel nebo na obsluhu strojů.

4.8.

Nežádoucí účinky

Vystavení každého pacienta ionizujícímu záření musí být opodstatněné na základě jeho

3

pravděpodobného přínosu. Aplikovaná aktivita musí být taková, aby výsledná dávka záření byla co nejnižší a přitom bylo dosaženo požadovaného diagnostického, nebo terapeutického výsledku. Vystavení ionizujícímu záření je spojeno se vznikem rakoviny a s možným vývojem dědičných vad. Při diagnostických vyšetřeních v nukleární medicíně se v běžné praxi ukazuje, že se tyto nežádoucí účinky mohou vyskytnout, vzhledem k nízkým diagnostickým dávkám, jen s nízkou frekvencí. Radiační dávka po terapii může mít za následek vyšší výskyt rakoviny a mutací. Ve všech případech je nutné zajistit, aby riziko ozáření bylo menší než riziko z onemocnění samotného. Účinky, které je možné po podání jobenguanu(131I) pro terapeutické použití očekávat: - Během 24 hodin po podání obvykle dochází k nevolnosti nebo zvracení. Léčba antiemetiky viz. 4.5. Není obvykle možné rozlišit mezi vedlejší reakcí, která je výsledkem začátku časných radiotoxických účinků, reakcí po podání metajodbenzylguanidinu a účinků po infúzi velkého objemu tekutiny nemocným, kteří jsou již po rozsáhlé infúzi cytostatik zapříčiňujících podobné vedlejší reakce. - Myelosuprese a následná trombocytopenie.

4.9.

Předávkování

Účinek při předávkování jobenguanem je způsoben uvolněným adrenalinem. Účinek je krátkodobý a vyžaduje zásah směřující ke snížení krevního tlaku. Okamžitá injekce rychle působícího alfa adrenergního blokátoru (fentolaminu) s následující injekcí beta blokátoru (propranololu). Vzhledem k vylučování látky ledvinami má pro omezení účinků radiace zásadní význam zabezpečit co nejvyšší vylučování množství moči.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Jobenguan(131I) je aralkylguanidin značený radioaktivním jódem. Jeho struktura obsahuje guanidinovou skupinu guanetidinu navázanou na benzylovou skupinu s připojeným jódem. Obdobně jako guanetidín jsou aralkylguanidíny látkami blokující adrenergní neurony.V důsledku podobnosti účinku adrenergních neuronů a chromafinních buněk dřeně nadledvin se jobenguan vychytává především ve dřeni nadledvin. Navíc se lokalizuje i v myokardu.

5.1.

Farmakodynamické vlastnosti

Kód ATC: V10XA A02 Mezi různými aralkylguanidíny se dává přednost meta-jodbenzylguanidinu pro jeho nízké vychytávání v játrech a nejlepší stabilitu in vivo, kdy je množství uvolněného jodidu, vychytaného štítnou žlázou nejnižší.Transport jobenguanu membránami buněk pocházejících z neuronální ploténky je při nízké hladině radiofarmaka (při podání diagnostických dávek) procesem aktivním. Vychytávání může být inhibováno vychytáním takových inhibitorů, jako např. kokainu nebo desmetylimipraminu. Podává-li se látka ve vyšší koncentraci (při terapeutickém dávkování) stává se důležitým také proces pasivní difúze. Následky týkající se dozimetrie, pokud by nastaly, nejsou známé. V buňkách se alespoň část intracelulárního jobenguanu aktivním mechanismem přenáší do zásobních granulí.

4

5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

Jobenguan se z velké části vylučuje nezměněn ledvinami. Ledvinami se během 4 dnů vyloučí asi 70-80% podané dávky. V moči byly izolovány tyto metabolické produkty: 131Ijodid, 131I-meta jodhippurová kyselina, 131I-hydroxy jodbenzylguanidin a 131I-meta jodbenzoová kyselina. Tyto látky představují asi 5 až 15% podané dávky. Distribuční charakteristiky jobenguanu zahrnují rychlé počáteční vychytání v játrech (33 % podané dávky) a mnohem méně v plicích (3%), srdečním svalu (0,8%) a slinných žlázách (0,4 %). Vychytání ve zdravých nadledvinách (ve dřeni nadledvin) je tak nízké, že nemůže být zobrazitelné pomocí jobenguanu(131I). Při hyperplazii nadledvin je vychytávání vysoké.

