Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls200323/2009
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU PENESTER potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Finasteridum 5 mg v 1 potahované tabletě. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Pomocné látky: monohydrát laktosy Popis přípravku: žluté kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 7,1 mm 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Penester je indikován k léčení a kontrole benigní hyperplazie prostaty (BPH). Penester u pacientů s BPH snižuje výskyt urologických příhod: - omezuje riziko akutní retence moči - omezuje riziko provedení chirurgického výkonu včetně transuretrální resekce prostaty (TURP) a prostatektomie. Penester způsobuje regresi zvětšené prostaty, zlepšuje průtok moči a zmírňuje symptomy v souvislosti s BPH. Pouze pacienti se zvětšenou prostatou jsou indikováni k léčbě přípravkem Penester. 4.2. Dávkování a způsob podání Doporučená dávka je 5 mg finasteridu = 1 tableta denně (s jídlem nebo bez jídla). U starších osob nebo u pacientů s kolísavým stupněm renální insuficience (clearance kreatininu do 0,9 ml/s) není nutná úprava dávkování. 4.3. Kontraindikace Přecitlivělost na některou složku tohoto přípravku. Vzhledem k indikacím je přípravek určen výhradně pro muže. Přesto je třeba vzít v úvahu nebezpečí při použití u žen, které jsou nebo mohou být těhotné (viz Těhotenství a kojení). 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecně: Pacienty s velkým množstvím reziduální moče a/nebo výrazně zmenšeným proudem moče je třeba pečlivě sledovat pro možnost obstrukční uropatie.
1/8
Vliv na PSA a detekci karcinomu prostaty: U pacientů s karcinomem prostaty, léčeným finasteridem, dosud nebyl prokázán žádný klinický přínos. Pacienti s BPH a zvýšenými hladinami specifického prostatického antigenu (PSA) byli sledováni v kontrolovaných klinických studiích s opakovaným stanovováním hodnot PSA a biopsiemi prostaty. Podle těchto studií se nezdálo, že by finasterid měnil míru detekce karcinomu prostaty. Celková incidence karcinomu prostaty u pacientů léčených finasteridem nebo placebem se významně nelišila. Doporučuje se, aby se pacienti před započetím terapie finasteridem, a později periodicky, podrobovali vyšetření per rectum, jakož i dalším vyšetřením na vyloučení karcinomu prostaty. Sérový PSA se také používá k detekci karcinomu prostaty. Obecně lze říci, že hladina PSA > 10 ng/ml (Hybritech) vybízí k dalšímu zhodnocení a zvážení biopsie; pro hladiny PSA mezi 4 a 10 ng/ml je doporučeno další zhodnocení stavu. U mužů s karcinomem prostaty a bez tohoto onemocnění lze pozorovat značné překrývání hodnot PSA. Proto nelze u mužů s BPH a s hodnotami PSA v normálním referenčním rozmezí, bez ohledu na léčbu finasteridem, vyloučit karcinom prostaty. Hladina PSA < 4 ng/ml nevylučuje karcinom prostaty. Finasterid působí snížení koncentrací PSA v plazmě přibližně o 50% u pacientů s BPH, dokonce i za přítomnosti karcinomu prostaty. Toto snížení sérových hladin PSA u pacientů s BPH léčených finasteridem by mělo být vzato v úvahu při hodnocení údajů PSA a nevylučuje současný výskyt karcinomu prostaty. Toto snížení lze předpokládat v celém rozmezí hladin PSA, i když se u jednotlivých pacientů může lišit. Analýza hodnot PSA u více než 3000 pacientů ve 4-leté studii s finasteridem potvrdila, že u typických pacientů léčených finasteridem po dobu 6 měsíců a déle je nutno hodnoty PSA násobit, při srovnávání s normálními hladinami u neléčených mužů, dvěma. Tato úprava zachovává senzitivitu a specificitu stanovení PSA i jeho schopnost odhalit karcinom prostaty. Jakýkoliv přetrvávající vzestup hladiny PSA u nemocných léčených finasteridem by měl být pečlivě vyhodnocen, včetně úvahy o nevhodnosti terapie Penesterem. Finasterid nesnižuje významně hodnotu volného PSA (poměr volného k celkovému PSA). Poměr volného k celkovému PSA zůstává konstantní i při působení finasteridu. Pokud se hodnoty volného PSA použije jako pomůcky k detekci karcinomu prostaty, není nutno jeho hodnotu nijak upravovat. Ovlivnění laboratorních testů Vliv na hladinu PSA Koncentrace PSA v séru koreluje s věkem nemocného a objemem prostaty, a objem prostaty koreluje s věkem nemocného. Když hodnotíme laboratorní hodnoty PSA, měli bychom vzít v úvahu skutečnost, že u nemocných léčených finasteridem hladiny PSA klesají. U většiny pacientů pozorujeme rychlý pokles PSA během prvního měsíce terapie, po tomto období se PSA hladiny stabilizují na nové hladině. Hladina po léčbě má přibližně poloviční hodnotu hladiny před léčbou. Proto je nutno u typických pacientů, léčených finasteridem po dobu 6 měsíců a déle, násobit hodnoty PSA, při srovnávání s normálním rozmezím u neléčených mužů, dvěma. Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární laktázovou insuficiencí nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek užívat neměli.
