SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
DIPROPHOS® 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Betamethasonum 7 mg/ml Betamethasoni dipropionas 6,43 mg/ml (odpovídá Betamethasonum 5,0 mg), Betamethasoni natrii phosphas 2,63 mg/ml (odpovídá Betamethasonum 2,0 mg) Pomocná látka se známým účinkem: benzylalkohol. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Injekční suspenze Čirý, bezbarvý, slabě viskózní roztok, obsahující snadno roztřepatelnou bílou suspenzi. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
DIPROPHOS je indikován pro léčbu akutních a chronických onemocnění reagujících na léčbu glukokortikody. Hormonální terapie je doplňkem konvenční léčby, nikoli její náhradou. Postižení muskuloskeletálního aparátu a měkkých tkání Revmatoidní artritida; osteoartróza; bursitida; ankylózující spondylitida; epikondylitida; radikulitida; kokcydynie; ischias; lumbago; tortikolitida; gangliové cysty; exostóza; fasciitida. Alergická onemocnění Chronické bronchiální astma (včetně adjuvantní léčby při status asthmaticus); senná rýma; angioneurotický edém; alergická bronchitida; sezónní a celoroční alergická rýma; reakce na léky; sérová nemoc; bodnutí hmyzem. Dermatologická onemocnění Atopická dermatitida (numulární ekzém); neurodermatitida (lichen simplex); kontaktní dermatitida; závažná solární dermatitida; kopřivka; hypertrofický lichen planus; necrobiosis lipoidica diabeticorum; alopecia areata; diskoidní lupus erythematodes; psoriáza; keloidy; pemfigus; dermatitis herpetiformis; cystické akné. Onemocnění kolagenu Diseminovaný lupus erythematodes; sklerodermie; dermatomyositida; periarteritis nodosa. Novotvary Paliativní léčba leukémií a lymfomů u dospělých; akutní leukémie u dětí.
1/11
Ostatní onemocnění Adrenogenitální syndrom; ulcerativní kolitida; regionální ileitida; sprue; podiatrická onemocnění (bursitida pod heloma durum; hallux rigidus; digiti quinti varus); afekce vyžadující subkonjunktivální injekci; hematologické dyskrazie reagující na léčbu kortikoidy; nefritida a nefrotický syndrom. DIPROPHOS lze užít rovněž k léčbě primární nebo sekundární adrenokortikální insuficience, měla by však být podle potřeby doplněna suplementací mineralokortikoidů. DIPROPHOS se doporučuje aplikovat: ve formě intramuskulární injekce při onemocněních reagujících na systémové kortikoidy; v indikovaných případech přímo do postižené měkké tkáně; ve formě intraartikulární a periartikulární injekce při artritidě; přímo do léze při různých dermatologických onemocněních; ve formě lokální injekce při zánětlivých a cystických onemocněních nohou. 4.2
Dávkování a způsob podání
Dávkování VELIKOST DÁVEK JE VARIABILNÍ A MUSÍ BÝT STANOVENA VŽDY INDIVIDUÁLNĚ PODLE SPECIFICKÉHO ONEMOCNĚNÍ, JEHO ZÁVAŽNOSTI A REAKCE PACIENTA. Iniciální dávku je třeba zachovat nebo titrovat tak dlouho, dokud se nepodaří dosáhnout uspokojivé odpovědi. Pokud se této uspokojivé klinické odpovědi nedosáhne v přiměřeném čase, je třeba podávání přípravku DIPROPHOS ukončit a zahájit jinou odpovídající léčbu. Pediatrická populace S ohledem na možné nežádoucí účinky (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) u dětí je volba dávky a doby podávání přípravku na rozhodnutí lékaře. Přípravek vzhledem k obsahu benzylalkoholu není vhodný pro děti do 3 let. Způsob podání Systémové podání Při systémovém podání se léčba u většiny onemocnění zahajuje dávkou 1 – 2 ml, která se opakuje podle potřeby. Aplikace se provádí hlubokou intramuskulární injekcí do gluteálního svalu. Velikost dávky a dávkovací intervaly závisejí na závažnosti pacientova stavu a jeho odpovědi na léčbu. U závažných onemocnění, jako je lupus erythematodes nebo status asthmaticus, které byly řešeny odpovídajícími