SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
DOLNIX 4 mg tablety DOLNIX 8 mg tablety DOLNIX 16 mg tablety DOLNIX 32 mg tablety 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 4,0 mg. Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 8,0 mg. Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 16,0 mg. Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 32,0 mg. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje monohydrát laktosy 95,1 mg. Jedna tableta obsahuje monohydrát laktosy 190,1 mg. Jedna tableta obsahuje monohydrát laktosy 181,7 mg. Jedna tableta obsahuje monohydrát laktosy 363,5 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Tablety. Dolnix 4 mg: bílé, kulaté, bikonvexní tablety, s vyraženým označením CC na straně jedné a 04 na straně druhé, půlicí rýha na obou stranách. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. Dolnix 8 mg: bílé, kulaté, bikonvexní tablety, s vyraženým označením CC na straně jedné a 08 na straně druhé, půlicí rýha na obou stranách. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. Dolnix 16 mg: světle červené, kulaté, bikonvexní tablety, s vyraženým označením CC na straně jedné a 16 na straně druhé, půlicí rýha na obou stranách. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.
1/12
Dolnix 32 mg: světle červené, oválné, bikonvexní tablety, s vyraženým označením CC na straně jedné a 32 na straně druhé, půlicí rýha na obou stranách. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1.
Terapeutické indikace
Esenciální hypertenze. Léčba pacientů se srdečním selháním a zhoršenou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory ≤40 %) jako doplněk k léčbě ACE inhibitory nebo v případech intolerance ACE inhibitorů (viz bod 5.1). 4.2.
Dávkování a způsob podání
Dávkování při hypertenzi Doporučená počáteční a obvyklá udržovací dávka přípravku je 8 mg jednou denně. Dávka se může zvýšit na 16 mg jednou denně. Pokud se po čtyřech týdnech léčby dávkou 16 mg jednou denně nedosáhne dostatečné úpravy krevního tlaku, dávka se může dále zvýšit na maximálně 32 mg jednou denně (viz bod 5.1). Jestliže se při této dávce nedosáhne úpravy krevního tlaku, je třeba zvážit alternativní léčebný postup. Terapie se má upravit podle reakce krevního tlaku. Maximálního léčebného účinku je dosaženo do 4 týdnů od zahájení léčby. Použití u starších pacientů U starších pacientů není nutná úprava počáteční dávky. Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu U pacientů s rizikem hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu (viz také bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití), lze zvážit počáteční dávku 4 mg. Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů na hemodialýze, je zahajovací dávka 4 mg. Dávku je třeba titrovat podle odpovědi na léčbu. U pacientů s velmi těžkou poruchou funkce ledvin nebo s poruchou funkce ledvin v konečném stadiu (clearance kreatininu < 15 ml/min) jsou klinické zkušenosti omezené. Viz bod 4.4. Použití u pacientů s poruchou funkce jater U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje počáteční dávka 2 mg jednou denně. Dávka se může upravit podle odpovědi na léčbu. S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné zkušenosti.
Dávkování při srdečním selhání Obvyklá doporučená počáteční dávka přípravku Dolnix je 4 mg jednou denně. Postupné zvyšování na cílovou dávku 32 mg jednou denně nebo na nejvyšší tolerovanou dávku se provádí zdvojnásobením dávky v minimálně dvoutýdenních intervalech (viz bod 4.4).
2/12
Zvláštní skupiny pacientů U starších pacientů ani u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, poruchou funkce ledvin nebo mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava počáteční dávky. Souběžné podávání jiných léčiv Přípravek Dolnix může být podáván souběžně s jinými léčivy proti srdečnímu selhání včetně ACE inhibitorů, betablokátorů, diuretik a digitalisu nebo kombinace těchto přípravků (viz také bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). Způsob podávání Přípravek Dolnix má být užíván jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Použití u černošských pacientů Antihypertenzní účinek kandesartanu je u černošských pacientů v porovnání s ostatními pacienty nižší. Z tohoto důvodu může být u černošských pacientů častěji než u ostatních pacientů nutné zvyšovat dávku kandesartanu a souběžně podávat další léčiva (viz bod 5.1). Použití u dětí a dospívajících Účinnost a bezpečnost kandesartanu u dětí a dospívajících (do 18 let) nebyla stanovena. 4.3.