5.3.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Letální dávka pro psy je 20 mg/kg. Nižší dávky (14 mg/kg) mohou způsobit přechodné klinické známky toxického účinku. Opakovaná intravenózní podání 20-40 mg/kg potkanům vyvolají příznaky závažných toxických účinků. Opakované intravenózní podání 5-20 mg/kg sice způsobí nežádoucí účinky, včetně respiračních poruch, ale dlouhodobý účinek spočívá pouze v mírném zvýšení hmotnosti jater a srdce. Opakované podání 2,5-10 mg/kg psů způsobuje klinické projevy včetně zvýšení krevního tlaku a vzniku abnormalit v srdeční frekvenci a šíření tepové vlny, ale všechny účinky byly jen přechodné. Rozmezí mezi množstvím podávaného jobenguanu (hlavně při terapeutických dávkách) a hladinou, při které se mohou vyskytnout nežádoucí sekundární účinky není příliš široké. Pacienti mají proto být během infúze nebo injekce radiofarmaka a potom ještě několik hodin pod dozorem. Použité testovací systémy neprokázaly žádné mutagenní účinky. Studie o možné karcinogenitě jobenguanu nebyly zveřejněny.

5.4.

Dozimetrické údaje

Údaje převzaté z publikace ICRP č. 53 (Vol. 18 - č. 1-4, 1987): „Radiation dose to patients from radiopharmaceuticals“. Radiační dávka na jednotlivé orgány, které nemusí být při terapii cílovými orgány, mohou být značně ovlivněny patologickými změnami způsobenými průběhem onemocnění. Při použití těchto informací je to třeba brát v úvahu. Kromě „dělohy“ obsahuje tabulka pouze orgány používané pro výpočet efektivního (celotělového) dávkového ekvivalentu. Je to sedm standardních orgánů a dalších pět s nejvyšší absorbovanou dávkou (označené *).

5

Absorbovaná dávka na jednotku podané aktivity (mGy/MBq)

Orgán

povrch kostí Prsa Ledviny Plíce pohlavní orgány vaječníky varlata červená dřeň štítná žláza * nadledviny * močový měchýř - stěna * játra * slinné žlázy * slezina děloha

dospělý 0,061 0,069 0,12 0,19

15 let 0,072 0,069 0,14 0,28

10 let 0,11 0,11 0,21 0,39

5 let 0,18 0,18 0,3 0,6

1 rok 0,36 0,35 0,51 1,2

0,066 0,059 0,067 0,05 0,17 0,59 0,83 0,23 0,49 0,08

0,088 0,07 0,083 0,065 0,23 0,73 1,1 0,28 0,69 0,1

0,14 0,11 0,13 0,11 0,33 1,1 1,6 0,38 1,1 0,16

0,23 0,19 0,19 0,18 0,45 1,7 2,4 0,51 1,7 0,26

0,42 0,36 0,35 0,35 0,69 3,3 4,6 0,75 3,2 0,48

0,2

0,26

0,4

0,61

1,1

efektivní dávkový ekvivalent (mSv/MBq

Výše uvedené údaje jsou platné při normálních farmakokinetických hodnotách. V případě snížené funkce ledvin způsobené onemocněním nebo předchozí terapií mohou být efektivní dávkový ekvivalent i radiační zátěž orgánů (jmenovitě kostí, červené dřeně a plic) znatelně zvýšeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1.

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Voda na injekci Benzylalkohol

6.2.

Inkompatibility

Nejsou známé žádné inkompatibility 6.3. Doba použitelnosti Doba použitelnosti je 2 dny od data kalibrace uvedeného na štítku.

6.4.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v suchém ledu (pevný oxid uhličitý) přibližně do 1 hodiny před použitím za podmínek pro radioaktivní látky.

6

6.5.

Druh obalu a velikost balení

Přípravek se dodává injekční lahvičce z čirého skla, uzavřené zátkou z butylkaučuku potaženou polytetrafluoroethylénem a kovovou objímkou. Tvarovaný polystyrénový obal, plechovka. Balení obsahuje jednu lahvičku. 740; 1850; 3700 MBq/lahvička

6.6

Návod k použití

Terapeutické dávky m-jodbenzylguanidinu(131I) se uchovávají před použitím v suchém ledu (pevný oxid uhličitý). Asi 1 hod před podáním se lahvička s m-jodbenzylguanidinem(131I) vytemperuje v olověném stínění ve vodní lázni nepřesahující teplotu 50 oC. Podávání radiofarmak vytváří riziko vnějšího ozáření jiných osob nebo kontaminace z moči, zvratků atd. Proto se musí v souhlase s národními předpisy dodržovat opatření radiační ochrany. S odpadem se zachází v souladu s předpisy pro manipulaci s radioaktivními látkami.

6.6.1.

Návod pro kontrolu jakosti

Radiochemická čistota iobenguanu(131I) se může určit vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na koloně silikagelu (5 µm), 0,25 m x 4 mm, vymývané směsí 8% roztoku dusičnanu amonného : amoniaku : methanolu (1:2:27). Pík se deteguje použitím vhodného detektoru radioaktivity a UV spektrofotometrií při 254 nm. Píky se identifikují porovnáním se standardními roztoky jodidu sodného (1 mg/ml) a síranu jobenguanu (0,2 mg/ml).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GE Healthcare Limited Amersham Place Buckinghamshire Little Chalfont Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 88/699/93-C

9. DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 18.8.1993 / 9.12.1998 / 5.11.2003

10.

DATUM REVIZE TEXTU

19.10.2005

7

8