život zachraňujícími procedurami, je většinou třeba zahájit léčbu dávkou 2 ml. Široké spektrum dermatologických postižení dobře reaguje na intramuskulární injekci přípravku DIPROPHOS v dávce 1 ml, která se může podle terapeutické odpovědi opakovat. Při onemocněních respiračního traktu dochází k ústupu příznaků během několika hodin po intramuskulární injekci přípravku DIPROPHOS. Dávkou 1 – 2 ml se dosahuje účinné kontroly symptomů u bronchiálního astmatu, senné rýmy, alergické bronchitidy a alergické rýmy. V léčbě akutní či chronické bursitidy bylo dosaženo vynikajících výsledků s injekcemi přípravku DIPROPHOS v dávce 1 – 2 ml, které se mohou v případě potřeby opakovat. Místní podání Ojediněle je nutné podávat současně s přípravkem DIPROPHOS lokální anestetikum. Pokud je takové současné podání lokálního anestetika žádoucí, je třeba suspenzi přípravku DIPROPHOS smísit (a to v injekční stříkačce, nikoli v ampuli) s jednoprocentním či dvouprocentním roztokem prokainiumchloridu nebo lidokainiumchloridu, přičemž je nutno užít lékové formy neobsahující 2/11
parabeny. Lze užít také obdobná lokální anestetika. Je nutné se vyvarovat anestetik, obsahujících methylparaben, propylparaben, fenol atd. Nejprve se nasaje z ampule do injekční stříkačky požadovaná dávka přípravku DIPROPHOS, poté se přidá lokální anestetikum a s injekční stříkačkou se pak krátce potřese. U akutní subdeltoidní, subakromiální, olekranní a prepatelární bursitidy lze dosáhnout úlevy bolesti a obnovit pohyblivost v celém rozsahu během několika hodin intrabursální injekcí přípravku DIPROPHOS v dávce 1 – 2 ml. Jakmile se podaří zvládnout akutní symptomy, může být chronická bursitida léčena za pomoci nižších dávek. U akutní tenosynovitidy, tendinitidy a peritendinitidy by měla k potlačení příznaků stačit jedna injekce přípravku DIPROPHOS. U chronických forem tohoto onemocnění může být v některých případech nutné opakovat injekce podle pacientova stavu. Při revmatoidní artritidě a osteoartróze dochází k ústupu bolestivosti a ztuhlosti během dvou až čtyř hodin po intraartikulárním podání přípravku DIPROPHOS v dávce 0,5 – 2 ml. Trvání symptomatického zlepšení dosahuje ve většině případů čtyř i více měsíců, u obou onemocnění je však značně variabilní. Intraartikulární injekce přípravku DIPROPHOS jsou dobře tolerovány jak v kloubu samotném, tak i v periartikulární tkáni. Doporučené dávky pro intraartikulární injekce činí: velké klouby (koleno, kyčel, rameno) 1 – 2 ml; středně velké klouby (loket, zápěstí, kotník) 0,5 – 1 ml; malé klouby (na nohou, rukou a hrudníku) 0,25 – 0,5 ml. Dermatologická postižení nejlépe reagují na přípravek DIPROPHOS při podání přímo do léze. Terapeutická odpověď některých lézí neléčených přímo může být výsledkem mírného systémového účinku léku. Při aplikaci do léze se doporučuje intradermální dávka 0,2 ml/cm2; aplikuje se rovnoměrně tuberkulinovou injekční stříkačkou s jehlou 26 gauge. Celkové množství injekční suspenze aplikované do všech lézí během jednoho týdne by nemělo překročit 1 ml. DIPROPHOS může být s dobrým účinkem využit rovněž u postižení nohy, která dobře reagují na léčbu glukokortikoidy. U bursitidy pod heloma durum lze dosáhnout účinné kontroly dvěma následnými injekcemi po 0,25 ml. U některých postižení, jako je hallux rigidus, digiti quinti varus a akutní dnavá artritida, může být ústup obtíží velmi rychlý. Ve většině případů se k injekci používá tuberkulinové injekční stříkačky s jehlou 25 gauge. Doporučené dávky, podávané v intervalech přibližně jednoho týdne, jsou: bursitida pod heloma durum nebo molle 0,25 – 0,5 ml; bursitida pod ostruhou patní kosti 0,5 ml; bursitida nad hallux rigidus 0,5 ml; bursitida nad digiti quinti varus 0,5 ml; synoviální