Kontraindikace
Hypersenzitivita na kandesartan-cilexetil nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Těžká porucha funkce jater a/anebo cholestáza. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6). 4.4.
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin Stejně jako u jiných přípravků inhibujících systém renin-angiotensin-aldosteron lze u citlivých pacientů léčených přípravkem Dolnix očekávat změny funkce ledvin. V případě použití přípravku Dolnix u pacientů s hypertenzí s poruchou funkce ledvin se doporučuje pravidelně sledovat sérové hladiny kreatininu a draslíku. Zkušenosti s podáváním přípravku pacientům s velmi těžkou poruchou funkce ledvin nebo s poruchou funkce ledvin v konečném stadiu (clearance kreatininu < 15 ml/min) jsou omezené. U takových pacientů je třeba dávku přípravku Dolnix opatrně titrovat za důkladného monitorování krevního tlaku. Hodnocení pacientů se srdečním selháním má obnášet i pravidelné hodnocení funkce ledvin, především u pacientů ve věku 75 let a starších, a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při titraci dávky přípravku Dolnix se doporučuje monitorování sérového kreatininu a draslíku. Do klinického hodnocení pacientů se srdečním selháním nebyli zahrnuti pacienti se sérovým kreatininem > 265 µmol/l (> 3 mg/dl). Souběžná léčba s ACE inhibitorem při srdečním selhání Riziko vzniku nežádoucích účinků, především poruchy renální funkce a hyperkalémie, se může zvýšit, jestliže se kandesartan užívá v kombinaci s ACE inhibitorem (viz bod 4.8). Pacienti s touto léčbou mají být pravidelně a pečlivě sledováni. Hemodialýza 3/12
Během dialýzy může být krevní tlak zvláště citlivý na blokádu AT1-receptoru v důsledku snížení objemu plazmy a aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron. Z tohoto důvodu má být u pacientů na hemodialýze přípravek Dolnix opatrně titrován za pečlivého monitorování krevního tlaku. Stenóza renální artérie Jiná léčiva, která ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, tj. inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACEI), mohou zvyšovat u pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie u solitární ledviny hladinu močoviny v krvi a sérový kreatinin. Podobný účinek lze předpokládat u antagonistů receptoru pro angiotensin II. Transplantace ledvin Nejsou žádné zkušenosti s podáváním kandesartanu pacientům po nedávné transplantaci ledvin. Hypotenze V průběhu léčby přípravkem Dolnix se může u pacientů se srdečním selháním vyskytnout hypotenze. Jak je popsáno pro jiná léčiva působící na systém renin-angiotensin-aldosteron, může k hypotenzi dojít také u hypertenzních pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, například u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik. Na počátku léčby je třeba postupovat s opatrností a snažit se o úpravu hypovolémie. Anestézie a chirurgický zákrok U pacientů léčených antagonisty angiotensinu II se může po dobu anestézie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze na základě blokády systému renin-angiotensin. Velmi vzácně může jít o těžkou hypotenzi, která může vyžadovat podání intravenózních tekutin a/nebo vazopresorů. Aortální a mitrální stenóza (obstrukční hypertrofická kardiomyopatie) Podobně jako u jiných vazodilatancií je nutné věnovat zvláštní pozornost pacientům s hemodynamicky významnou aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií. Primární hyperaldosteronismus Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenzíva, která působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron. Použití přípravku Dolnix se nedoporučuje. Hyperkalemie Na základě zkušeností s jinými léčivy, která ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron může současné podávání přípravku Dolnix a kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhražek soli s obsahem draslíku nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat kalemii (např. heparin), u pacientů s hypertenzí vést ke zvýšení sérového draslíku. U pacientů se srdečním selháním léčených přípravkem Dolnix se může vyskytnout hyperkalemie. Během léčby přípravkem Dolnix se u pacientů se srdečním selháním doporučuje pravidelné sledování hladin draslíku v séru, především v případě souběžného užívání ACE inhibitorů a kalium šetřících diuretik, jako je spironolakton. Všeobecně U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí především na aktivitě systému renin-angiotensinaldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo primárním renálním onemocněním, včetně stenózy renální artérie), byla léčba jinými léčivy, která ovlivňují tento systém, spojena s projevy akutní hypotenze, azotemie, oligurie a vzácně akutního renálního selhání. Možnost podobných účinků nelze vyloučit u antagonistů angiotensinu II. Podobně jako u jiných antihypertenzív může vést náhlé snížení 4/12
krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickým cerebrovaskuláním onemocněním k infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární laktasovou deficiencí nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.
