SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
DIFLUCAN i.v., infuzní roztok Diflucan 50 mg, tvrdé tobolky Diflucan 100 mg, tvrdé tobolky Diflucan 150 mg, tvrdé tobolky (fluconazolum)
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Léčivá látka: Tvrdé tobolky: Fluconazolum 50 mg, nebo 100 mg, nebo 150 mg v jedné tobolce Pomocné látky: monohydrát laktosy. Infuzní roztok 2 mg v 1 ml fyziologického roztoku určeného pro intravenózní infuzi. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Diflucan i.v. - infuzní roztok Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok. Diflucan 50, 100, 150 - tvrdé tobolky Popis přípravku:bílý prášek v tvrdých, neprůhledných želatinových tobolkách 50 mg - víčko tyrkysové, tělo bílé s potiskem Pfizer, FLU-50 (vel. č.4) 100 mg - víčko modré, tělo bílé s potiskem Pfizer, FLU-100 (vel. č.2) 150 mg - víčko i tělo tyrkysové, s potiskem Pfizer, FLU-150 (vel. č.1)
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Léčbu je možné začít ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního vyšetření, ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich antiinfekční léčbu upravit. 1. Kryptokokóza, včetně kryptokokové meningitidy a jiných forem infekce (např. plicní, kožní). K léčbě nemocných bez imunitního deficitu i pacientů s AIDS, po orgánové transplantaci či jinak imunosuprimovaných. Flukonazol lze použít pro udržovací léčbu k zabránění relapsu kryptokokového onemocnění u pacientů s AIDS. 2. Systémová kandidóza, včetně kandidémie, diseminovaná kandidóza a další formy invazivní kandidové infekce, mezi něž patří infekce peritoneální, postižení endokardu, oka, plic a močového traktu. Léčba je indikována u pacientů s maligním onemocněním, léčených na jednotkách intenzivní péče, kteří dostávají cytotoxickou nebo imunosupresivní terapii, anebo jsou vlivem jiných faktorů predisponováni ke kandidové infekci.
1/15
3. Slizniční kandidózy, k nimž patří orofaryngeální, jícnová a neinvazivní bronchopulmonální infekce, kandidurie, mukokutánní a chronická orální atrofická kandidóza (záněty vzniklé pod umělým chrupem). Léčit je možné jak nemocné imunologicky oslabené, tak i osoby bez imunologické zátěže. Prevence relapsu orofaryngeální kandidózy u pacientů s AIDS. 4. Kandidóza genitálu. Vaginální kandidóza, akutní či recidivující, dále jako profylaxe ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy (3 nebo více epizod ročně). Kandidová balanitida. 5. Prevence mykóz u pacientů s malignitami, u nichž je zvýšené riziko těchto infekcí důsledkem cytotoxické chemoterapie nebo radioterapie. 6. Dermatomykózy, t.j. tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea unguium (onychomykóza) a kožní kandidové infekce. 7. Systémové endemické mykózy u imunokompetentních nemocných, jako jsou kokcidiomykóza, parakokcidiomykóza, sporotrichóza a histoplazmóza. Diflucan se nesmí užívat pro léčbu tinea capitis (plíseň skalpu) u dětí. 4.2
Dávkování a způsob podání
Denní dávku flukonazolu volíme podle druhu a závažnosti mykotické infekce. Ve většině případů vaginální kandidózy je dostatečná jednorázová dávka. Pokud charakter infekce vyžaduje opakované podání, pak musí léčba pokračovat až do vymizení klinických a laboratorních známek aktivity onemocnění. Při předčasném ukončení léčby může dojít k relapsu infekce. U pacientů s AIDS, s kryptokokovou meningitidou nebo recidivující orofaryngeální kandidózou je k zabránění relapsu obvykle nutné pokračovat udržovací terapií. Užití u dospělých 1. U kryptokokové meningitidy, ale i v jiných lokalizacích kryptokokové infekce je obvyklá dávka 400 mg první den a dále 200 – 400 mg denně v jedné denní dávce. U život ohrožujících infekcí způsobených Cryptococcus neoformans může být dávka zvýšena až na 800 mg 1x denně. Trvání léčby kryptokokových infekcí závisí na klinické a mykologické odezvě, ale u kryptokokové meningitidy trvá alespoň 6 - 8 týdnů. K prevenci relapsu kryptokokové meningitidy je u pacientů s AIDS - po dokončení úvodní útočné terapie - vhodné trvale podávat flukonazol v denní dávce 200 mg. 2. U kandidémie, diseminované kandidózy a ostatních invazivních kandidových infekcí se obvykle první den podává 400 mg a dále 200 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi může být denní dávka zvýšena na 400 mg. U život ohrožujících infekcí způsobených rodem Candida může být dávka zvýšena až na 800 mg 1x denně. Na klinické odezvě závisí i délka léčby. 3. V případě orofaryngeální kandidózy se obvykle podává 50 – 100 mg v jedné denní dávce po dobu 7 - 14 dnů. U pacientů s těžkým postižením imunity lze v případě potřeby pokračovat v terapii po delší dobu. U atrofické orální kandidózy vzniklé ve spojitosti s umělým chrupem se obvykle podává 50 mg jednou denně po dobu 14 dnů. Zubní náhradu současně dezinfikujeme lokálními antiseptiky. U ostatních kandidových slizničních infekcí (s výjimkou kandidózy genitálu - viz níže), např. ezofagitidy, neinvazivních bronchopulmonálních infekcí, kandidurie, mukokutánních kandidóz atd. je obvykle účinná denní dávka 50 – 100 mg podávaná 14 až 30 dnů. U nemocných s AIDS je možné po dokončení útočné fáze léčby zabránit relapsu orofaryngeální kandidózy dávkou 150 mg jedenkrát týdně. 4. Při léčbě vaginální kandidózy podáváme 150 mg flukonazolu v jedné perorální dávce. 2/15
Ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy je možné podávat 150 mg jedenkrát měsíčně. Délka léčby je individuální, pohybuje se v rozmezí 4 - 12 měsíců. U některých pacientek je třeba doporučit častější dávkování. Jednorázovou dávku 150 mg používáme i pro léčbu kandidové balanitidy. 5. Pro prevenci kandidózy se doporučené dávkování pohybuje v závislosti na individuálním riziku vzniku mykotické infekce, a to od 50 do 400 mg denně. Pacientům s vysokým rizikem systémové infekce, např. těm, u kterých lze předpokládat hlubokou či dlouhodobou neutropenii, doporučujeme podávat 400 mg denně v jedné dávce. Flukonazol je lépe začít podávat několik dnů před očekávaným nástupem neutropenie a v terapii pokračovat ještě dalších 7 dní potom, co počet neutrofilů přesáhl 1000/mm3. 6. Pro kožní infekce, včetně tinea pedis, corporis, cruris a infekce kandidové je doporučené dávkování 150 mg týdně nebo 50 mg denně. Léčba obvykle trvá dva až čtyři týdny, ale tinea pedis může vyžadovat až šestitýdenní léčbu. U tinea versicolor je doporučená dávka 300 mg jedenkrát týdně po dobu 2 týdnů. U některých nemocných je někdy nutná ještě dávka 300 mg i v třetím týdnu, zatímco u jiných může stačit jen jednorázové podání dávky 300 – 400 mg. Je také možné použít alternativní dávkování 50 mg jedenkrát denně po dobu 2 - 4 týdnů. Doporučená dávka k léčbě tinea unguium je 150 mg jedenkrát týdně. Léčba by měla pokračovat až do doby, kdy je nehet poškozený infekcí nahrazen novým. To obvykle trvá 3-6 měsíců a u nehtů palců 612 měsíců. Růst nehtů je ale velmi individuální a záleží i na věku pacienta. I po úspěšné léčbě chronické infekce nehtu může někdy přetrvávat jeho defigurace. 7. U systémových endemických mykóz je nutná dávka 200 – 400 mg denně podávaná až po dobu dvou let. Délka léčby je individuální, průměrně 11 - 24 měsíců u kokcidiomykózy, 2 - 17 měsíců u parakokcidiomykózy, 1 - 16 měsíců u sporotrichózy a 3 - 17 měsíců u histoplazmózy. Užití u dětí Trvání léčby, tak jako u obdobných infekcí u dospělých, závisí na klinické a mykologické odezvě.. Flukonazol se podává v jedné denní dávce každý den. Děti se sníženou renální funkcí – viz dávkování v bodě „Užití u pacientů s poruchou renální funkce“ Užití u dětí ve věku 4 týdnů a více Doporučené dávkování flukonazolu u slizniční kandidózy je 3 mg/kg/den. První den léčby je vhodné podat nasycovací dávku 6 mg/kg, čímž se rychleji dosáhne ustálené hladiny. Léčba systémové kandidózy a kryptokokových infekcí vyžaduje dávku 6 – 12 mg/kg/den, v závislosti na celkové závažnosti onemocnění. U imunitně oslabených pacientů s rizikem neutropenie po chemoterapii nebo po radiační léčbě je jako prevenci mykotických infekcí vhodné podávat 3 – 12 mg/kg denně, podle rozsahu a délky trvání indukované neutropenie (viz Užití u dospělých). Maximální dávka 400mg denně nesmí být u dětí překročena. Užití u dětí do 4 týdnů věku U novorozenců probíhá vylučování flukonazolu pomalu. V prvních dvou týdnech života je dávkování léku v mg/kg shodné jako u starších dětí, avšak dávky podáváme každých 72 hodin. V průběhu 3. – 4. týdne života podáváme stejnou dávku každých 48 hodin. Farmakokinetické údaje podporující toto dávkování pro novorozence viz bod 5.2. – Farmakokinetické vlastnosti. 3/15
Maximální dávka 12mg/kg každých 72 hodin nesmí být překročena u dětí v prvních dvou týdnech života. U dětí mezi 3. a 4. týdnem života nesmí být překročena dávka 12mg/kg každých 48 hodin. Farmakokinetická studie flukonazolu nebyla u dětí s renální insuficiencí prováděna. Užití u starších pacientů Nejsou - li známky poškození ledvin, platí běžný způsob dávkování. U pacientů s renální poruchou (clearance kreatininu 50 ml/min) dávkovací schéma upravujeme, jak je popsáno níže. Užití u pacientů s poruchou renální funkce Flukonazol se v nezměněné formě vylučuje převážně močí. Dávku při jednorázové léčbě není třeba upravovat. Pacientům (včetně dětí) s poruchou renálních funkcí léčených opakovanými dávkami podáváme počáteční nasycovací dávku 50 – 400 mg a poté denní dávku (v závislosti na indikaci) upravíme podle následující tabulky: Clearance kreatininu [ml/min] 50 50 ( bez dialýzy) Pravidelná dialýza
Procento doporučené dávky [ml/sec] > 0,8 0,2 - 0,8
100 % 50 % 100 % po každé dialýze
Způsob podání Flukonazol lze podávat buď perorálně nebo formou intravenózní infuze nejvýše rychlostí 10 ml/min. Cesta podání závisí na klinickém stavu pacienta. Při přechodu z intravenózního na perorální podání (a naopak) se denní dávkování nemusí měnit. Infuze flukonazolu je připravena v 0,9 % roztoku chloridu sodného; na 200 mg (100 ml lahvička) připadá po 15 mmol Na+ a Cl-. Vzhledem k tomu, že se flukonazol dodává ve fyziologickém roztoku, je třeba u pacientů vyžadujících omezení příjmu sodíku či tekutin věnovat pozornost jejich celkově podanému množství. 4.3
Kontraindikace
Flukonazol je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí k léčivé látce či k příbuzným azolovým látkám a/nebo ke kterékoliv složce přípravku. Na základě výsledků interakčních studií s opakovanou dávkou je u pacientů, kteří užívají opakované dávky flukonazolu 400 mg/den a vyšší, kontraindikováno současné užívání terfenadinu. Současné podání jiných léků se známým účinkem na prodloužení QT intervalu, které jsou metabolizovány enzymem CYP3A4 jako např. cisaprid, astemizol, pimozid a quinidin, je kontraindikováno u pacientů užívajících flukonazol (viz body 4.4 - Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití a 4.5 – Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.4
Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Pacientům s jaterní dysfunkcí by měl být flukonazol podáván s opatrností (viz také 4.2). Při léčbě flukonazolem může vzácně dojít k závažnému toxickému poškození jater s možným letálním zakončením, a to především u pacientů v závažném stavu. V případech flukonazolem navozené hepatotoxicity nebyla nalezena závislost na velikosti denní dávky, délce terapie, pohlaví nebo věku. Abnormality jaterní funkce byly obvykle po vysazení léčby reverzibilní. Nemocní, u kterých se objeví při terapii flukonazolem patologické hodnoty jaterních testů, by měli být pečlivě sledováni z důvodu možného vývoje závažnějšího jaterního poškození. Pokud by byl flukonazol považován za příčinu klinických projevů spojených s jaterním poškozením, je třeba terapii tímto přípravkem přerušit. Zřídka se během léčby flukonazolem mohou objevit exfoliativní kožní reakce, jako je Stevens Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. K závažným kožním reakcím na mnohá léčiva 4/15
jsou náchylnější pacienti s AIDS. Pokud se u pacientů s povrchní kožní mykózou objeví exantém, jehož příčinou může být flukonazol, měla by být terapie tímto přípravkem přerušena. Jestliže se u pacientů s invazivní nebo systémovou mykózou objeví mnohočetná vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a terapii flukonazolem přerušit, pokud se objeví bulózní léze nebo erythema multiforme. Současné podávání flukonazolu v dávce do 400 mg spolu s terfenadinem je třeba pečlivě monitorovat (viz bod 4.5 – Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Stejně jako u jiných azolových přípravků se vzácně vyskytly případy anafylaxe. Některé azoly, včetně flukonazolu, bývají spojovány s prodloužením QT intervalu na elektrokardiogramu. Během postmarketingového sledování se u pacientů užívajících flukonazol objevily velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu a torsades de pointes. Tato hlášení se týkala většinou pacientů se závažným základním onemocněním a s četnými vzájemně působícími rizikovými faktory, jako je srdeční choroba organického původu, elektrolytové abnormality a současně užívané léky, které mohou přispívat ke vzniku abnormalit. Pacientům s těmito potenciálně proarytmickými předpoklady by měl být flukonazol podáván s opatrností. Pacientům s renální dysfunkcí by měl být flukonazol podáván s opatrností (viz také 4.2). Flukonazol je silný inhibitor CYP2C9 a středně silný inhibitor CYP3A4. Pacienti léčení flukonazolem, kteří jsou současně léčeni léky s úzkou terapeutickou šíří a metabolizovanými prostřednictvím CYP2C9 a CYP3A4, by měli být sledováni (viz bod 4.5 – Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Přípravek Diflucan tobolky obsahuje laktosu a nesmí se podávat pacientů se vzácným dědičným onemocněním galaktozóvé intolerance, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno: Cisaprid: Byly hlášeny případy srdečních příhod včetně poruch komorového rytmu typu torsade de pointes u nemocných, kteří užívali souběžně flukonazol a cisaprid. Z výsledků kontrolované studie bylo zjištěno, že souběžné podávání flukonazolu 200 mg 1x denně a cisapridu 20 mg 4x denně způsobilo významný nárůst v plazmatických koncentracích cisapridu a prodloužení QT intervalu. Současné užívání cisapridu je kontraindikováno u pacientů, kteří užívají flukonazol (viz bod 4.3 Kontraindikace). Terfenadin: Protože byl popsán výskyt závažných dysrytmií následujících po prodloužení QTc intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny studie interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly žádné změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol užíván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně souběžně s terfenadinem, dochází k signifikantnímu vzestupu plazmatických hladin terfenadinu. Užívání flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikováno (viz bod 4.3 Kontraindikace). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce pod 400 mg/den v kombinaci s terfenadinem je třeba nemocného pečlivě sledovat. Astemizole: Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno. Pimozide: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu 5/15
mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno. Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit: Erythromycin: Současné podávání flukonazolu a erythromycinu může zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Této kombinaci je třeba se vyhnout. Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky: Účinek ostatních léčivých přípravků na flukonazol Hydrochlorothiazid: Souběžné podávání opakovaných dávek hydrochlorothiazidu zdravým dobrovolníkům užívajícím flukonazol způsobuje zvýšení plazmatické koncentrace flukonazolu o 40%. Toto zvýšení není důvodem pro změnu dávkovacího režimu flukonazolu u osob souběžně užívajících diuretika, ale ordinující lékař by měl tento fakt vzít v úvahu. Rifampicin: Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC flukonazolu a zkrácení jeho poločasu o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit zvýšení dávek flukonazolu. Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky Flukonazol je silný inhibitorem isoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2C9 a středně silným inhibitorem CYP3A4. Vedle níže uvedených zaznamenaných interakcí existuje riziko zvýšených plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9 a CYP3A4 a podávaných současně s flukonazolem. Tyto kombinace je nutné volit s opatrností a pacienti by měli být pečlivě sledováni. Vzhledem k dlouhému poločasu flukonazolu, přetrvává enzym inhibující účinek flukonazolu po dobu 4- 5 dnů po jeho vysazení (viz bod 4.3) Alfentanil: Ve studiích bylo při současné léčbě fluconazolem pozorováno snížení clearance a distribučního objemu stejně jako prodloužení biologického poločasu T½ alfentanilu. Možným mechanismem účinku je inhibice CYP3A4 způsobená flukonazolem. Úprava dávky alfentanilu může být nezbytná. Amitriptyline, nortriptyline: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5- nortriptylin a/nebo S-amitnptylin mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu. Dávkování amitriptylinu/nortriptylinu může být upraveno, pokud je nezbytné. Amphotericin B: Současné podávání flukonazolu a amphotericinu B infikovaným imunokompetentním a imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádný účinek u intrakraniální infekce vyvolané Cryptococcus neoformans, a vzájemný antagonismus těchto přípravků při systémové infekci vyvolané A. fumigatus. Klinický význam výsledků získaných z těchto studií není znám. Antikoagulancia: Při studiu lékových interakcí zvyšoval flukonazol u zdravých mužů protrombinový čas (12 %) při podávání warfarinu. Po zkušenostech s uvedením přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů užívajících warfarin současně s flukonazolem. Protrombinový čas u pacientů užívajících antikoagulancia kumarinového typu by měl být pečlivě monitorován. Úprava dávky warfarinu může být nezbytná. Azithromycin: Ve otevřené, randomizované studii s 18 zdravými dobrovolníky byl hodnocen účinek jednorázově podané dávky azithromycinu 1200 mg perorálně na farmakokinetiku jednorázově podané 6/15
dávky flukonazolu 800 mg perorálně, stejně jako účinek flukonazolu na farmakokinetiku azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi flukonazolem a azithromycinem. Krátkodobě působící benzodiazepiny: Po perorálním podávání midazolamu způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými psychomotorickými účinky. Tento účinek flukonazolu na midazolam se zdá být zřetelnější po perorálním podání flukonazolu než po jeho intravenózním podání. Jestliže u pacientů léčených flukonazolem je nutná souběžná léčba benzodiazepiny, mělo by být zváženo snížení dávek benzodiazepinů a pacienti by měli být přiměřeně monitorováni. Prostřednictvím inhibice metabolismu triazolamu flukonazol zvyšuje AUC triazolamu (jednotlivá dávka) o přibližně 50 %, Cmax o 20-32% a zvyšuje t½ o 25-50 %. Úprava dávky triazolamu může být nezbytná. Karbamazepin: Bylo pozorováno, že flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a zvyšuje karbamazepin v séru o 30 %. To vyvolává riziko rozvoje toxicity karbamazepinem. Úprava dávky karbamazepinu může být nezbytná v závislosti na koncnetraci/účinku. Blokátory kalciového kanálu: Některé dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipine, amlodipin a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol zvyšuje systémovou expozici antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích účinků. Celecoxib: Během současné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celecoxibem (200 mg) se zvýšily Cmax a AUC celecoxibu o 68 % respektive 134 %. Při kombinovaném podání s flukonazolem může být nezbytné snížit davky celecoxibu na polovinu. Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu, v závislosti na jeho koncentraci. Cyclofosfamid: Kombinovaná léčba s cyclofosfamidem vede ke zvýšení sérových hladin bilirubinu a kreatininu. Kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení sérových hladin bilirubinu a kreatininu. Fentanyl: byl hlášen jeden fatální případ možné interakce fentanylu a flukonazolu. Autor usuzuje, že k úmrtí pacienta došlo z důvodu intoxikace fentanylem. Mimoto v randomizované crossover studii s dvanácti zdravými dobrovolníky bylo pozorováno, že flukonazol významně zpomaloval eliminaci fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Halofantrin: Flukonazol může vzhledem k inhibičnímu účinku na CYP3A4 zvýšit plasmatické koncentrace halofantrinu. HMG-CoA reduktázové inhibitory: Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvažuje, pokud se flukonazol podává současně s HMG-CoA reduktázové inhibitory, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, (jako např. atorvastatin a simvastatin) nebo CYP2C9, jako je fluvastatin. Pokud je kombinovaná léčba nezbytná, u pacientů by se měl sledovat případný výskyt příznaky myopatie a rabdomyolýzy a měla by se sledovat hladiny kreatinkinázy. Podávání HMG-CoA reduktázových inhibitorů je nutné ukončit, pokud je pozorováno výrazné zvýšení kreatinkinázy nebo je stanovena nebo se předpokládá myopatie/rabdomyolýza. Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E- 31 74), který je zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru pro angiotensin Il, který se objevuje v průběhu léčby losartanem. Pacientům by se neustále měl být sledován krevní tlak. Methadon: Flukonazol může zvýšit koncentraci methadonu v séru. Úprava dávky methadonu může být nezbytná. 7/15