cysty 0,25 – 0,5 ml; Mortonova neuralgie (metatarsalgie) 0,25 – 0,5 ml; tenosynovitida 0,5 ml; periostitida člunkovité kosti 0,5 ml; akutní dnavá artritida 0,5 – 1 ml. Jakmile je dosaženo odpovídající terapeutické odpovědi, je třeba stanovit optimální udržovací dávku, a to snižováním dávky iniciální po malých množstvích a ve vhodných časových intervalech, dokud se nedosáhne nejnižší možné dávky, která zaručuje potřebnou klinickou odpověď. Expozice pacienta zátěžovým situacím nesouvisejícím s daným onemocněním si může vyžádat zvýšení dávky přípravku DIPROPHOS. Pokud se s podáváním léku končí po delší léčbě, je třeba dávku snižovat postupně. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Podávání přípravku DIPROPHOS je kontraindikováno u pacientů se systémovými mykotickými onemocněními a u osob s reakcemi přecitlivělosti na betamethason nebo jiné glukokortikoidy. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
DIPROPHOS injekční suspenze není určena k intravenóznímu ani subkutánnímu podávání. 3/11
Při užití přípravku DIPROPHOS je nutné dodržovat přísně aseptické postupy. DIPROPHOS injekční suspenze obsahuje dva estery betamethasonu, z nichž sodná sůl betamethasonfosfátu se z místa aplikace rychle vstřebává. Lékař podávající tento přípravek proto musí vzít v úvahu potenciální systémový účinek vyvolávaný touto rozpustnou komponentou. Při intramuskulární aplikaci u pacientů s idiopatickou trombocytopenickou purpurou je nutná zvýšená opatrnost. Intramuskulární injekce glukokortikoidů je nutno podávat hluboko do velkých svalů, aby se předešlo atrofii tkáně. Při aplikaci do měkkých tkání, lézí a kloubů mohou glukokortikoidy vyvolávat jak systémové, tak místní účinky. Pokud se v kloubu objeví tekutina, je nutné ji vždy vyšetřit k vyloučení přítomnosti septického procesu. Je třeba se vyvarovat lokální injekce do již infikovaného kloubu. Zvýšená bolestivost a lokální otok, postupující omezenost pohyblivosti kloubu, teplota a nevolnost svědčí pro přítomnost septické artritidy. Je-li diagnóza sepse potvrzena, je třeba zahájit odpovídající antimikrobiální léčbu. Glukokortikoidy by neměly být aplikovány do nestabilních kloubů, infikovaných oblastí a meziobratlových prostor. Opakované injekce do kloubů postižených osteoartrózou mohou urychlit destrukci kloubů. Je třeba se vyvarovat aplikace injekce přímo do šlach, neboť to zvyšuje pravděpodobnost jejich pozdější ruptury. Po intraartikulární aplikaci glukokortikoidů je třeba pacienta upozornit, aby pod vlivem symptomatického zlepšení příslušný kloub nepřetěžoval. S ohledem na vzácně se vyskytující anafylaktické reakce u pacientů léčených parenterálně podávanými glukokortikoidy je třeba na tuto možnost myslet před podáním léku, a to zejména u pacientů s lékovou alergií v anamnéze. Při dlouhodobé léčbě glukokortikoidy je třeba po zhodnocení poměru potenciálního prospěchu a rizika zvážit přechod z parenterální na perorální aplikaci. V návaznosti na remisi nebo exacerbaci chorobného procesu, pacientově odpovědi na léčbu a jeho expozici emocionální nebo psychické zátěži, jakou představují závažné infekce, chirurgické výkony či úrazy, může být nutná úprava dávkování. Po ukončení dlouhodobé nebo vysokodávkové glukokortikoidní terapie by měl být pacient sledován po dobu až jednoho roku. Glukokortikoidy mohou potlačovat některé známky infekce, a naopak se během jejich užívání mohou objevit infekce nové. Užívání glukokortikoidů může způsobit sníženou obranyschopnost proti infekci a neschopnost infekci lokalizovat. Dlouhodobější podávání glukokortikoidů může vést ke vzniku posteriorní subkapsulární katarakty (zejména u dětí) a glaukomu s možným poškozením očních nervů a může podpořit vznik sekundárních očních virových nebo mykotických infekcí. Průměrně vysoké a vysoké dávky glukokortikoidů mohou vyvolat zvýšení krevního tlaku, retenci natria a tekutin a zvýšenou exkreci draslíku. Tyto účinky jsou méně pravděpodobné u syntetických derivátů, pokud nejsou podávány ve vysokých dávkách. Dojde-li k výše uvedené situaci, je třeba zvážit nutnost restrikce příjmu sodíku a doplnění draslíku. Všechny glukokortikoidy zvyšují rovněž exkreci vápníku. 4/11