Těhotenství Léčba antagonisty angiotensinu II (AIIRAs) se nemá během těhotenství zahajovat. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní způsob léčby hypertenze se zavedeným bezpečnostním profilem pro podávání v těhotenství. Pokud se těhotenství zjistí, má být léčba AIIRA ihned ukončena, a, pokud je to vhodné, má být zahájena léčba alternativní (viz body 4.3 a 4.6). 4.5.
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce s jinými léčivy. Mezi látky, které byly zkoumány v klinických farmakokinetických studiích patří warfarin, digoxin, perorální kontraceptiva (např. ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid, nifedipin a enalapril. Kandesartan se jen v malé míře vylučuje hepatálním metabolismem (CYP2C9). Dostupné interakční studie nenaznačují ovlivnění CYP2C9 a CYP3A4, ale účinek na jiné izoenzymy cytochromu P450 není v současné době známý. Antihypertenzní účinek kandesartanu může být potencovaný jinými léčivy snižujícími krevní tlak bez ohledu na to, zda byly pacientovi předepsány jako antihypertenzivum nebo na léčbu jiného onemocnění. Na základě zkušeností s použitím jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron se dá předpokládat, že při souběžném podávání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhrad soli obsahujících draslík nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat hladinu draslíku (např. heparin) může vést ke zvýšení draslíku v séru. Při současném podávání ACEI a lithia bylo pozorováno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v plazmě s projevy toxicity. Podobný účinek se může vyskytnout při podávání antagonistů angiotensinu II; a proto se při současném použití těchto léčiv doporučuje pečlivé monitorování plazmatických hladin lithia. Při souběžném podávání antagonistů angiotensinu II s nesteroidními protizánětlivými léky (tj. selektivní COX-2 inhibitory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/den) a neselektivní NSAIDs) může dojít k oslabení antihypertenzivního účinku. Stejně jako u ACE inhibitorů může souběžné užívání antagonistů angiotensinu II a NSAIDs vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení hladiny draslíku v séru, především u pacientů se stávající porušenou funkcí ledvin. Tato kombinace se má podávat opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratovaní a je třeba zvážit monitorování renálních funkcí po zahájení souběžné léčby a dále v pravidelných intervalech. Biologická dostupnost kandesartanu není ovlivněna současným příjmem potravy. 4.6.
Těhotenství a kojení
Těhotenství Podávání AIIRA se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání AIIRA je během 2. a 3. trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku u inhibitorů receptoru angiotensinu II (AIIRA), mohou u této skupiny léčiv existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby antagonistou receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní 5/12
antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro podávání v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA má být ihned ukončena, a je-li to vhodné, má být zahájena alternativní léčba. Je známo, že expozice AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3.). Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Děti matek, které AIIRA užívaly, mají být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4). Kojení Protože o podávání kandesartanu během kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek Dolnix se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějším profilem bezpečnosti pro podávání během kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte. 4.7.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Účinky kandesartanu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly studovány, ale na základě jeho farmakodynamických vlastností není pravděpodobné, že by měl na tuto schopnost vliv. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je třeba mít na vědomí, že se během léčby může vyskytnout závrať nebo únava. 4.8.
