Sp.zn. sukls70199/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
TOCTINO 10 mg měkké tobolky TOCTINO 30 mg měkké tobolky
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tobolka přípravku TOCTINO 10 mg měkké tobolky obsahuje alitretinoinum 10 mg. Jedna tobolka přípravku TOCTINO 30 mg měkké tobolky obsahuje alitretinoinum 30 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Sójový olej Jedna 10mg tobolka obsahuje 176,5 mg sójového oleje. Jedna 30mg tobolka osahuje 282,4 mg sójového oleje. Sorbitol Jedna 10mg tobolka obsahuje 20,08 mg sorbitolu. Jedna 30mg tobolka obsahuje 25,66 mg sorbitolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Měkká tobolka TOCTINO 10 mg měkké tobolky: Hnědá oválná tobolka o rozměrech přibližně 11 x 7 mm s označením „A1“. TOCTINO 30 mg měkké tobolky: Červenohnědá oválná tobolka o rozměrech přibližně 13 x 8 mm s označením „A3“.
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Přípravek TOCTINO je indikován k léčbě dospělých, kteří trpí chronickým ekzémem rukou, který nereaguje na léčbu silnými, lokálně aplikovanými kortikosteroidy. Pacienti, u nichž má ekzém převážně hyperkeratotické rysy, budou na léčbu pravděpodobně reagovat lépe, než pacienti, u nichž se ekzém převážně prezentuje jako dyshidrotická dermatitida (pomfolyx) (viz bod 5.1). 4.2
Dávkování a způsob podání
Přípravek TOCTINO mají předepisovat pouze dermatologové, nebo lékaři se zkušenostmi s používáním systémových retinoidů, kteří jsou si plně vědomi rizik systémové retinoidní terapie a požadavků na monitorování. Předepisování přípravku TOCTINO u žen ve fertilním věku má být omezeno na 30denní léčbu s tím, že k pokračování v léčbě je nutný nový předpis. V ideálním případě by mělo dojít k provedení těhotenského testu, vydání předpisu a vyzvednutí přípravku TOCTINO 1/13
v jednom dni. Přípravek TOCTINO má být vydán nejpozději 7 dní po datu předpisu. Doporučená dávka přípravku TOCTINO je 10 mg - 30 mg jednou denně. Doporučená počáteční dávka přípravku TOCTINO je 30 mg jednou denně. U pacientů s nepřijatelnými nežádoucími účinky na vyšší dávku lze zvážit snížení dávky na 10 mg jednou denně. Ve studiích, které hodnotily jak 10mg, tak 30mg denní dávku, došlo k vyléčení onemocnění. Dávka 30 mg měla za následek rychlejší odezvu a vyšší míru odezvy. Dávka 10 mg denně byla spojena s menším výskytem nežádoucích účinků (viz bod 4.4 a bod 5.1). Léčba přípravkem TOCTINO může trvat 12 až 24 týdnů v závislosti na odezvě. Přerušení léčby je třeba zvážit u pacientů, u nichž je onemocnění nadále těžké i po prvních 12 týdnech léčby. V případě recidivy může být vhodná další léčba přípravkem TOCTINO. Tobolky je třeba užívat jednou denně s jídlem. Přípravek TOCTINO nemá být předepisován, pokud může být ekzém pacienta vhodně kontrolován standardními opatřeními, včetně ochrany kůže, vyhýbání se alergenům nebo dráždivým látkám, a léčby silnými, lokálně aplikovanými kortikosteroidy. Pediatrická populace Přípravek TOCTINO se nedoporučuje užívat u pacientů do 18 let. 4.3
Kontraindikace
Těhotenství je absolutní kontraindikací léčby přípravkem TOCTINO (viz bod 4.6). Přípravek TOCTINO je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence těhotenství (viz bod 4.4). Přípravek TOCTINO obsahuje sójový olej a sorbitol. Pacienti s alergií na arašídy, sóju nebo pacienti se vzácnými, dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat. Přípravek TOCTINO je kontraindikován u kojících matek. Přípravek TOCTINO je rovněž kontraindikován u pacientů s jaterní insuficiencí; těžkou renální insuficiencí; nekontrolovanou hypercholesterolemií; nekontrolovanou hypertriglyceridemií; nekontrolovanou hypotyreózou; hypervitaminózou A; hypersenzitivitou na alitretinoin, jiné retinoidy nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1, zvláště v případě alergií na arašídy nebo sóju; současnou léčbou tetracykliny (viz bod 4.5). 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Program prevence těhotenství Tento léčivý přípravek je TERATOGENNÍ. Přípravek TOCTINO je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence těhotenství: Pacientka chápe teratogenní riziko. Pacientka chápe potřebu důsledného sledování, a to jednou měsíčně. Pacientka chápe a akceptuje nutnost používání účinné antikoncepce, bez přerušení, po dobu 1 měsíce před začátkem léčby, po dobu trvání léčby a 1 měsíc po jejím ukončení. Je třeba používat alespoň jednu, avšak nejlépe dvě navzájem se doplňující formy antikoncepce, včetně 2/13
bariérové metody. Pacientka se musí řídit všemi pokyny týkajícími se účinné antikoncepce i v případě, že má amenoreu. Pacientka by měla být schopná dodržovat účinná antikoncepční opatření. Pacientka je informována o možných následcích těhotenství a potřebě urgentní konzultace s lékařem, pokud existuje riziko otěhotnění, a těmto faktům rozumí. Pacientka chápe a přijímá nutnost podstoupit těhotenské testy před začátkem léčby, v jejím průběhu a 5 týdnů po jejím ukončení. Pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nutným opatřením spojeným s užíváním přípravku TOCTINO.