Pacienti léčení glukokortikoidy by neměli být během této léčby očkováni proti variole. Rovněž ostatních imunizačních procedur je vhodné se vyvarovat u pacientů užívajících glukokortikoidy, zejména ve vysokých dávkách, a to vzhledem k možnému riziku neurologických komplikací a nedostatečné tvorbě protilátek. Je ovšem možné provádět imunizaci u pacientů užívajících glukokortikoidy jako substituční terapii, např. pro Addisonovu chorobu. Pacienty užívající glukokortikoidy v imunosupresivních dávkách je třeba upozornit, aby se vyvarovali možnosti nákazy varicelou nebo spalničkami, a pokud by onemocněli, aby co nejrychleji vyhledali lékařskou pomoc. Zvláště důležité je to u dětí. Podávání glukokortikoidů osobám s aktivní tuberkulózou by mělo být omezeno na případy fulminantního a diseminovaného onemocnění, kdy jsou glukokortikoidy užity k léčbě současně s vhodnými antituberkulózními léky. Je-li podání glukokortikoidů indikováno u pacientů s latentní tuberkulózou nebo pozitivním tuberkulinovým testem, je nutné je pečlivě sledovat, neboť by mohlo dojít k reaktivaci onemocnění. Během dlouhodobější terapie glukokortikoidy by se měla nemocným podávat chemoprofylaxe. Je-li v rámci této chemoprofylaxe užit rifampin, je nutné vzít v úvahu jeho účinek na zvyšování metabolické jaterní clearance glukokortikoidů a v návaznosti na to případně upravit dávkování. K léčbě jednotlivých onemocnění by se mělo používat co nejmenších možných dávek; pokud je možné dávku redukovat, mělo by se tak dít postupně. Příliš rychlé vysazení léčby glukokortikoidy může vést k lékově navozené sekundární adrenokortikoidní insuficienci, kterou lze minimalizovat pouze postupným snižováním dávek. Tato relativní insuficience může přetrvávat i několik měsíců po přerušení léčby; vzhledem k tomu je třeba – pokud během tohoto období dojde k zátěžové situaci – podávání glukokortikoidů obnovit. Jestliže už pacient glukokortikoidy užívá, lze zvážit zvýšení dávky. Vzhledem k možnému zhoršení sekrece mineralokortikoidů je vhodné podat současně natrium a/nebo mineralokortikoidy. Účinky glukokortikoidů jsou zesíleny u pacientů s hypotyreózou a cirhózou. Zvýšené pozornosti je třeba u nemocných s očním herpes simplex, a to vzhledem k riziku perforace rohovky. Při užívání glukokortikoidů se mohou dostavit určité psychické poruchy; glukokortikoidy mohou zhoršit již existující psychickou nestabilitu nebo posílit psychotické tendence. Zvýšená opatrnost je nutná při podávání glukokortikoidů u následujících onemocnění: nespecifická ulcerativní kolitida, pokud existuje pravděpodobnost perforace, abscesu či jiné pyogenní infekce; divertikulitida; čerstvě vytvořené střevní anastomózy; aktivní či latentní peptický vřed; renální insuficience; hypertenze; osteoporóza; myasthenia gravis. Vzhledem k tomu, že výskyt a závažnost komplikací léčby glukokortikoidy závisejí na velikosti dávky a délce léčby, je nutno u každého konkrétního pacienta zvážit poměr potenciálního prospěchu a rizika. U některých pacientů může podávání glukokortikoidů ovlivnit motilitu a počet spermií. Pediatrická populace Protože podávání glukokortikoidů může zpomalit růst a vývoj a inhibuje endogenní produkci glukokortikoidů u kojenců a dětí, je při jejich dlouhodobější léčbě nutno pečlivě sledovat růstové parametry.