Nežádoucí účinky
Léčba hypertenze Nežádoucí příhody v kontrolovaných klinických studiích byly mírné a přechodné a srovnatelné s placebem. Celková incidence nežádoucích příhod nebyla závislá na dávce nebo věku. Nutnost přerušit léčbu v důsledku výskytu nežádoucích příhod byla ve skupině s kandesartan-cilexetilem (3,1 %) a ve skupině s placebem (3,2 %) podobná. Souhrnnou analýzou údajů z klinických studií se na základě incidence nežádoucích příhod kandesartancilexetilu zjistilo, že s výskytem nejméně o 1 % vyšším než při podávání placeba byly hlášeny následující nežádoucí účinky kandesartan-cilexetilu: Četnosti použité v tabulkách jsou následující: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Časté
Respirační infekce
Poruchy nervového systému
Časté
Závrať/vertigo, bolest hlavy
Laboratorní nálezy Obecně nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv podávání kandesartanu na rutinně stanovované laboratorní hodnoty. Podobně jako u ostatních inhibitorů systému renin-angiotensin-aldosteron bylo pozorováno malé snížení hladin hemoglobinu. Dále byly pozorovány zvýšené hladiny kreatininu, močoviny nebo draslíku a snížené hladiny sodíku. Zvýšené hodnoty S-ALT (S-GPT) byly hlášeny s mírně vyšší četností v souboru pacientů léčených kandesartanem než ve skupině pacientů, kteří dostávali placebo (1,3 % vs. 0,5 %). Rutinní laboratorní monitorování pacientů léčených kandesartanem není obvykle nutné. U pacientů s poruchou funkce ledvin se však doporučuje provádět pravidelné sledování sérových hladin draslíku a kreatininu. Léčba srdečního selhání 6/12
Profil nežádoucích účinků kandesartanu u pacientů se srdečním selháním byl konzistentní s farmakologií tohoto léčiva a zdravotním stavem pacientů. V klinickém programu CHARM porovnávajícím kandesartan v dávkách až do 32 mg (n = 3803) s placebem (n = 3796), 21 % pacientů užívajících kandesartan a 16,1 % pacientů, kteří dostávali placebo, přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích příhod. Nežádoucími účinky byly: Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a výživy
Časté
Hyperkalemie
Cévní poruchy
Časté
Hypotenze
Poruchy ledvin a močových cest
Časté
Porucha funkce ledvin
Laboratorní nálezy: Zvýšení hladiny kreatininu, močoviny a draslíku. Doporučuje se pravidelné sledování sérového kreatininu a draslíku (viz bod 4.4). Po uvedení na trh Po uvedení na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického Velmi vzácné systému Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné
Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza
Poruchy nervového systému
Velmi vzácné
Závrať, bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy
Velmi vzácné
Nauzea
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné
Zvýšení jaterních enzymů, abnormální jaterní funkce nebo hepatitida Angioedém, vyrážka, kopřivka, svědění
P o r u c h y s v a l o v é a k o s t e r n í Velmi vzácné soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné
4.9.
Hyperkalemie, hyponatremie
Bolesti v zádech, artralgie, myalgie Porucha funkce ledvin, včetně selhání ledvin u citlivých pacientů. (viz bod 4.4).
Předávkování
Symptomy Na základě farmakologických účinků se lze domnívat, že hlavním projevem předávkování bude symptomatická hypotenze a závrať. V individuálních případech předávkování (až 672 mg kandesartancilexetilu) se pacient uzdravil bez výskytu dalších příhod. Léčba Pokud by došlo k hypotenzi, je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient má být uložen v poloze na zádech s nohama výše než trup. Pokud toto opatření není dostatečné, je třeba zvětšit plazmatický objem podáním infuze, např. fyziologického roztoku. Pokud ani takto není dosaženo uspokojivého stavu pacienta, lze podat sympatomimetika. Kandesartan nelze z cirkulace odstranit hemodialýzou. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI:
5.1.