Tyto podmínky se rovněž týkají žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud si předepisující lékař není vědom přesvědčivých důvodů, které indikují, že neexistuje riziko těhotenství. Předepisující lékař se musí ujistit, že: Pacientka splňuje podmínky prevence těhotenství uvedené výše, včetně potvrzení odpovídající úrovně pochopení těchto podmínek. Pacientka vzala na vědomí výše uvedené podmínky. Pacientka používala alespoň jednu, nejlépe dvě metody účinné antikoncepce, včetně bariérové metody po dobu alespoň jednoho měsíce před začátkem léčby a nadále používá účinnou antikoncepci po celou dobu léčby a alespoň 1 měsíc po ukončení léčby. Negativní výsledky těhotenských testů byly získány před začátkem léčby, v jejím průběhu a 5 týdnů po ukončení léčby. Data a výsledky těhotenských testů je třeba zdokumentovat. Antikoncepce Pacientkám je nutné poskytnout komplexní informace o prevenci těhotenství, a pokud nepoužívají účinnou antikoncepci, je třeba je doporučit k poradenství o antikoncepci. Minimálním požadavkem je, že pacientky s možným rizikem těhotenství musí používat alespoň jednu účinnou metodu antikoncepce. Pacientky by měly přednostně používat dvě navzájem se doplňující metody antikoncepce, včetně bariérové metody. Používání antikoncepce má pokračovat po dobu alespoň 1 měsíce po ukončení léčby přípravkem TOCTINO, a to i u pacientek s amenoreou. Těhotenské testy Podle místních zvyklostí se doporučují provést pod lékařským dozorem těhotenské testy s minimální citlivostí 25 mIU/ml, a to v prvních 3 dnech menstruačního cyklu, takto: Měsíc před začátkem léčby Aby se vyloučila možnost těhotenství před začátkem používání antikoncepce, doporučuje se provést prvotní těhotenský test pod dozorem lékaře a zaznamenat jeho datum a výsledek. U pacientek, které nemají pravidelnou menstruaci, by načasování těhotenského testu mělo odrážet sexuální aktivitu pacientky. Test má být proveden přibližně 3 týdny poté, co měla pacientka naposledy nechráněný pohlavní styk. Předepisující lékař má pacientku poučit o antikoncepci. Na začátku léčby Těhotenský test pod lékařským dozorem by měl být rovněž proveden v průběhu návštěvy lékaře, při které je předepsán přípravek TOCTINO nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře. Tento test má být odložen do doby, až bude pacientka užívat účinnou antikoncepci po dobu alespoň jednoho měsíce. Tento test má lékaře ujistit, že pacientka není těhotná při začátku léčby přípravkem TOCTINO. Následné návštěvy lékaře Následné návštěvy lékaře mají být naplánovány v 28denních intervalech. Potřeba opakovaných těhotenských testů pod lékařským dozorem prováděných jednou měsíčně by měla být určena mimo jiné se zřetelem na sexuální aktivitu pacientky a nedávnou anamnézu menstruačního cyklu (abnormální menstruace, vynechání menstruace nebo amenorea). Jsou-li indikovány, následné těhotenské testy mají být provedeny v den návštěvy lékaře pro nový předpis nebo 3/13
ve 3 dnech předcházejících návštěvě předepisujícího lékaře. Konec léčby Pět týdnů po ukončení léčby mají ženy podstoupit konečný těhotenský test k vyloučení těhotenství. Omezení předpisu a výdeje léčiva Předepisování alitretinoinu u žen ve fertilním věku má být omezeno na 30denní léčbu a pokračování v léčbě vyžaduje nový předpis. V ideálním případě má dojít k provedení těhotenského testu, vydání předpisu a výdeji alitretinoinu ve stejném dni. Alitretinoin má být vydán nejpozději do 7 dní ode dne předepsání. Pacienti muži Malá množství alitretinoinu byla zjištěna v ejakulátu zdravých dobrovolníků, kterým bylo podáváno 40 mg alitretinoinu. Nic nepoukazuje na hromadění léčiva v ejakulátu. Za předpokladu úplné vaginální absorpce, by tato množství měla zanedbatelný vliv na endogenní plazmatické hladiny partnerky, a proto se nezdá, že by představovala riziko pro plod, je-li partnerka