5/11
4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce s jinými léčivými přípravky Metabolismus glukokortikoidů se zvyšuje a jejich terapeutické účinky se snižují při současném podávání fenobarbitalu, fenytoinu, rifampinu nebo efedrinu. Při současném podávání glukokortikoidů a estrogenu je třeba u nemocných sledovat eventuální zvýšené účinky glukokortikoidů. Při současném podání glukokortikoidů a kalium šetřících diuretik může dojít k posílení hypokalemie. Při současném podávání glukokortikoidů a srdečních glykosidů se zvyšuje pravděpodobnost poruch srdečního rytmu nebo toxických účinků digitalisu v souvislosti s hypokalemií. Glukokortikoidy mohou zvyšovat depleci draslíku způsobovanou amfotericinem B. U všech pacientů užívajících uvedené lékové kombinace je proto nutné pečlivě sledovat hodnoty elektrolytů, a zejména draslíku, v séru. Současné podávání glukokortikoidů a antikoagulancií kumarinového typu může vést k vzestupu nebo poklesu antikoagulačních účinků a v některých případech vyžaduje úpravu dávkování. Kombinovaný účinek glukokortikoidů a nesteroidních protizánětlivých látek nebo alkoholu může vést k vyšší frekvenci nebo závažnosti gastrointestinálních vředových onemocnění. Glukokortikoidy mohou snižovat koncentraci salicylátů v krevní plazmě. Při současném podávání kyseliny acetylosalicylové s glukokortikoidy při hypoprotrombinemii je třeba zvýšené opatrnosti. Pokud jsou glukokortikoidy podávány diabetikům, je v některých případech nutno upravit dávkování antidiabetik. Současné podání glukokortikoidů může inhibovat léčebnou odpověď na somatotropin. Interakce s laboratorními vyšetřeními Podávání glukokortikoidů může ovlivnit výsledky tetrazolinového testu na bakteriální infekce a vést k falešně negativním výsledkům. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Vzhledem k tomu, že dosud nebyly provedeny žádné kontrolované studie hodnotící působení glukokortikoidů na reprodukční parametry, je při úvaze o užití přípravku DIPROPHOS u žen těhotných nebo ve fertilním věku nutno zvážit poměr očekávaného prospěchu z léčby a potenciálních rizik pro matku či plod. Děti matek, které v průběhu těhotenství užívaly vyšší dávky glukokortikoidů, je třeba pečlivě sledovat a pátrat u nich po známkách hypoadrenalismu. Kojení Vzhledem k potenciálním rizikům nežádoucích účinků přípravku DIPROPHOS na kojence je nutno posoudit, zda je vhodnější přerušit matčinu léčbu nebo kojení. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
DIPROPHOS nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky přípravku DIPROPHOS, které jsou obdobné jako u ostatních glukokortikoidů, souvisejí jak s velikostí dávky, tak i s délkou léčby. Obvykle se je daří odstranit nebo minimalizovat odpovídajícím snížením dávky; toto opatření se preferuje před úplným vysazením léku. 6/11
Poruchy vodní a elektrolytové rovnováhy Retence natria, ztráta kalia, hypokalemická alkalóza; retence tekutin; chronické srdeční selhání u náchylných pacientů; hypertenze. Muskuloskeletální Svalová slabost a ochablost, glukokortikoidy navozená myopatie, ztráta svalové hmoty; zhoršení myastenických symptomů u myasthenia gravis; osteoporóza; vertebrální kompresní fraktury; aseptická nekróza krčku stehenní a pažní kosti; patologické fraktury dlouhých kostí; ruptury šlach; nestabilita kloubů (v důsledku opakovaných intraartikulárních injekcí). Gastrointestinální Škytavka; peptická vředová choroba s možností následné perforace a krvácení; pankreatitida; abdominální distenze; ulcerativní ezofagitida. Dermatologické Zhoršené hojení ran; atrofie kůže; tenká, fragilní kůže; petechie a ekchymózy; faciální erytém; zvýšené pocení; snížené reakce na kožní testy; reakce jako alergická dermatitida, urtikarie a angioneurotický edém. Neurologické Konvulze; zvýšený nitrolební tlak s papiloedémem (pseudotumor cerebri), obvykle po léčbě; vertigo; bolesti hlavy. Endokrinní Nepravidelnosti menstruačního cyklu; rozvoj cushingoidního stavu; zpomalení nitroděložního vývoje plodu nebo růstu dítěte po narození; neadekvátní sekundární adrenokortikální a hypofyzární odpověď, zejména v období stresových situací, jako je trauma, chirurgický výkon nebo