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): Při současném podávání flurbiprofenu s flukonazolem, byly Cmax a AUC flurbiprofenu zvýšeny o 23 % respektive 81 %, v porovnání s podáváním samotného flurbiprofenu. Obdobně byly při současném podávání racemického ibuprofenu (400 mg) s flukonazolem zvýšeny Cmax a AUC farmakologicky aktivního isomeru [S-(+)-ibuprofen] o 15 % respektive 82 % v porovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu. Ačkoli to nebylo specificky studováno flukonazol zvýšuje systémovou expozici NSAIDs, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity související s NSAIDs. Úprava dávky NSAIDs může být nezbytná. Perorální antikoncepce: Při současném podávání flukonazolu v dávce 50 mg a perorálních kontraceptiv nedochází k významnější změně plazmatické hladiny u ethinylestradiolu a levonorgestrelu, avšak při dávce 200 mg denně je plocha pod křivkou plazmatické koncentrace ethinylestradiolu zvýšena o 40% a levonorgestrelu o 24%. Je tedy nepravděpodobné, že by opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv. Fenytoin: Flukonazol inhibuje hepatický metabolismus fenytoinu. Při souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo k intoxicikaci fenytoinem. Prednison: Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo k rozvoji akutní adreno-kortikální nedostatečnosti po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení podávaní flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke zvýšení metabolismus prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem musí být po vysazení flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adreno-kortikální nedostatečnosti. Rifabutin: Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru vedoucí ke zvýšení AUC rifabutinu o 80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol a rifabutin. Při kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu. Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru o přibližně 50 %, Cmax o přibližně 55 % a snižuje clearance sachinaviru o přibližně 50 % a to díky inhibici hepatického metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici P-glycoproteinu. Úprava dávky sachinaviru může být nezbytná. Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plasmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glycoprotein. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrací. Látky obsahující sulfonylmočovinu: Flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas současně podávaných perorálních sloučenin sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid, glipizid a tolbutamid). Při souběžném podávání je nutná častá kontrola glykemie a doporučuje se případné snížení dávky sulfonylmočoviny. Takrolimus: Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálné podávaného takrolimu a to díky inhibici metabolismu tacrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevě. Při intravenozním podávání takrolimu nebyly žádné významné farmakokinetické změny pozorovány. Zvýšené hladiny takrolimu byly spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu je nutné snížit v závislosti na koncentraci takrolimu. Theofylin: V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu po 14 dní k 18 % poklesu střední plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při souběžné léčbě flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit jeho dávku, pokud k takovým projevům dojde. 8/15
Vinka alkaloidy: Ačkoliv studie nebyly prováděny, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě, pravděpodobně způsobené inhibičním vlivem na CYP3A4. Vitamin A: Na základě hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu s all-trans-retinovou kyselinou acid (kyselou formou vitaminu A) a flukonazolem, došlo k rozvoji nežádoucích účinku souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které odezněly po ukončení léčby flukonazolem. Je možné použít tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích účinku souvisejících s CNS Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 85 % respektive 75 %, a to díky 45% snížení clearance perorálně podávaného zidovudinu. Poločas zidovudinu byl navíc po kombinované léčbě s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. U pacientů užívajících tuto kombinaci je nutné sledovat rozvoj nežádoucích účinků souvisejících se zidovudinem. Může být nezbytné snížení dávky zidovudinu. Interakční studie dále prokázaly, že perorální vstřebávání flukonazolu se klinicky významně nezhoršuje při současném podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření při transplantaci kostní dřeně. 4.6
Těhotenství a kojení