těhotná. Na základě neklinických nálezů může být mužská fertilita ohrožena léčbou přípravkem TOCTINO (viz bod 5.3). Pacienti muži mají být upozorněni, že se nesmí o svůj lék s nikým dělit, zejména ne s ženami. Další opatření Pacienti mají být instruováni k tomu, aby tento léčivý přípravek nedávali jiné osobě a vrátili všechny nepoužité tobolky na konci léčby lékárníkovi. Pacienti by neměli darovat krev v průběhu léčby a po dobu 1 měsíce po ukončení léčby kvůli možnému riziku, kterému by byl vystaven plod těhotné příjemkyně transfuze. Vzdělávací materiály Za účelem pomoci předepisujícím lékařům, lékárníkům a pacientům zamezit expozici plodu alitretinoinu, zajistí držitel rozhodnutí o registraci vzdělávací materiály ke zdůraznění varování týkajících se teratogenity přípravku TOCTINO, poskytnutí rad o antikoncepci před začátkem léčby a pokynů týkajících se nutnosti těhotenských testů. Lékař má všem pacientům, ženám i mužům předat úplné informace pro pacienty o teratogenním riziku a přísných opatření prevence těhotenství, jak je uvedeno v Programu prevence těhotenství. Psychiatrické poruchy Deprese, zhoršení deprese, úzkost, agresivní tendence, změny nálad, psychotické symptomy a velmi vzácně sebevražedné myšlenky, pokusy o sebevraždu a sebevražda byly hlášeny u pacientů léčených systémovými retinoidy, včetně alitretinoinu. Zvláštní péči je nutno věnovat pacientům s anamnézou deprese a pacienti léčení alitretinoinem by proto měli být pozorováni pro známky deprese a v případě nutnosti u nich má být zavedena vhodná léčba. Přerušení léčby alitretinoinem však může být pro zmírnění symptomů nedostatečné a proto může být nutné další psychiatrické nebo psychologické vyšetření. Ultrafialové světlo Léčba retinoidy může prohloubit účinky ultrafialového světla. Pacienti by se proto měli vyhnout nadměrné expozici slunečnímu světlu a používání horského slunce bez dohledu. Je-li to nutné, je třeba používat přípravek na ochranu proti slunečnímu záření s vysokým faktorem ochrany, nejméně SPF 15. Pacientům se suchou pokožkou a suchými rty by mělo být doporučeno používat hydratační masti nebo krémy a balzám na rty. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Léčba jinými systémovými retinoidy byla spojena s kostními změnami, včetně předčasného uzavření epifýz, hyperostózy a kalcifikace šlach a vazů. U pacientů léčených alitretinoinem byly pozorovány myalgie, artralgie a zvýšené hodnoty kreatinin 4/13
fosfokinázy v séru. Poruchy oka Léčba alitretinoinem byla spojována se syndromem suchého oka. Tyto symptomy obvykle vymizí po přerušení léčby. Syndrom suchého oka lze zmírnit aplikací lubrikační oční masti nebo aplikací substituční léčby umělými slzami. Může dojít k nesnášenlivosti kontaktních čoček, což může vést k tomu, že pacient v průběhu léčby nosí brýle. Léčba systémovými retinoidy byla spojována se zákalem rohovky a keratitidou. U pacientů léčených alitretinoinem bylo pozorováno zhoršené noční vidění. Tyto symptomy obvykle vymizí po přerušení léčby. Pacienti, u kterých se vyskytnou zrakové potíže, by měli být doporučeni k oftalmologovi. Může být nezbytné léčbu alitretinoinem ukončit. Benigní intrakraniální hypertenze Léčba systémovými retinoidy, včetně alitretinoinu, byla spojována s výskytem benigní intrakraniální hypertenze. Některé ze zjištěných případů zahrnovaly současnou léčbu tetracykliny (viz body 4.3 a 4.5). Známky a příznaky benigní intrakraniální hypertenze zahrnují bolest hlavy, nauzeu a zvracení, poruchy vidění a edém papily. Pacienti, u kterých došlo k rozvoji projevů benigní intrakraniální hypertenze, by měli okamžitě přestat užívat alitretinoin. Metabolismus lipidů Alitretinoin byl spojován se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů v plazmě. Je třeba monitorovat cholesterol a triglyceridy v séru (hodnoty nalačno). Alitretinoin je třeba