onemocnění; snížená tolerance uhlohydrátů, manifestace latentního diabetes mellitus, zvýšená potřeba inzulínu nebo perorálních antidiabetik u diabetiků. Oftalmologické Posteriorní subkapsulární katarakty; zvýšený nitrooční tlak, glaukom; exoftalmus. Metabolické Negativní dusíková bilance v důsledku katabolismu proteinů. Psychiatrické Euforie, proměny nálady; těžká deprese až po zjevné psychotické manifestace; změny osobnosti; insomnie. Ostatní Anafylaxe nebo přecitlivělost a hypotenzní nebo šokové reakce. K dalším nežádoucím reakcím souvisejícím s léčbou glukokortikoidy patří ojedinělé případy ztráty zraku v důsledku podávání léku přímo do lézí v oblasti obličeje a hlavy, hyperpigmentace nebo hypopigmentace, subkutánní nebo kutánní atrofie, sterilní abscesy, poinjekční zarudnutí (po intraartikulární aplikaci) a artropatie podobná Charcotově osteoartropatii (Charcot-like arthropaty). 4.9
Předávkování
Symptomy Akutní předávkování glukokortikoidy, včetně betamethasonu, nevede k situacím ohrožujícím život. Nadměrné užívání glukokortikoidů po několik dnů by - s výjimkou extrémně vysokých dávek - při nepřítomnosti specifických kontraindikací, jako je diabetes mellitus, glaukom nebo aktivní peptická vředová choroba, nebo současné podávání digitalisu, antikoagulancií kumarinového typu nebo kalium šetřících diuretik, nemělo způsobovat škodlivé účinky. 7/11
Léčba Komplikace plynoucí z metabolických účinků glukokortikoidů nebo z jejich vlivu na exacerbaci základního nebo současně přítomného onemocnění, nebo z lékových interakcí, je třeba léčit odpovídajícím způsobem. Pacient by měl mít dostatečný přísun tekutin a je třeba monitorovat hladinu elektrolytů v séru a v moči; zvláštní pozornost je přitom třeba věnovat sodíkové a draslíkové rovnováze; pokud je nutné, je třeba případné poruchy elektrolytové rovnováhy léčit. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Hormony, glukokortikoidy pro lokální a depotní léčbu, ATC kód: H02AB01 Mechanismus účinku DIPROPHOS injekční suspenze je kombinací rozpustného a málo rozpustného esteru betamethasonu, která poskytuje silné protizánětlivé, antirevmatické a antialergické účinky u onemocnění dobře reagujících na glukokortikoidy. Okamžitého účinku se dosahuje prostřednictvím rozpustného esteru – sodné soli betamethasonfosfátu – který se rychle vstřebává bezprostředně po podání injekce. Dlouhodobější účinek je výsledkem působení esteru – betamethasondipropionátu – který je rozpustný jen málo a tvoří tak rezervu pro postupnou absorpci účinné látky; výsledkem je zmírnění symptomů po delší období. Malá velikost krystalů betamethasondipropionátu umožňuje použít pro intradermální aplikaci a aplikaci do lézí tenkou injekční jehlu (až 26 gauge). Glukokortikoidy, k nimž patří i betamethason, mají významné a značně různorodé metabolické účinky a modifikují imunitní reakce organismu na nejrůznější stimuly. Betamethason má vysokou glukokortikoidní a mírnou mineralokortikoidní aktivitu. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné informace Betamethasondipropionát a sodná sůl betamethasonfosfátu jsou absorbovány z lokálních míst vpichu injekce a mají lokální a systémové terapeutické a farmakologické účinky. Betamethason je metabolizován v játrech. Chemicky je betamethason dostatečně významně odlišný od přirozených kortikoidů, aby nebyl ovlivněn jeho metabolizmus. Plazmatický poločas eliminace po orálním nebo parenterálním podání betamethasonu je 300 minut, ve srovnání s hydrokortisonem, u kterého je přibližně 90 minut. U pacientů s nemocí jater je clearance betamethasonu pomalejší než u zdravých jedinců. Bylo zjištěno, že biologicky účinná hladina kortikoidů souvisí více s volným kortikoidem spíše než s celkovou koncentrací kortikoidů v plazmě. Betamethason je značně vázán na plazmatické bílkoviny (průměr rozmezí koncentrací = 62,5 %) nicméně, při normálních hladinách v plazmě je hydrokortison vázán z 89%. Betamethason v koncentraci až 100krát vyšší než hydrokortison neovlivňuje vazbu hydrokortisonu betamethason se váže hlavně na albumin. Poločas eliminace betamethasonu v plazmě podaného systémově je 300 minut, biologický poločas je 36 – 54 hodin.