2/8
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce léků, která by měla klinický význam, nebyla zjištěna. Nezdá se, že by finasterid významně ovlivňoval enzymatický systém metabolizmu léků vázaný na cytochrom P-450. Látky, které byly u mužů testovány, zahrnují propranolol, digoxin, glibenklamid, warfarin, theophylin a antipyrin; a nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce. Jiná souběžná terapie Ačkoli nebyly prováděny zvláštní studie interakcí, v klinických zkouškách byl finasterid užit souběžně s ACE-inhibitory, acetaminophenem, kyselinou acetylsalicylovou, alfa-blokátory, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, kardiálními nitráty, diuretiky, H2-antagonisty, inhibitory HMG-CoA reduktázy, nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), chinolony a benzodiazepiny, aniž se projevily klinicky významné nepříznivé interakce. 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství Finasterid je kontraindikován u žen, které jsou těhotné nebo mohou být potenciálně těhotné (viz Kontraindikace). Díky schopnosti inhibitorů 5alfa-reduktázy typu II inhibovat přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron mohou tyto léky, včetně finasteridu, způsobit abnormality zevních pohlavních orgánů plodů mužského pohlaví, pokud jsou podány těhotným ženám. Na dávce závislý rozvoj hypospádií byl pozorován u novorozených potkaních samců, narozených potkanům, kterým byl podán finasterid v dávkách od 100 mikrogramů/kg/den do 100 mg/kg/den (1-1000krát vyšší než doporučená lidská dávka 5 mg/den). Incidence byla od 3,6 do 100%. Navíc potkani porodili mláďata mužského pohlaví se sníženou váhou prostat a semenných váčků, prodlouženým oddělením předkožky, přechodným rozvojem prsních bradavek, když dostávaly finasterid v dávkách >= 30 mikrogramů/kg/den (>= 3% doporučené lidské dávky 5 mg/den), a zmenšenou anogenitální vzdáleností, když dostávaly finasterid v dávkách >= 3 mikrogramy/kg/den (>= 3% doporučené lidské dávky 5 mg/den). Kritická doba, během které se tyto příznaky mohou objevit, byla stanovena na 16.-17. den gravidity. Tyto výše popsané změny jsou předpokládanými farmaceutickými účinky inhibitorů 5alfareduktázy typu II. Mnoho těchto změn jako je hypospadie pozorovaná u narozených potkaních samců, kteří byli in utero vystaveni finasteridu, jsou podobné těm, které byly pozorovány u dospělých samců s genetickou deficiencí 5alfa-reduktázy typu II. Toto je důvod, proč je finasterid kontraindikován u žen, které jsou nebo potenciálně mohou být těhotné. In utero účinky expozice finasteridem během embryonálního a fetálního vývoje byly také sledovány u opic rodu rhesus (gravidita 20-100 dnů), druhu, který je člověku příbuznější, než potkani nebo králíci. I.v. podání finasteridu gravidním opicím v dávkách vyšších než 800 ng/den (alespoň 60-120krát vyšší než předpokládaná expozice těhotných žen finasteridem ze semene mužů užívajících dávku 5 mg/den) neměla za následek žádné abnormality plodu. Aby se potvrdila relevance tohoto modelu vývoje plodu, byl finasterid podán perorálně ve vyšších dávkách (2 mg/kg/den, 20krát vyšší než doporučená lidská dávka 5 mg/den nebo přibližně 12 000 000krát vyšší než předpokládaná expozice finasteridem ze semene mužů užívajících dávku 5 mg/den) gravidním samicím, a tyto dávky měly za následek abnormality vnějších pohlavních orgánů u plodů mužského pohlaví. Žádné další abnormality u plodů mužského
3/8