přestat užívat, pokud hypertriglyceridemii nelze zvládat na přijatelné úrovni, nebo pokud se objeví příznaky pankreatitidy (viz bod 4.8). Hladiny triglyceridů vyšší než 800 mg/dl (9 mmol/l) jsou někdy spojovány s akutní pankreatitidou, která může být fatální. Funkce štítné žlázy U pacientů užívajících alitretinoin byly pozorovány změny v testech funkce štítné žlázy. Tyto změny se nejčastěji jeví jako reverzibilní snížení hladin hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) a T4 [volný tyroxin]. Poruchy jater a žlučových cest Léčba jinými systémovými retinoidy byla spojována s přechodnými a reverzibilními zvýšeními hladin jaterních transamináz. V případě přetrvávajícího, klinicky relevantního zvýšení hladin jaterních transamináz je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby. Gastrointestinální poruchy Systémové retinoidy, včetně alitretinoinu, bývají spojovány se zánětlivým onemocněním střev (včetně regionální ileitidy) u pacientů bez předchozí anamnézy střevních chorob. Pokud se objeví těžký průjem, je třeba zvážit diagnózu zánětlivého onemocnění střev a alitretinoin je třeba okamžitě vysadit. Alergické reakce U systémových retinoidů byly vzácně hlášeny anafylaktické reakce, v některých případech po předchozí topické expozici retinoidům. Alergické kožní reakce jsou hlášeny vzácně. Byly hlášeny závažné případy alergické vaskulitidy, často s purpurou (podlitiny a červené skvrny) na končetinách, jakož i extrakutánní postižení. Závažné alergické reakce vyžadují přerušení léčby a pečlivé sledování pacienta. Pacienti s vysokým rizikem U pacientů s diabetem, obezitou, kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo poruchami metabolismu lipidů, kteří jsou léčeni alitretinoinem, může být nezbytné častější sledování hodnot lipidů a/nebo krevní glukózy v séru. Doporučuje se, aby tito pacienti začali léčbu s 10 mg jednou denně a aby byla dávka pomalu titrována až na maximální dávku 30 mg, je-li to nutné. 5/13
Sorbitol Přípravek TOCTINO obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by neměli tento lék užívat. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce Alitretinoin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). Pacientky by měly být varovány před samoléčbou rostlinnými přípravky s třezalkou tečkovanou kvůli možné interakci s hormonální antikoncepcí, což je podloženo hlášeními o nepravidelném krvácení u pacientek užívajících orální antikoncepci, krátce poté, co začaly užívat třezalku. Byla hlášena těhotenství uživatelkami kombinované hormonální antikoncepce, které rovněž v nějaké formě užívaly třezalku. Současné podávání s inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol, zvyšuje plazmatickou hladinu alitretinoinu a může být nutné snížení dávky. Účinky jiných inhibitorů CYP3A4 nebyly studovány. Alitretinoin neovlivnil farmakokinetiku ketokonazolu. Při současném podání s alitretinoinem bylo pozorováno 16% snížení plazmatické hladiny simvastatinu. Účinky na jiná, podobná léčiva nebyly studovány. Simvastatin neovlivnil farmakokinetiku alitretinoinu. Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce při současném podání alitretinoinu s cyklosporinem nebo orálním kontraceptivem ethinylestradiolem a norgestimatem. Farmakodynamické interakce Pacienti nesmí souběžně s léčbou užívat vitamín A nebo jiné retinoidy vzhledem k riziku hypervitaminózy A. Při současném podávání retinoidů a tetracyklinů byly hlášeny případy benigní intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri). Je proto nutné vyhnout se současné léčbě tetracykliny (viz bod 4.3 a bod 4.4). 