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II, samotní 7/12
ATC kód: C09CA06 Angiotensin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má úlohu v patogenezi hypertrofie a poškození cílových orgánů. Hlavní fyziologické účinky angiotensinu II, jako je vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu, jsou zprostředkovány interakcí s receptorem typu 1 (AT1). Kandesartan- je proléčivo (inaktivní prekursor léku) vhodné pro perorální podání. V průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu se hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan. Kandesartan je antagonistou receptorů pro angiotensin II, selektivní pro AT1 receptory, s pevnou vazbou na tyto receptory a pomalou disociací. Nemá žádnou agonistickou aktivitu. Kandesartan neinhibuje ACE, který přeměňuje angiotensin I na angiotensin II a degraduje bradykinin. Nemá žádný vliv na ACE, nezvyšuje koncentraci bradykininu ani substance P. V kontrolovaných klinických studiích srovnávajících kandesartan a ACEI byla incidence kašle nižší ve skupině léčené kandesartancilexetilem. Kandesartan se neváže na další hormonální receptory ani iontové kanály, které jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému, ani je neblokuje. Blokáda receptorů pro angiotensin II (AT1) vyvolává na dávce závislý vzestup plazmatických koncentrací reninu, angiotensinu I a II a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu. Hypertenze U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan na dávce závislý dlouhodobý pokles arteriálního krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence bez reflexního zrychlení srdeční frekvence. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku závažné nebo přehnané hypotenze nebo "rebound" fenoménu po přerušení léčby. Po jednorázovém podání kandesartan-cilexetilu se antihypertenzní účinek obecně projeví v průběhu 2 hodin. Při pokračující léčbě se maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na podávanou dávku, dosáhne v průběhu 4 týdnů a antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání přetrvává. Výsledky metaanalýzy ukázaly, že průměrný aditivní účinek při zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně byl malý. Při zohlednění interindividuální variability se u některých pacientů dá očekávat více než průměrný účinek. Podáním kandesartanu jednou denně se účinné a plynulé snížení krevního tlaku udržuje po dobu 24 hodin, s malými rozdíly mezi maximálními a minimálními hodnotami krevního tlaku naměřenými mezi podáním jednotlivých dávek. Antihypertenzní účinek a tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích u 1268 pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí. Nejnižší dosažené snížení krevního tlaku (systola/diastola) bylo 13,1/10,5 mm Hg pro kandesartan-cilexetil 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mmHg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního tlaku 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly respirační infekce (kandesartan 6,6 %, losartan 8,9 %), bolest hlavy, (kandesartan 5,8 %, losartan 5,6 %) a závrať (kandesartan 4,4 %, losartan 1,9 %). Souběžné podávání kandesartan-cilexetilu s amlodipinem je dobře tolerováno. Kandesartan je obdobně účinný u všech pacientů bez ohledu na věk a pohlaví. Léčiva blokující systém reninangiotensin-aldosteron mají méně výrazný antihypertenzní účinek u černošských pacientů (obyčejně jde o „nízko-reninovou“ populaci) než u ostatních pacientů. Týká se to i kandesartanu. V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo 5156 pacientů s diastolickou hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku po dobu léčby kandesartanem signifikantně nižší u černošských, než u ostatních pacientů (14,4/10,3 mmHg proti 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a nemá buď žádný účinek na rychlost glomerulární filtrace (GFR), nebo ji zvyšuje, přičemž renální cévní rezistence a filtrační frakce jsou sníženy. V tříměsíčním klinickém hodnocení u hypertoniků s diabetes mellitus 2. typu a s mikroalbuminurií zredukovala antihypertenzní léčba kandesartan-cilexetilem vylučování albuminu močí (poměr albumin/kreatinin průměrně 30 %, 95% interval spolehlivosti, rozmezí 15 až 42 %). V současnosti nejsou k dispozici údaje o vlivu kandesartanu na progresi diabetické nefropatie. U pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu
8/12