pohlaví nebyly pozorovány a žádné abnormality, které by souvisely s finasteridem, nebyly pozorovány u plodů ženského pohlaví při jakýchkoliv dávkách. Expozice finasteridem - riziko pro plod Ženy, které jsou těhotné nebo potenciálně mohou být těhotné, se nesmí dotýkat rozdrcených ani rozlomených tablet přípravku Penester z důvodu možnosti absorpce finasteridu a následného rizika pro plod mužského pohlaví. Tablety Penesteru jsou potaženy a při běžné manipulaci, pokud nejsou rozlomeny nebo rozdrceny, ke styku s léčivou látkou nedojde. Kojení Finasterid není indikován pro použití u žen. Není známo, zda je vylučován do mateřského mléka. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyla pozorována. 4.8. Nežádoucí účinky Penester je dobře snášen. Z hlediska bezpečnosti bylo po dobu 4 let hodnoceno 1524 pacientů léčených finasteridem v dávce 5 mg denně a 1516 pacientů, kteří dostávali placebo. 4,9% (74 pacientů) léčbu ukončilo pro nežádoucí účinky v souvislosti s podáváním přípravku ve srovnání s 3,3% (50 pacientů), jimž bylo podáváno placebo. 3,7% (57 pacientů), léčených finasteridem a 2,1% (32 pacientů), kteří dostávali placebo, přerušilo studii v důsledku nežádoucích účinků se vztahem k sexuální funkci, což byly nejčastěji uváděné nežádoucí účinky. Jedinými klinickými nežádoucími účinky, které hodnotící lékař považoval za nežádoucí účinky vyskytující se v možné, pravděpodobné nebo zcela jisté souvislosti s podáváním léku, a u nichž byla při podávání finasteridu zjištěna incidence >= 1% a významnější než při placebu za dobu 4 let trvání studie, byly účinky ve vztahu k sexuální funkci, změny na prsech a vyrážka. V prvním roce studie uvádělo impotenci 8,1% pacientů léčených finasteridem vs 3,7% pacientů, jimž bylo podáváno placebo: snížení libida uvádělo 6,4% vs 3,4% a poruchy ejakulace 0,8% vs 0,1% (vždy finasterid vs placebo). V 2. až 4. roce studie neexistoval mezi oběma skupinami ve výskytu těchto účinků žádný rozdíl. Kumulativní incidence ve 2. až 4. roce byla následující: impotence (5,1% finasterid, 5,1% placebo), snížené libido (2,6%, 2,6%) a poruchy ejakulace (0,2%, 0,1%). V prvním roce studie uvádělo snížený objem ejakulátu 3,7% a 0,8% pacientů, kteří dostávali finasterid a placebo (v tomto pořadí); ve 2. až 4. roce byla kumulativní incidence 1,5% při finasteridu a 0,5% při placebu. V prvním roce bylo uváděno i zvětšení prsů (0,5%, 0,1%), bolestivost prsů (0,4%, 0,1%) a vyrážka (0,5%, 0,2%). Ve 2. až 4. roce činila kumulativní incidence: zvětšení prsů (1,8%, 1,1%), bolestivost prsů (0,7%, 0,3%) a vyrážka (0,5%, 0,1%). Nejsou žádné důkazy ukazující zvýšenou četnost nežádoucích účinků při prodloužení léčby finasteridem. Výskyt nových nežádoucích účinků léku v sexuální oblasti se snižuje s délkou trvání léčby. Po zavedení léku do prodeje byly hlášeny tyto další nežádoucí účinky: - reakce z přecitlivělosti, včetně pruritu, kopřivky a otoku rtů a obličeje - testikulámí bolest
4/8
Laboratorní změny: U pacientů léčených finasteridem se snižují hladiny PSA (viz 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Žádné další rozdíly ve standardních laboratorních parametrech nebyly pozorovány. V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky finasteridu rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (1/100 až <1/10); méně časté (1/1 000 až <1/100); vzácné (1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit): MedDRA třídy orgánových systémů Poruchy imunitního systému
Frekvence není známo
Psychiatrické poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu
časté méně časté časté
Vyšetření
méně časté není známo velmi časté
Nežádoucí účinek reakce z přecitlivělosti, včetně pruritu, kopřivky a otoku rtů a obličeje snížení libida vyrážka impotence, poruchy ejakulace (snížený objem ejakulátu) zvětšení prsů bolestivost prsů testikulámí bolest snížení hladiny PSA (viz 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití)