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Těhotenství je absolutní kontraindikací léčby přípravkem TOCTINO (viz bod 4.3). Pokud dojde k otěhotnění navzdory opatřením na prevenci těhotenství v průběhu léčby přípravkem TOCTINO nebo v měsíci následujícím po ukončení léčby, existuje vysoké riziko velmi závažných malformací plodu. Alitretinoin je retinoid a proto silný teratogen. Malformace plodu spojené s expozicí retinoidů zahrnují abnormality centrálního nervového systému (hydrocefalus, cerebelární malformace/abnormality, mikrocefalie), faciální dysmorfie, rozštěp patra, abnormality vnějšího ucha (absence vnějšího ucha, malé nebo chybějící zvukovody), abnormality oka (mikroftalmie), kardiovaskulární abnormality (konotrunkální malformace jako je Fallotova tetralogie, transpozice velkých tepen, defekty septa), abnormality tymu a příštítných tělísek. Je rovněž zvýšena incidence spontánního potratu. Pokud dojde k těhotenství u ženy léčené přípravkem TOCTINO, musí být léčba ukončena a pacientka by měla být doporučena k lékaři, specializovanému nebo se zkušenostmi v oblasti teratologie, za účelem vyhodnocení a poradenství. Kojení Alitretinoin je vysoce lipofilní a proto je průchod alitretinoinu do mateřského mléka velmi pravděpodobný. Vzhledem k potenciálnímu riziku pro exponované dítě je užívání alitretinoinu u kojících matek kontraindikováno. 6/13
Fertilita Malá množství alitretinoinu byla zjištěna v ejakulátu zdravých dobrovolníků, kterým bylo podáváno 40 mg alitretinoinu a nic nenasvědčuje hromadění léčiva v ejakulátu. Za předpokladu úplné vaginální absorpce, by tato množství měla zanedbatelný vliv na endogenní plazmatické hladiny partnerky, a proto se nezdá, že by představovala riziko pro plod, je-li partnerka těhotná. Na základě neklinických nálezů může být mužská fertilita ohrožena léčbou přípravkem TOCTINO (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
U pacientů léčených alitretinoinem a jinými retinoidy bylo hlášeno zhoršené noční vidění. Pacienti by si měli být vědomi tohoto možného problému a měli by při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů postupovat s opatrností. 4.8
Nežádoucí účinky
Nejčastější nežádoucí účinky pozorované při léčbě alitretinoinem jsou bolest hlavy (30 mg: 21 %; 10 mg: 11 %), návaly horka (30 mg: 5,9 %, 10 mg: 1,6 %) a laboratorní změny sestávající ze zvýšené hladiny triacylglycerolů (30 mg: 35,4 %; 10 mg: 17,0 %), zvýšeného cholesterolu (30 mg: 27,8 %; 10 mg: 16,7 %), snížené hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH, 30 mg: 8,4 %, 10 mg: 6,0 %) a snížené hladiny volného T4 (30 mg: 10,5 %; 10 mg: 2,9 %). Tyto reverzibilní nežádoucí účinky závisí na dávce a je proto možné je zmírnit snížením dávky. Velmi časté (≥ 1/10)
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté (≥ 1/100, < 1/10) Anémie, zvýšení vazebné kapacity pro železo, snížení počtu monocytů, zvýšení počtu trombocytů
Méně časté (≥ 1/1000, < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1000)
Anafylaktická reakce, hypersenzitivita
Poruchy imunitního systému Snížení TSH, snížení volného T4
Endokrinní poruchy
Deprese, změny nálady, sebevražedné myšlenky
Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému
Benigní intrakraniální hypertenze
Bolest hlavy
Poruchy oka
Konjunktivitida, syndrom suchého oka, podráždění oka
Cévní poruchy
Zrudnutí
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo
Rozmazané vidění, katarakta
Zhoršení nočního vidění Vaskulitida
Epistaxe Zánětlivé onemocnění střev
Gastrointestinální poruchy
7/13
Zvýšení transamináz1) Suchá kůže, suché rty, cheilitida, ekzém1), dermatitida1), erytém, alopecie
Poruchy jater a žlučových cest
Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vyšetření
1)
Exostóza (hyperostóza), ankylozující spondylitida
Arthralgie1), myalgie1) Hypertriglyceridemie, snížení hladiny lipoproteinů s vysokou denzitou, hypercholesterolemie
Pruritus, vyrážka, exfoliace kůže, asteatotický ekzém
Zvýšení kreatin fosfokinázy v krvi
Výskyt nežádoucích událostí nebyl vyšší než výskyt pozorovaný u odpovídající skupiny s placebem.