8/11
Kombinace betamethasondipropionátu/sodné soli betamethasonfosfátu Sodná sůl betamethasonfosfátu, podaná intramuskulárně, byla ihned absorbována a bezprostředně hydrolyzována, maximum hladiny v krvi bylo dosaženo za 60 minut vylučovala se téměř kompletně v prvním dni po podání, velmi málo močí. Naopak betamethasondipropionát se absorboval velmi pomalu, postupně byl metabolizován a částečně vylučován po dobu více než 10 dní. Klinické studie Intramuskulární injekce 1,0 ml přípravku DIPROPHOS působí počátek úlevy během několika málo hodin, v některých případech během jedné hodiny. Prodloužená remise symptomů po dobu 3 a často 4 týdnů, byla zjištěna u významného počtu pacientů, kteří dostali jednorázovou intramuskulární injekci přípravku DIPROPHOS. Lokální, intraartikulární a periartikulární injekce přípravku DIPROPHOS působí ve většině případů okamžitý počátek úlevy během 24 hodin a v některých případech během několika málo hodin. Okamžitá úleva od bolesti a otoku a zlepšení pohyblivosti je obyčejně způsobeno dlouhotrvajícím účinkem betamethasondipropionátu po dobu 4 týdnů nebo více a může být trvalá podle limitujících podmínek jednotlivce. Intraartikulární injekce přípravku DIPROPHOS částečně poskytuje žádoucí lokální aktivitu s minimálním nebo s žádným klinicky signifikantním systémovým efektem, zvláště jako přídatná léčba pro kontrolu stavu artritidy. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Betamethasondipropionát Studie toxicity po jednorázových intramuskulárních dávkách betamethasondipropionátu byly provedeny u myší, potkanů, králíků a psů studie toxicity po jednorázové perorální dávce byly provedeny u myší, potkanů, morčat a psů. Hodnoty LD50 se spolehlivostí 95 %: intramuskulární podání Myši 60,7–94,1 mg/kg Potkani 100 mg/kg Psi 29,8 mg/kg
perorální podání 2000 mg/kg 6240 mg/kg 780 mg/kg
Studie toxicity po opakovaném orálním podávání po dobu 4 týdnů u psů (0,05 0,5 nebo 1,0 mg/kg) a myší (0,12 0,36 1,2 nebo 3,6 mg/kg) neprokázaly žádné známky toxicity. Hematologické, biochemické a fyziologické rozdíly, jakož i změny orgánů, závislé na dávce, byly typické pro podávání kortikoidů a byly reverzibilní. Ve studii toxicity u potkanů trvající 2 týdny, byl betamethasondipropionát injikován intramuskulárně jedenkrát denně (buď 0,05 0,15 nebo 0,50 mg/kg) nebo jedenkrát týdně (buď 0,35 1,0 nebo 3,50 mg/kg). Nebyly pozorovány žádné změny kromě těch, které byly očekávané po podávání kortikoidů. Podobné výsledky byly zjištěny u psů (0,35 1,0 nebo 3,5 mg/kg). Nežádoucí účinky byly minimální byla pozorovaná mírná retence solí, diuréza a dehydratace kůže. Nebyla zjištěna svalová atrofie ireverzibilní testikulární atrofie nastala u jednoho zvířete s vysokou dávkou. Ve studii toxicity trvající 13 týdnů, byly potkanům intramuskulárně podávány jednou týdně dávky betamethasondipropionátu buď 0,1 0,5 nebo 1,0 mg/kg, zkoušené léčivo bylo dobře tolerováno. Roční studie toxicity betamethasondipropionátu podávaném intramuskulárně potkanům buď jednou týdně v dávce 0,5 nebo 3,5 mg/kg, nebo každý druhý týden v dávce 1,5 nebo 3,0 mg/kg ukázala, že betamethasondipropionát byl dobře tolerován. Minimální lokální tkáňová iritace se vyskytla v místě 9/11