nemělo 12-týdenní podávání kandesartan-cilexetilu 8 mg až 16 mg denně nežádoucí účinky na glykémii ani lipidový profil. V randomizovaném klinickém hodnocení se 4937 staršími pacienty (věk 70 – 89, z toho 21 % 80tiletých a starších) s mírnou až středně těžkou hypertenzí trvající v průměru 3,7 let byl sledován účinek kandesartancilexetilu, podávaného jednou denně v dávce 8 – 16 mg (průměrně 12 mg), na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (SCOPE - Study on COgnition and Prognosis in the Erderly). Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak ze 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním cílovém parametru hodnocení, kterým byly závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda a infarkt myokardu bez smrtelných následků), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Vyskytlo se 26,7 příhod na 1000 pacientoroků ve skupině pacientů léčených kandesartanem, v porovnání s 30 případy na 1000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89; 95 % CI 0,75 až 1,06; p = 0,19). Srdeční selhání Léčba kandesartan-cilexetilem snižuje mortalitu, snižuje četnost hospitalizací z důvodů srdečního selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory, jak bylo zjištěno v programu CHARM – Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity,. Tento mezinárodní, placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený program sledování u pacientů s chronickým selháním srdce (CHF) s funkčním stupněm NYHA II-IV sestával ze tří samostatných studií: CHARMAlternative (n = 2028) u pacientů s LVEF ≤ 40 % neléčených inhibitorem ACE z důvodu intolerance (hlavně kvůli kašli, 72 %); CHARM-Added (n = 2548) u pacientů s LVEF 40 % léčených inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n = 3023) u pacientů s LVEF > 40 %. Pacienti s optimální výchozí terapií srdečního selhání byli randomizováni do skupiny užívající placebo anebo do skupiny užívající kandesartan-cilexetil (titrováno od 4 mg anebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně, anebo v nejvyšší tolerované dávce, průměrná dávka 24 mg), a byli sledováni po dobu 37,7 měsíců (medián). Po šesti měsících léčby bylo 63,3 % pacientů užívajících kandesartan-cilexetil (89 %) na cílové dávce 32 mg. Ve studii CHARM-Alternative byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu nebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání signifikantně snížený u kandesatranu v porovnání s placebem (hazard ratio (HR) 0,77; 95 % CI 0,67-0,89; p < 0,001), což odpovídá 23% relativnímu snížení rizika. Po dobu trvání studie bylo nutno ošetřit 14 pacientů k tomu, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr mortality ze všech příčin nebo první hospitalizace kvůli chronickému srdečnímu selhání byl také signifikantně snížen u kandesartanu (HR 0,80; 95 % CI 0,70 - 0,92; p = 0,001). Jak mortalita, tak i morbidita (hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání), složky těchto složených cílových parametrů přispěly k příznivým účinkům kandesartanu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení v klasifikaci NYHA (p = 0,008). Ve studii CHARM-Added byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu nebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání statisticky významně snížen u kandesartanu v porovnání s placebem (HR 0,85; 95 % CI 0,75 - 0,96; p = 0,011). To odpovídá relativnímu snížení rizika o 15 %. V průběhu studie bylo nutno ošetřit 23 pacientů, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr zahrnující mortalitu ze všech příčin nebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání byl také u kandesartanu statisticky významně snížen (HR 0,87; 95 % CI 0,78 - 0,98; p = 0,021). Jak mortalita, tak morbidita jako složky těchto složených cílových parametrů, přispěly k příznivým účinkům kandesartanu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení v klasifikaci NYHA (p = 0,020). Ve studii CHARM-Preserved nebylo dosaženo statisticky signifikantního snížení u složeného cílového parametru zahrnujícího kardiovaskulární mortalitu nebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání (HR 0,89; 95 % CI 0,77 - 1,03; p = 0,118). Numerické snížení bylo způsobeno sníženým počtem hospitalizací z důvodu chronického srdečního selhání. V této studii nebyl pozorován žádný účinek na mortalitu. Mortalita ze všech příčin nebyla při samostatném hodnocení v rámci každé ze tří CHARM studií statisticky významná. Mortalita ze všech příčin se však posuzovala také v souhrnných populacích: u CHARMAlternative a CHARM-Added (HR 0,88; 95 % CI 0,79 - 0,98; p = 0,018), a u populace všech tří studií (HR 0,91; 95 % CI 0,83 - 1,00; p = 0,055). Příznivý účinek kandesartanu na kardiovaskulární mortalitu a 9/12
hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání byl podobný bez ohledu na věk, pohlaví a souběžnou léčbu. Kandesartan byl účinný i u pacientů užívajících souběžně beta-blokátory a ACE-inhibitory a příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, zda pacienti užívali nebo neužívali ACE-inhibitory v cílových dávkách doporučených léčebnými směrnicemi. U pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory - LVEF ≤ 40 %) snižuje kandesartan systémovou cévní rezistenci a plicní kapilární tlak v zaklínění, zvyšuje plazmatickou reninovou aktivitu a koncentraci angiotensinu II, a snižuje hladiny aldosteronu. 5.2.