S retinoidy, včetně alitretinoinu, byly spojeny psychiatrické účinky, zejména deprese, změny nálady a sebevražedné myšlenky. V klinických studiích, ze kterých byli vyřazeni pacienti s anamnézou psychiatrických poruch nebo aktivními psychiatrickými poruchami, byli pacienti monitorováni pro přítomnost deprese prostřednictvím skóre CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Léčba alitretinoinem nebyla spojena se změnami ve skóre CES-D. Následující nežádoucí účinky nebyly pozorovány v klinických studiích s alitretinoinem, avšak byly pozorovány u jiných retinoidů: diabetes mellitus, barvoslepost (zhoršení barevného vidění) a intolerance kontaktních čoček (viz bod 4.4). S léčbou systémovými retinoidy byly spojeny změny v mineralizaci kostí a extraoseální kalcifikace. V klinických studiích s alitretinoinem byly častými nálezy před zahájením léčby degenerativní změny páteře a kalcifikace vaziva u pacientů s chronickým ekzémem rukou, s mírnou progresí u malého počtu pacientů v průběhu léčby. Tato pozorování odpovídala degenerativním změnám závislým na věku. Posouzení denzity kosti (DXA) neukázala, že by měla velikost dávky vliv na mineralizaci kosti. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9
Předávkování
Alitretinoin je derivátem vitamínu A. Alitretinoin byl podáván v onkologických klinických studiích v dávkách, které jsou více než desetinásobkem léčebné dávky používané na chronický ekzém rukou. Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s toxicitou retinoidů a zahrnovaly silnou bolest hlavy, průjem, zrudnutí obličeje, hypertriglyceridemii. Tyto účinky byly reverzibilní.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti 8/13
Farmakoterapeutická skupina: jiná dermatologika ATC kód: D11AH04 Mechanismus účinku Farmakologický účinek retinoidů může být vysvětlen jejich účinkem na proliferaci buněk, diferenciaci buněk, apoptózu, angiogenezi, keratinizaci, sekreci mazu a imunomodulaci. Na rozdíl od ostatních retinoidů, což jsou specifičtí agonisté receptorů RAR nebo RXR, alitretinoin se váže na členy obou skupin receptorů. Mechanismus účinku alitretinoinu u chronického ekzému rukou je neznámý. Alitretinoin prokázal imunomodulační a protizánětlivé účinky, které jsou relevantní pro záněty kůže. Počet ligandů CXCR3 a chemokinů CCL20 exprimovaných v ekzematózních kožních lézích je alitretinoinem snižován v cytokinem stimulovaných keratinocytech a dermálních endoteliálních buňkách. Alitretinoin navíc potlačuje expanzi cytokinem aktivovaných podskupin leukocytů a antigen prezentujících buněk. Bylo pozorováno, že u lidí alitretinoin ovlivňuje sekreci mazu jen minimálně. Klinická účinnost Bezpečnost a účinnost přípravku TOCTINO u pacientů s těžkým, chronickým ekzémem rukou (CHE) nereagujícím na místně aplikované kortikosteroidy byla stanovena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích Fáze 3. Primárním cílovým parametrem těchto studií byl podíl pacientů, kteří dosáhli na škále PGA (Physicians Global Assessment = celkové posouzení závažnosti stavu lékařem) hodnocení bez známek nemoci nebo téměř bez známek nemoci na rukou na konci léčby. Léčba trvala 12 až 24 týdnů. Studie BACH (Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand Eczema) zahrnovala 1032 pacientů s těžkým CHE, kteří byli bez odezvy nebo měli jen dočasnou odezvu (prvotní zlepšení následované zhoršením nemoci navzdory pokračující léčbě) na silné, lokálně aplikované kortikosteroidy, nebo netolerovali silné, lokálně aplikované kortikosteroidy. Zahrnuty byly všechny fenotypy CHE: hyperkeratóza (87 %), pomfolyx (27 %) a dermatitida špiček prstů (43 %) a další (15 %). V podstatě všichni pacienti jevili známky kožního zánětu, zahrnující erytém a/nebo vezikuly. Léčba alitretinoinem vedla k signifikantně vyššímu podílu pacientů s rukama bez známek nemoci nebo téměř bez známek nemoci ve srovnání s placebem. Odpověď závisela na velikosti dávky (viz Tabulka 1). Míra odpovědi u různých podtypů CHE rovněž závisela na velikosti dávky, s výjimkou pacientů s pomfolyxem (viz Tabulka 2). Tabulka 1: Primární parametr účinnosti - výsledky Alitretinoin 10 mg
30 mg
ITT populace PGA1) na konci studie Celková míra odpovědi Bez známek onemocnění Téměř bez známek onemocnění
N=418
N=409
N=205
115 (27,5 %) 39 (9,3 %) 76 (18,2 %)
195 (47,7 %) 90 (22.0 %) 105 (25,7 %)