Podávání v době těhotenství Údaje o několika stech těhotných ženách léčených standardními dávkami flukonazolu (<200 mg/den), podávaného v jednorázových nebo opakovaných dávkách během prvního trimestru neprokázaly žádný nežádoucí účinek na plod. Vyskytly se zprávy o mnohočetných vrozených vadách u novorozenců, jejichž matky byly léčeny pro kokcidioidomykózu po 3 a více měsíců vysokými dávkami flukonazolu (400 – 800 mg/den). Vztah mezi užíváním flukonazolu a těmito příhodami není jasný. Studie na zvířatech ukázaly teratogenní účinky (viz bod 5.3) Flukonazol se nedoporučuje podávat těhotným; ovšem s vyjímkou pacientek s těžkými, život ohrožujícími mykotickými infekcemi, u nichž očekávaný přínos léčby vyváží možné ohrožení plodu. Podávání během kojení Flukonazol proniká do mateřského mléka v koncentracích obdobných plazmatickým, proto není doporučeno podávání kojícím matkám. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při řízení vozidel a obsluze strojů je třeba počítat s tím, že může příležitostně objevit závtať nebo záchvat. 4.8
Nežádoucí účinky
Flukonazol je všeobecně dobře tolerován. U některých pacientů, obvykle s vážnou základní nemocí, zejména AIDS a maligními nádory, došlo v průběhu léčby flukonazolem nebo srovnatelnými přípravky ke změnám ve výsledcích renálních a hematologických/krevních testů a k poruchám jaterní funkce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití), ale klinický význam všech těchto nálezů je sporný a jejich souvislost s léčbou nejistá. Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby flukonazolem s následující četností výskytu: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
9/15
vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (nelze stanovit z dostupných údajů). Orgánový systém Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému
Četnost Vzácné
Poruchy ucha a labyrintu
Nežádoucí účinek Agranulocytóza, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie Anafylaxe Hypokalemie Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie Insomnie, somnolence Bolest hlavy Záchvaty, závratě, parestézie, odchylky ve vnímání chuti Třes Vertigo
Srdeční poruchy
Torsades de pointes, prodloužení QT
Vzácné
Bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení Dyspepsie, flatulence, sucho v ústech Poruchy jater a žlučových Zvýšená alanin- aminotransferáza, zvýšená aspartát- aminotransferáza, zvýšená alkalická cest fosfatáza v krvi Cholestaza, žloutenky, zvýšený bilirubin Jaterní selhání, hepatocelulární nekróza, hepatitida, hepatocelulární poškození Poruchy kůže a podkožní Vyrážka tkáně Pruritus, urtikarie, zvýšené pocení, vyrážka po podání léku Toxická epidermální nekrolýza, StevensJohnsonův syndrom, akutní generalizovana exantematozní pustulóza, exfoliativní dermatitida, angioedém, otoky v obličeji, alopecie Poruchy svalové a kosterní Myalgie soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v Únava, malátnost, astenie, horečka místě aplikace Gastrointestinální poruchy
Vzácné Méně časté Vzácné Méně časté Časté Méně časté Vzácné Méně časté
Časté Méně časté Časté Méně časté Vzácné Časté Méně časté Vzácné
Méně časté Méně časté
Pediatrická populace: Charakter a výskyt nežádoucích účinků a labolatortních abnormalit zaznamenaných v průběhu klinického hodnocení u dětí je srovnatelný s výskytem nežádoucích účinků u dospělých. 4.9
Předávkování
Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem se současným rozvojem halucinací a paranoidního stavu. Při předávkování je indikována symptomatická léčba s podpůrnými opatřeními a výplachem žaludku v případě potřeby. Flukonazol je do značné míry vylučován do moči. Jeho eliminaci lze zřejmě urychlit forsírovanou objemovou diurézou. Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50 %.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 10/15
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina – antimykotika, triazolové deriváty ATC kód: J02AC01 Flukonazol, který patří do skupiny triazolových antimykotických přípravků, je silným, specifickým inhibitorem syntézy sterolů v houbách. Perorálně i intravenózně podaný flukonazol byl účinný u různorodých mykotických infekcí na zvířecích modelech. Účinnost byla prokázána u oportunních mykóz způsobených druhy Candida spp., včetně systémové kandidózy imunokompromitovaných zvířat; dále u Cryptococcus neoformans, včetně intrakraniálních infekcí, u Microsporum spp. a u Trichophyton spp. Flukonazol byl účinný i u zvířecích modelů endemických mykóz, jako jsou infekce způsobené Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, včetně intrakraniálních infekcí, Histoplasma capsulatum u normálních i imunosuprimovaných zvířat. Byly hlášeny případy superinfekce způsobené druhy Candida jinými než Candida albicans, které jsou většinou přirozeně necitlivé k flukonazolu (např. Candida krusei). Takové případy mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Flukonazol vykazuje vysokou specifitu vůči enzymům mykotického cytochromu P-450. V dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu u mužů ani koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v dávce 200 – 400 mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů a ani na hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých dobrovolníků. Interakční studie s antipyrinem ukázaly, že jedna ani více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky. Účinnost flukonazolu u tinea capitis byla sledována u celkového počtu 878 pacientů ve 2 randomizovaných kontrolovaných klinických hodnoceních srovnávajících flukonazol s griseofulvinem. Flukonazol v dávce 6 mg/kg/den po dobu 6 týdnů neprokázal superioritu vůči griseofulvinu podávanému v dávce 11 mg/kg/den po dobu 6 týdnů. Celkový poměr úspěšnosti v 6. týdnu byl nízký (flukonazol 6 týdnů: 18.3%; flukonazol 3 týdny: 14.7%; griseofulvin: 17.7%) napříč všemi léčebnými skupinami. Tyto nálezy nejsou v rozporu s přirozeným průběhem tinea capitis bez léčby. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání. Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává; plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnost) dosahují 90 % hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30 až 90 minut a poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. 90% hladin v ustálené stavu je dosaženo za 4 - 5 dnů po opakovaném podání jedné denní dávky. Podání iniciální dávky (první den léčby) ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout devadesátiprocentního rovnovážného stavu již do druhého dne léčby. Distribuční objem léku se blíží celkové tělesné vodě. Vazba na bílkoviny plazmy je slabá (11 – 12 %). Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou přibližně 80% odpovídajících hladin v plazmě. Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis a dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratum corneum. Při jedné denní dávce 50 mg byla koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 µg/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace
11/15
stále ještě 5,8 µg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve stratum corneum 23,4 µg/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 µg/g tkáně. Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1x týdně byla 4,05 µg/g ve zdravých nehtech a 1,8 µg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny; asi 80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány. Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy a dávkování jednou denně a jednou týdně u jiných indikací. Byla provedena studie srovnávající koncentrace ve slinách a v plazmě při jednotlivé dávce flukonazolu 100 mg podané buď v suspenzi, která byla dvě minuty ponechána v ústech a poté spolknuta, nebo podané v tobolkách. Při užití suspenze byla nejvyšší koncentrace flukonazolu ve slinách pozorována 5 minut po požití a byla 182x vyšší než nejvyšší koncentrace dosažená ve slinách 4 hodiny po požití tobolek. Zhruba po 4 hodinách byly v obou případech koncentrace flukonazolu ve slinách shodné. Nejvyšší AUC (0 až 96) ve slinách byly signifikantně vyšší u suspenze při srovnání s tobolkami. Nebyly pozorovány žádné rozdíly při eliminaci ze slin nebo v plazmatických farmakokinetických parametrech u obou lékových forem. Farmakokinetika u dětí U dětí byly hlášeny následující farmakokinetické údaje: Sledovaný věk Dávka (mg/kg) 11 dnů – 11 měsíců Jednorázová-i.v. 3 mg/kg 9 měsíců – 13 let Jednorázová-perorální 2 mg/kg 9 měsíců – 13 let Jednorázová- perorální 8 mg/kg 5 let – 15 let Opakovaná-i.v. 2 mg/kg 5 let – 15 let Opakovaná-i.v. 4 mg/kg 5 let – 15 let Opakovaná-i.v. 8 mg/kg Průměrný věk 7 let Opakovaná-perorální 3 mg/kg * označuje poslední den
Poločas (v hod.) 23 25,0 19,5 17,4* 15,2* 17,6* 15,5
AUC (mcg.h/ml) 110,1 94,7 362,5 67,4* 139,1* 196,7* 41,6
Nedonošeným novorozencům (gestační věk okolo 28 týdnů) bylo podáváno 6 mg/kg flukonazolu intravenózně každý třetí den, v maximálně 5 dávkách během doby, kdy byli na jednotce intenzivní péče. Průměrný poločas (v hod.) byl 74 (rozmezí 44-185) první den a snížil se na průměrně 53 (rozmezí 30-131) sedmý den a 47 (rozmezí 27-68) třináctý den. Plocha pod křivkou (µg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173-385) první den, a zvýšila se průměrně na 490 (292-734) sedmý den a snížila se průměrně na 360 (rozmezí 167-566) třináctý den. Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070-1470) první den, který se v čase zvýšil průměrně na 1184 (rozmezí 510-2130) sedmý den a na 1328 (rozmezí 1040-1680) třináctý den. Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie jednorázové dávky, 2 studie opakované dávky a studie u nedonošených novorozenců. Data z 1 studie nelze interpretovat vzhledem k změnám v podávané formě přípravku během studie. Dodatečná data byla dostupná ze studie ze soucitu. Po podání 2 – 8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let,byla zjištěna AUC asi 38 µg.h/ml na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se pohyboval v rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných dávkách. Vyšší poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn po jednotlivé dávce. To je srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace po jednorázovém i.v. podání 3 12/15