podání injekce byly pozorované mírné účinky systémového podávání kortikoidů, závisející na dávce. Nebyla pozorována toxicita nebo známky karcinogenní aktivity. Roční studie toxicity byla provedena u psů s betamethasondipropionátem podávaném intramuskulárně ve dvou dávkovacích režimech: jednou týdně v dávce 0,05 nebo 0,10 mg/kg, nebo každý druhý týden v dávce 0,05 0,10 nebo 0,25 mg/kg. Byly pozorované pouze fyziologické účinky, závislé na dávce, jako eosinopenie, polyurie a adrenokortikoidní atrofie. Toxické efekty nebyly zaznamenané. Tři ze čtyř myší, které dostávaly intramuskulárně denně betamethasondipropionát v dávce 0,325 mg/kg od 6 do 15 dne po spáření, měly normální počet plodů. Vyšší dávka do 32,5 mg/kg způsobila resorpci zárodků. Potkani dostávali intramuskulárně denně betamethasondipropionát v dávkách 1 nebo 2 mg/kg od 6 do 15 dne po spáření. Nežádoucí účinky nebyly pozorované ani u matek, ani u potomků. Sodná sůl betamethasonfosfátu Byly provedeny studie jednorázového parenterálního podání sodné soli betamethasonfosfátu u myší, potkanů a psů a orálního podání u myší. U jednotlivých druhů nebyly zjištěné významné rozdíly. Po intraperitoneálním, subkutánním, intravenózním nebo intramuskulárním podání sodné soli betamethasonfosfátu byly hodnoty LD50 u potkanů a myší podobné (kolem 9000 mg/kg). Po orálním podání u myší byla hodnota LD50 1460 mg/kg. Po orálních dávkách betamethasonu byl pozorován pokles plodnosti u samců i samic potkanů. Byla zjištěna teratogenita betamethasonu u potkanů a králíků po injekci sodné soli betamethasonfosfátu v dávkách jednou nebo dvakrát vyšších než jsou dávky lidské. Převažující malformací byl rozštěp patra. Schopnost kortikoidů indukovat rozštěp patra byl prokázán u mnoha zvířecích druhů. V dávkách čtyřikrát nebo osmkrát vyšších než jsou lidské vykazovala sodná sůl betamethasonfosfátu u potkanů a králíků embryocidní účinky. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, dihydrát dinatrium-edetátu, polysorbát 80, benzylalkohol, methylparaben, propylparaben, sodná sůl karmelosy, makrogol 4000, voda na injekci. 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
2 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Skleněná ampule, tvarovaná folie, krabička.
10/11
Velikost balení: 1 x 1 ml, 5 x 1 ml Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Před upotřebením protřepejte. Při systémovém podání se aplikace provádí intramuskulární injekcí. Intramuskulární injekci glukokortikoidů je nutno podávat hluboko do velkých svalů, aby se předešlo atrofii tkáně. Při místním podání do měkkých tkání, lézí a kloubů je ojediněle nutné podávat současně s přípravkem DIPROPHOS lokální anestetikum. Pokud je takové současné podání lokálního anestetika žádoucí, je třeba DIPROPHOS suspenzi smísit v injekční stříkačce. Nejprve se nasaje z ampule do injekční stříkačky požadovaná dávka DIPROPHOS injekční suspenze, poté se přidá lokální anestetikum a s injekční stříkačkou se pak krátce potřese. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem Nizozemsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/003/76-S/C 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
26.4.1976/24.2.2010 10.
DATUM REVIZE TEXTU
26.6.2013
11/11