34 (16,6 %) 6 (2,9 %) 28 (13,7 %)
P=0,004
P=0,001
Srovnání s placebem 1)
Placebo
Primární cílový parametr
Physicians Global Assessment
Tabulka 2: Míra odezvy podle podtypu CHE 9/13
1)
Podtyp CHE (% ITT populace)
Hyperkeratotický (64 %)
Hyperkeratotický/Pomfolyx (22 %)
Pomfolyx (5 %)
Míra odpovědi PaGA1)
30 mg: 54% 10 mg: 30 % Placebo: 12 %
30 mg: 33% 10 mg: 23 % Placebo: 12 %
30 mg: 33 % 10 mg: 22 % Placebo: 30 %
Patient Global Assessment
Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů dosahujících alespoň mírného onemocnění, dobu k dosažení stavu bez známek onemocnění nebo téměř bez známek onemocnění na rukou, snížení celkového skóre příznaků lézí, celkové posouzení závažnosti onemocnění pacientem (PaGA), snížení rozsahu onemocnění (viz Tabulka 3). Pacienti, kteří měli na konci léčby ruce bez známek onemocnění nebo téměř bez známek onemocnění, byli sledováni po dobu 24 týdnů. Během tohoto období nebyla dovolena účinná medikamentózní léčba CHE. Recidiva byla definována jako 75 % počátečního celkového skóre příznaků lézí. Tabulka 3: Sekundární parametry účinnosti -výsledky Alitretinoin 10 mg 30 mg N=418 N=409
Různé účinnosti ITT populace Částečná míra odezvy (bez známek onemocnění, téměř bez známek onemocnění, nebo mírné onemocnění) PaGA (bez známek onemocnění nebo téměř bez známek onemocnění) mTLSS (průměrné % změny ve srovnání s výchozí hodnotou) Rozsah onemocnění (průměrné % změny ve srovnání s výchozí hodnotou)
Placebo N=205
207 (49,5 %)
254 (62,1 %)
74 (36,1 %)
101 (24,2 %)
163 (39,9 %)
31 (15,1 %)
-60,80 (n=408) -54,15 (n=391)
-37,30 (n=204) -31,93 (n=197)
-50,79 (n=411) -40,01 (n=402)
Počty pacientů s odezvou bez pozorované recidivy na konci 24týdenního sledovaného období jsou uvedeny v Tabulce 4 níže. V této analýze většina pacientů, kterým byl alitretinoin podán v dávkách 10 mg a 30 mg neprodělala recidivu do konce sledovaného období. Tabulka 4: Míra recidivy* na konci sledovaného období Alitretinoin
Placebo
10 mg N=418
30 mg N=409
N=205
Pacienti
115 (100 %)
195 (100 %)
34 (100 %)
Bez recidivy
81 (70,4%)
122 (62,6 ‚%)
19 (55,9 %)
* Odpovídá výpočtu LOCF (poslední pozorování převedené do současnosti)
Studie následného sledování (druhá studie Fáze 3) hodnotila účinnost a bezpečnost sekundárního průběhu léčby a to jak u pacientů, kteří měli dříve na léčbu pozitivní odezvu (Skupina A) tak také u pacientů, kteří na léčbu odezvu neměli (Skupina B). Pacienti skupiny A, kteří v předchozí studii měli pozitivní odezvu, avšak prodělali recidivu, byli randomizováni ke stejné dávce, kterou dostali v počáteční léčbě (10 mg nebo 30 mg) nebo placebu v poměru 2:1. Rukou bez známek onemocnění nebo téměř bez známek onemocnění dosáhlo 80 % recidivujících pacientů, kteří opět dostali 30 mg dávku ve srovnání s 8 % pacientů odpovídající placebo skupiny (p<0,001). Rukou bez známek onemocnění nebo téměř bez známek onemocnění dosáhlo 48 % recidivujících pacientů, kteří opět dostali 10 mg dávku ve srovnání s 10 % pacientů odpovídající placebo skupiny (p=0,1). Pacienti, kteří měli pozitivní odezvu na léčbu placebem v předchozí studii, rovněž dostali placebo v této studii následného sledování. Mnozí z těchto pacientů měli opět pozitivní odezvu na léčbu placebem (69,2 %). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti 10/13
Absorpce Absorpce alitretinoinu z gastrointestinálního traktu je variabilní a úměrná dávce v terapeutickém rozmezí 10-30 mg. Absolutní biologická dostupnost alitretinoinu nebyla stanovena. Pokud je alitretinoin užíván s jídlem, je systémová expozice čtyřnásobná a variabilita expozice je snížena. Alitretinoin proto má být užíván s jídlem. Distribuce Alitretinoin se silně váže na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem alitretinoinu u člověka nebyl stanoven, avšak studie na zvířatech poukazují na distribuční objem, který je větší než objem extracelulární. Metabolismus Alitretinoin je metabolizován oxidací v játrech prostřednictvím izoenzymů CYP3A4 na 4-oxoalitretinoin. Obě sloučeniny prodělávají izomerizaci na all-trans-retinovou kyselinu a 4-oxo-all-transretinovou kyselinu. Po perorálním podání je podíl metabolitů v plazmě na systémové expozici alitretinoinu přibližně 35 % - 80 % pro 4-oxo-alitretinoin. Hlavní metabolit 4-oxo-alitretinoin je dále glukuronidován a eliminován močí. Alitretinoin je podobně degradován na vitamín