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce a distribuce Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměňován na léčivou látku kandesartan. Po perorálním podání roztoku kandesartan-cilexetilu je absolutní biologická dostupnost asi 40%. Relativní biologická dostupnost po podání tablet je v porovnání se stejným perorálním roztokem 34% s velmi malou variabilitou. Odhadovaná absolutní biologická dostupnost tabletové lékové formy je 14 %. Průměrný čas dosažení maximální plazmatické koncentrace (Cmax) po podání tablet je 3 - 4 hodiny. Plazmatické koncentrace kandesartanu se lineárně zvyšují s dávkou v rozmezí terapeutických dávek. Nebyly pozorovány rozdíly ve farmakokinetice kandesartanu v závislosti na pohlaví. Plocha pod křivkou koncentrací kandesartanu v plazmě v závislosti na čase (AUC) není významně ovlivněna příjmem potravy. Kandesartan se silně váže na plazmatické bílkoviny (z více než 99 %). Zdánlivý distribuční objem kandesartanu je 0,1 l/kg. Metabolismus a eliminace Kandesartan je eliminován převážně v nezměněné formě močí a žlučí a pouze v menší míře je metabolizován v játrech. Terminální poločas eliminace kandesartanu je asi 9 hodin. Po opakovaném podání nedochází ke kumulaci léčiva. Celková plazmatická clearance kandesartanu je asi 0,37 ml/min/kg, renální clearance je asi 0,19 ml/min/kg. K renální eliminaci kandesartanu dochází jak glomerulární filtrací, tak aktivní tubulární sekrecí. Po perorálním podání kandesartan-cilexetilu značeného 14C je přibližně 26 % dávky vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolity, zatímco přibližně 56 % dávky je vyloučeno stolicí jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolity. Farmakokinetika u zvláštních populací U starších osob (nad 65 let) se ve srovnání s mladými zvyšuje hodnota Cmax příbližně o 50 % a AUC o 80 %. Vliv podané dávky kandesartanu na krevní tlak i četnost výskytu nežádoucích účinků jsou však u mladších i starších pacientů podobné (viz bod 4.2). Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin bylo u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin po opakovaném podání kandesartanu pozorováno zvýšení hodnot Cmax přibližně o 50 % a AUC o 70 %, ale hodnoty t1/2 nebyly změněny. Odpovídající změny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byly přibližně 50%, resp. 110%. Terminální t1/2 kandesartanu byl u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně dvakrát delší. AUC kandesartanu u hemodialyzovaných pacientů je podobná jako u pacientů s těžkou renální insuficiencí. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater bylo pozorováno zvýšení hodnot AUC kandesartanu o 23 % (viz bod 4.2). 5.3.
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neexistuje žádný důkaz abnormální systémové toxicity nebo toxicity pro cílové orgány při klinicky relevantních dávkách. V předklinických studiích bezpečnosti vykazoval kandesartan ve vysokých dávkách účinek na ledviny a na parametry červeného krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic. Kandesartan způsoboval snížení parametrů červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Účinky na ledviny (jako jsou intersticiální nefritida, dilatace tubulů, bazofilní tubuly, zvýšení plazmatických 10/12
koncentrací urey a kreatininu) vyvolané kandesartanem mohou být sekundární v důsledku hypotenzního účinku, vedoucího k alteraci perfuze ledvin. Dále kandesartan vyvolával hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny jsou považovány za důsledek farmakologického účinku kandesartanu. Nezdá se, že by hyperplazie/hypertrofie renálních juxtaglomerulárních buněk byla klinicky relevantní při použití terapeutických dávek kandesartanu u člověka. V pokročilých stádiích těhotenství byla pozorována fetotoxicita (viz bod 4.6). Údaje ze zkoušek mutagenity in vitro a in vivo ukazují, že kandesartan nebude mít za podmínek klinického používání mutagenní či klastogenní aktivitu. Karcinogenita kandesartanu nebyla prokázána. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6. 1.
Seznam pomocných látek
sodná sůl dokusátu natrium-lauryl-sulfát vápenatá sůl karmelosy předbobtnalý kukuřičný škrob hyprolosa monohydrát laktosy magnesium-stearát (E572) červený oxid železitý (E172) (pouze 16 mg a 32 mg tablety) 6.2.
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3.
Doba použitelnosti
18 měsíců. 6.4.
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5.
Druh obalu a velikost balení
PVC/PVdC-Al blistr obsahující 28 nebo 84 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6.
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky., 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 1103 Budapešť, Maďarsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Dolnix 4 mg tablety: 58/062/11-C 11/12
Dolnix 8 mg tablety: 58/063/11-C Dolnix 16 mg tablety: 58/064/11-C Dolnix 32 mg tablety: 58/065/11-C 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
13. 4. 2011 10.
DATUM REVIZE TEXTU
13. 4. 2011
12/12