mg/kg dětem ve věku 11 dní – 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem 950 ml/kg. Zkušenosti s flukonazolem u nedonošených dětí jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství byl průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9-36 hodin) a průměrná porodní hmotnost byla 900 g (rozmezí 750-1100 g). Sedm pacientů dokončilo protokol. Bylo podáno maximálně pět intravenózních infúzí 6mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (hodiny) byl 74 (rozmezí 44-185) v den 1 a klesl v čase k hodnotě 53 (rozmezí 30-131) v den 7 a 47 (rozmezí 27-68) v den 13. Plocha pod křivkou (µg.h/ml) byla 271 (rozmezí 173-385) v den 1 a vzrostla v průměru na 490 (rozmezí 292-734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167-566) v den 13. Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070-1470) v den 1 a zvýšil se v čase v průměru na 1184 (rozmezí 510-2130) v den 7 a 1328 (rozmezí 1040-1680) v den 13. Farmakokinetika u starších pacientů Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 dobrovolníky ve věku 65 let a více, kteří užívali jednorázovou perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika. Cmax byla 1,54 µg/ml a nastala za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,420,3 µg.h/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků - mladých mužů. Souběžné podávání diuretik neovlivňuje významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě močí (0-24 hodin, 22 %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) nižší ve srovnání s mladšími dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí se sníženými renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů. Graf konečného eliminačního poločasu versus clearance kreatininu v porovnání s předpovídaným poločasem – křivkou clearance kreatininu získanou od normálních subjektů a subjektů s různým stupněm renální insuficience ukazují, že 21 z 22 subjektů spadá do 95% intervalu spolehlivosti předpovídaného poločasu – křivky clearance kreatininu. Výsledky odpovídají hypotéze, že vyšší hodnoty farmakokinetických parametrů pozorovaných u starších pacientů jsou v porovnání s zdravými mladými dobrovolníky způsobené sníženou funkcí ledvin, která je u straších pacientů očekávaná. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Karcinogeneze U myší a potkanů nebyl prokázán karcinogenní potenciál flukonazolu, léčených perorálně po dobu 24 měsíců dávkami 2, 2.5, 5 nebo 10 mg/kg/den (přibližně 2 - 7x vyššími dávkami, než jsou doporučené pro člověka). U samců potkanů, léčených dávkami 5 a 10 mg/kg/den, byla zaznamenána zvýšená incidence hepatocelulárního adenomu. Mutageneze Flukonazol, následně po metabolické aktivaci, ale i bez ní, vykazoval negativní výsledky testu mutagenicity u 4 kmenů S. typhimurium a v systému myšího lymfomu L5178Y. Cytogenetické studie jak in vivo (buňky kostní dřeně myši po perorálním podání flukonazolu), tak in vitro (lidské lymfocyty vystavené dávce flukonazolu 1000 g /ml) nepřinesly žádné známky chromozomálních mutací. Poruchy fertility Flukonazol neovlivňoval fertilitu samců a samic potkanů léčených perorálními denními dávkami 5, 10 nebo 20 mg/kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg/kg, ačkoli začátek porodu se při perorálních dávkách 20 mg/kg mírně opožďoval. Při perinatální studii na potkanech při dávce léku 5, 20 a 40 mg/kg podaného intravenózně došlo u několika samic k funkčním poruchám děložních kontrakcí a prodloužení porodu. Postižené samice dostávaly 20 mg/kg (asi 5 - 15 násobek dávky doporučené u člověka) a 40 mg/kg. K ovlivnění porodu nedošlo při podávání dávky 5 mg/kg. Porodní 13/15
poruchy způsobily zvýšený počet mrtvě narozených mláďat a zvýšily novorozeneckou úmrtnost při odpovídajícím dávkování. Ovlivnění porodu potkanů souvisí s druhově specifickým snížením estrogenů jako následku vysokých dávek flukonazolu. Obdobné hormonální změny u žen užívajících flukonazol nenacházíme (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti).
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Tvrdé tobolky Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát a natrium-lauryl-sulfát. Infuzní roztok Chlorid sodný, voda na injekci. 6.2
Inkompatibility
Intravenózní injekce flukonazolu je kompatibilní s následujícími roztoky: a) 20 % glukóza b) Ringerův roztok c) Hartmannův roztok d) Chlorid draselný v glukóze e) 4,2 % bikarbonát sodný f) Aminofusin g) Fyziologický roztok Flukonazol se podává kanylou, naředěný v jednom z výše uvedených roztoků. Ačkoli nebyla popsána žádná specifická inkompatibilita, nedoporučuje se před infuzí mísit flukonazol s jinými léčivými přípravky. 6.3
Doba použitelnosti
DIFLUCAN tvrdé tobolky – 5 let DIFLUCAN infuzní roztok – 5 let 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30C. Infuzní roztok chraňte před mrazem. 6.5
Druh obalu a velikost balení
Tvrdé tobolky Blistr PVC/Al, krabička. Velikost balení 7 x 50 mg, 7 x 100 mg, 28 x 100 mg, 1 x 150 mg, 2 x 150 mg. Infuzní roztok Silnostěnná lahvička z bezbarvého, čirého skla s propichovací zátkou, pertlovacím uzávěrem a víčkem, krabička. Velikost balení: 25 ml, 50 ml, 100 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
14/15
6.6
Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)
Tvrdé tobolky – k perorálnímu podání Tobolky se polykají vcelku. Infuzní roztok – k intravenózní infuzi
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Tvrdé tobolky: Diflucan 50 mg:26/121/91 – A/C, Diflucan 100 mg:26/121/91 – B/C, Diflucan 150 mg:26/121/91 – C/C, Infuzní roztok: Diflucan i.v.: 26/148/91 - C
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Tvrdé tobolky: 27. 2. 1991 /31.10. 2007 Infuzní roztok: 20. 3. 1991 / 20.2.2008
10.
DATUM REVIZE TEXTU
27.9.2011
15/15