4.9. Předávkování V klinických studiích pacienti dostali jednotlivou dávku finasteridu až 400 mg a opakované dávky finasterdu až 80 mg/den po dobu 3 měsíců bez nežádoucích účinků. Není doporučena žádná specifická léčba předávkování finasteridem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti ATC kód: G04CB01 Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii benigní hyperplazie prostaty, inhibitory testosteron- 5-alfa reduktázy Finasterid je kompetitivní inhibitor lidské 5alfa-reduktázy typu II, s níž pozvolna vytváří stabilní enzymový komplex. Obrat z tohoto komplexu je velmi pomalý (t1/2 = 30 dní). In vitro a in vivo bylo zjištěno, že finasterid je specifickým inhibitorem 5alfa-reduktázy typu II, bez afinity vůči receptoru pro androgen. Benigní hyperplazie prostaty (BPH) se vyskytuje u většiny mužů ve věku nad 50 let a její prevalence se s věkem zvyšuje. Epidemiologické studie naznačují, že zvětšení prostaty trojnásobně zvyšuje riziko akutní retence moči a chirurgického výkonu na prostatě. U mužů se zvětšením prostaty existuje i třikrát vyšší pravděpodobnost středně těžkých až těžkých močových symptomů a zmenšení průtoku moči než u mužů s malou prostatou. Zvětšení prostatických žláz a následná BPH závisí na účinném androgenu, dihydrotestosteronu (DHT). 5/8
Testosteron, produkovaný testes a adrenálními žlázami, je rychle přeměněn na DHT 5areduktázou typu II, především v prostatě, játrech a kůži, kde je enzym vázán nejčastěji na jádra buněk těchto tkání. U pacientů s BPH bylo prokázáno, že finasterid, užívaný po dobu 4 let v dávce 5 mg/den, redukoval koncentrace DHT v oběhu přibližně o 70% a byl doprovázen střední redukcí objemu prostaty přibližně o 20%. Navíc PSA byl redukován přibližně o 50%, což odpovídá snížení růstu epiteliálních buněk. Suprese hladin DHT a regrese hyperplazie prostaty spolu s doprovodným snížením hladin PSA bylo ve studiích zachováno po dobu až 4 let. V těchto studiích byly hladiny cirkulujícího testosteronu zvýšeny přibližně o 10-20%, zůstaly však ve fyziologickém rozmezí. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Po orálním podání 14C-finasteridu u mužů bylo 39% dávky vyloučeno močí ve formě metabolitů (žádná nezměněná látka nebyla vyloučena močí) a 57% celkové dávky bylo vyloučeno stolicí. Byly nalezeny 2 metabolity, které představovaly pouze malou část z 5alfareduktázové inhibiční aktivity finasteridu. Biologická dostupnost finasteridu po perorálním podání je přibližně 80%, v poměru k i.v. podání, není ovlivněna požitím jídla. Maximální plazmatická koncentrace je dosažena po dvou hodinách po podání a absorpce je dokončena za 6-8 hodin. Vazba na bílkoviny je přibližně 93%. Plazmatická clearance je přibližně 165 ml/min. a distribuční objem přibližně 76 l. U starších pacientů je eliminace finasteridu o něco snížena. Poločas je prodloužen oproti střednímu poločasu 6 hod. u mužů ve věku 18-60 let na 8 hod. u mužů ve věku kolem 70 let. Tyto údaje nejsou klinicky signifikantní a není třeba upravovat dávkování podle věku. U pacientů s chronickým renálním postižením s clearance kreatininu 9-55 ml/min. nebyl stav po podání jedné dávky 14C-finasteridu odlišný od stavu u zdravých dobrovolníků. Vazba na bílkoviny se také nelišila u pacientů s renálním postižením. Ta část metabolitů, která se normálně vylučuje močí, byla vyloučena stolicí. Tak se prokázalo, že vylučování stolicí se adekvátně zvýší vzhledem ke snížení vylučování metabolitů močí. U nedialyzovaných pacientů s renální insuficiencí není třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o podávání přípravku u pacientů s hepatální insuficiencí. Bylo prokázáno, že finasterid prochází hematoencefalickou bariérou. Malé množství finasteridu bylo nalezeno v semenné tekutině léčených pacientů. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Hodnota LD50 po perorálním podání finasteridu u samečků i samiček myší je přibližně 500 mg/kg. Hodnota LD50 po perorálním podání finasteridu u samiček a samečků potkanů dosahuje přibližně 400 mg/kg (samičky) a 1000 mg/kg (samečci). Údaje o teratogenitě a fetotoxicitě viz Těhotenství a kojení. Údaje o kancerogenitě a mutagenitě: Ve 24-měsíční studii u potkanů, jimž byl finasterid podáván v dávkách až 320 mg/kg/den (3200násobek doporučené dávky pro člověka - 5 mg/den), nebyl zjištěn žádný tumorigenní účinek. V 19-ti měsíční studii karcinogenity u myší bylo pozorováno statisticky významné (p < 0,05) zvýšení incidence testikulárního adenomu Leydigových buněk při dávce 250 mg/kg/den
6/8
(2500násobek doporučené dávky pro člověka - 5 mg/den); u myší, jimž byly podávány dávky 2,5 mg/kg/den (25násobek) nebo 25 mg/kg/den (250násobek doporučené dávky pro člověka 5 mg/den) nebyly žádné adenomy zjištěny. U myší při dávce 25 mg/kg/den (250násobek doporučené dávky pro člověka - 5 mg/den) a u potkanů při dávce >= 40 mg/kg/den (>= 400násobek doporučené dávky pro člověka - 5 mg/den) byla pozorována zvýšená incidence hyperplazie Leydigových buněk. U obou druhů hlodavců byla při vysokých dávkách finasteridu prokázána pozitivní korelace mezi proliferativními změnami Leydigových buněk a zvýšením sérových hladin luteinizujícího hormonu (LH) (2-3násobek hodnoty zjištěné u kontrol). Toto zjištění naznačuje, že ke změnám v Leydigových buňkách dochází na podkladě zvýšených sérových hladin LH, a ne v důsledku přímého účinku finasteridu. Nebyly zjištěny žádné změny v Leydigových buňkách v souvislosti s podáváním léku u potkanů ani u psů, jimž byl podáván finasterid po dobu jednoho roku v dávkách 20 mg/kg/den (potkani: 200násobek doporučené dávky pro člověka - 5 mg/den) a 45 mg/kg/den (psi: 450násobek doporučené dávky pro člověka - 5 mg/den), ani u myší, jimž byla po dobu 19-ti měsíců podávána dávka 2,5 mg/kg/den (25násobek doporučené dávky pro člověka - 5 mg/den). V in vitro testu bakteriální mutageneze, v testu mutageneze savčích buněk ani v in vitro testu alkalické eluce nebyly pozorovány žádné průkazy mutagenity. V in vitro testu chromozomálních aberací, kdy byly buňky vaječníku čínského křečka ošetřeny vysokými dávkami finasteridu (450-550 µmol), došlo k mírnému zvýšení chromozomálních aberací. Tyto koncentrace odpovídají 4000-5000násobku maximálních plazmatických hladin u člověka po podání celkové dávky 5 mg. Kromě toho nelze koncentrací (450-550 µmol/l), použitých v in vitro studiích, v biologickém systému dosáhnout. V in vivo testu chromozomálních aberací u myší nebylo po finasteridu v maximální tolerované dávce (250 mg/kg/den, 2500násobek doporučené dávky pro člověka - 5 mg/den) v souvislosti s tímto ošetřením pozorováno žádné zvýšení chromozomálních aberací. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek jádro tablety: monohydrát laktosy kukuřičný škrob povidon 30 sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) sodná sůl dokusátu magnesium-stearát potahová vrstva: hypromelosa 2910/5 makrogol 6000 mastek oxid titaničitý simetikonová emulze SE 4 žlutý oxid železitý 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se.
7/8
6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a velikost balení Druh obalu: a) bílý neprůhledný Al / PVC / PVdC blistr, krabička Velikost balení: 30, 100 potahovaných tablet b) průhledný PVC / PVdC / Al blistr, krabička Velikost balení: 30, 90 potahovaných tablet 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zentiva, k.s., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/370/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 21.6.2000 / 5.5. 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.5. 2010
8/8