A postupným štěpením postranního uhlíkového řetězce. V průběhu 12 až 24týdenní léčby dávkou ve výši 10 mg nebo 30 mg zůstává expozice alitretinoinu stabilní. Eliminace Alitretinoin je endogenní retinoid. Koncentrace alitretinoinu se vrací do normálního rozmezí do 1 až 3 dnů po ukončení léčby. Exkrece radioaktivně značeného alitretinoinu byla úplná, přibližně 94 % dávky podané látky. Radioaktivně značený materiál byl eliminován zejména močí a v menší míře (přibližně 30 %) stolicí. Nejhojněji vylučovanou sloučeninou je glukuronid 4-oxo-alitretinoinu, dosahující 6,5 % dávky v moči. Poločas eliminace nezměněného alitretinoinu se pohybuje v rozmezí 2 až 10 hodin. Alitretinoin a jeho 4-oxo-metabolit se nekumulují. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Ve farmakokinetické studii pacientů jejich pohlaví, váha a věk neovlivňovaly farmakokinetiku alitretinoinu. Farmakokinetika alitretinoinu u pacientů s CHE byla podobná farmakokinetice u zdravých dobrovolníků. Kinetika alitretinoinu nebyla studována u pacientů s insuficiencí jater nebo těžkou insuficiencí ledvin, ani u pacientů do18 let (viz bod 4.3). 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita Podobně jako je tomu u ostatních retinoidů, akutní toxicita alitretinoinu byla u myší a potkanů nízká. Hodnota LD50 po intraperitoneálním podání byla >4000 mg/kg po 24 hodinách a 1400 mg/kg po 10 dnech. Přibližná hodnota LD50 po perorálním podání u potkanů byla 3000 mg/kg. Chronická toxicita Alitretinoin byl testován v dlouhodobých studiích po dobu až 9 měsíců u psů a 6 měsíců u potkanů. Známky toxicity byly závislé na dávce a docházelo k nim při expozicích, které byly podobné terapeutické expozici u člověka na základě AUC. Účinky byly charakteristické pro retinoidy (konzistentní s hypervitaminózou A) a byly obecně spontánně reverzibilní. Teratogenita Podobně jako je tomu u jiných retinoidů, alitretinoin byl prokázán jako teratogenní in vitro a in vivo. 11/13
Vzhledem k teratogennímu potenciálu alitretinoinu se ženy ve fertilním věku musí řídit přísnými opatřeními k prevenci těhotenství v průběhu léčby a po dobu jednoho měsíce po ukončení léčby alitretinoinem (viz bod 4.3, bod 4.4 a bod 4.6). Fertilita Alitretinoin byl testován ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů. Při nejvyšší testované dávce nebyly shledány žádné účinky na samčí nebo samičí reprodukční parametry. Systémová expozice v této studii však nedosáhla úrovně pozorované u pacientů. Podobně jako u jiných retinoidů byly u experimentálních zvířat pozorovány reverzibilní účinky na samčí reprodukční orgány ve formě narušené spermatogeneze a s ní spojených degenerativních lézí varlat. Bezpečnostní rezerva u psů vzhledem k úrovni toxicity bez účinku na samčí reprodukční orgány byla 16 na dávku pro člověka 30 mg. Mutagenita U testů in vitro nebo in vivo nebyl alitretinoin prokázán jako mutagenní. Kancerogenita Alitretinoin byl testován ve dvouletých studiích kancerogenity u potkanů a myší. Na dávce závislá toxicita specifická pro retinoidy byla pozorována při vyšších dávkách, avšak nebyl zaznamenán žádný karcinogenní potenciál. Fototoxicita Bylo zjištěno, že alitretinoin je fototoxický in vitro a in vivo.
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Obsah tobolky: Čištěný sójový olej Částečně hydrogenovaný sójový olej Střední nasycené triacylglyceroly Žlutý vosk Tokoferol-alfa Tobolka: Želatina Glycerol Nekrystalizující sorbitol 70% Čištěná voda Červený oxid železitý (E 172) – Toctino 10 mg měkké tobolky, Toctino 30 mg měkké tobolky Černý oxid železitý (E 172) – Toctino 10 mg měkké tobolky Žlutý oxid železitý (E172) – Toctino 30 mg měkké tobolky 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte blistr ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 12/13
6.5
Druh obalu a obsah balení
Blistry z PVC/PE/PVDC/hliníku nebo COC (cykloolefin kopolymer)/hliníku. Balení obsahuje 30 měkkých tobolek. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline, s.r.o. Hvězdova 1734/2c 140 00 Praha 4 Česká republika
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
TOCTINO 10 mg měkké tobolky: 46/218/13-C TOCTINO 30 mg měkké tobolky: 46/219/13-C
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 10. 7. 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 23.8.2013
10.
DATUM REVIZE TEXTU
6.7.2014
13/13