Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls77256/2011
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.NÁZEV PŘÍPRAVKU CYCLOPHOSPHAMIDE ORION Obalené tablety 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: cyclophosphamidum 50 mg v 1 obalené tabletě. Pomocná látka : jedna obalená 50 mg tableta obsahuje monohydrát laktózy (35,3mg/tableta) a sacharózu (66,34 mg tableta) Úplný seznam pomocných látek viz. bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Světle hnědé obalené tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Neoplazie, jako např. karcinom prsu, karcinom ovarií, karcinom plic. Hodgkinův lymfom, nehodgkinský lymfom, mnohočetný myelom a leukemie, makroglobulinémie. 4.2. Dávkování a způsob podání Průměrná dávka se pohybuje v rozmezí 50-200 mg denně. V léčbě nádorových onemocnění se dává zpravidla přednost nitrožilnímu podávání vyšších dávek. Přesto je i dnes perorální cyklofosfamid součástí některých kombinovaných režimů. Tablety užít asi 1 hodinu před jídlem nekousat, zapít vodou. 4.3. Kontraindikace • Závažný dřeňový útlum. • Hypersenzitivita na cyklofosfamid nebo pomocné látky preparátu. • Neléčené infekce, které mohou vést k fatálním komplikacím jako výsledek imunosuprese indukované cytotoxickou terapií. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Cyklofosfamid se často používá v režimu kombinované chemoterapie spolu s jinými cytotoxickými léčivy. Doporučuje se, aby se vypočtená dávka cyklofosfamidu snížila, když je podáván v kombinaci s jinou antineoplastickou látkou nebo pokud současně probíhá radioterapie, a když se podává pacientům s potlačením kostní dřeně.
1/6
Závažné nežádoucí účinky jsou uvedeny v části Nežádoucí účinky. Objeví-li se jakýkoliv z následujících stavů, je třeba věnovat pozornost možnému rozvoji toxicity: leukopenie, trombocytopenie, infiltrace kostní dřeně buňkami nádoru, předchozí radioterapie, předchozí léčba jinými cytotoxickými léčivy, zhoršená funkce jater nebo ledvin, předchozí onemocnění srdce. Nedoporučuje se alkalizace moči. Cyklofosfamid by se mě podávat brzy ráno a močový měchýř by se měl často vyprazdňovat. Pacient by měl být dobře hydratován a měla by se udržovat rovnováha tekutin, aby se předešlo vývoji cystitidy. Cyklofosfamid však může vyvolat nepřiměřenou sekreci antidiuretického hormonu a retenci tekutin s následnou intoxikací vodou. Pokud by k tomu došlo, lze podávat diuretika. Pro snížení urotoxických účinků lze souběžně s cyklofosfamidem podávat mesnu. Podává-li se pro snížení uroepiteliální toxicity mesna, mělo by se zamezit častému vyprazdňování močového měchýře. Měl by být pravidelně monitorován kompletní krevní obraz a analyzována moč na přítomnost červených krvinek (ta může znamenat hemorhagickou cystitidu). Pacienti užívající imunosupresivní chemoterapii by neměli být vakcinováni živou vakcínou. Nejméně 3 měsíce by měly uběhnout mezi ukončením chemoterapie a vakcinací živou vakcínou.) Obalené tablety obsahují monohydrát laktózy a pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat) a sacharózu (pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharosoizomaltasové deficienci by tento přípravek neměli užívat). 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce. Současná léčba cyklofosfamidem a alopurinolem zvyšuje riziko potlačení kostní dřeně. Je tomu pravděpodobně proto, že je clearance aktivních metabolitů cyklofosfamidu snížena. Rychlost metabolismu a leukopenická aktivita cyklofosfamidu se údajně zvyšují chronickým podáváním vysokých dávek fenobarbitalu. Léčby cyklofasfamidem způsobující výraznou a dlouhodobou inhibici cholinesterázové aktivity, potencuje účinek chloridu succinylchloridu. Byl-li pacient léčen cyklofosfamidem deset dnů před plánovanou všeobecnou anestézií a méně, měl by na to být anesteziolog upozorněn. Podle jedné zprávy se u jednoho pacienta s mnohočetným myelomem, léčeným intravenózně cyklofosfamidem v nízkých dávkách, vyvinula akutní, život ohrožující hyponatremie po souběžném orálním podání indometacinu. Lékař by měl sledovat možné kombinované účinky, ať již žádoucí nebo nežádoucí, kdy je podáván cyklofosfamid, i když bylo léčivo podáváno úspěšně souběžně s jinými léčivy, včetně jiných cytotoxických léčiv. Současné podání cyklofosfamidu, metotrexátu a fluorouracilu a tamoxifenu zvyšuje riziko tromboembolických příhod u postmenopauzálních žen léčených pro rakovinu prsu. Kardiotoxické účinky trastuzumabu byly zvýrazněny při současném podávání cyklofosfamidu. Lékaři by měli být obezřetní k možným lékovým interakcím, žádoucím či nežádoucím při současném podávání jiných přípravků včetně cytotoxických léčiv. 4.6. Těhotenství a kojení Cyklofosfamid může vyvolat poškození plodu, je-li podán těhotné ženě; po léčbě cyklofosfamidem byly hlášeny abnormality. Proto by se neměl cyklofosfamid v průběhu
2/6
těhotenství podávat, především ne v prvním trimestru. Ženy v plodném věku by se měly instruovat, aby zabránily v průběhu terapie početí. Cyklofosfamid je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků a potenciálu tumorgenicity, který byl u cyklofosfamidu u lidí prokázán, by neměly matky při léčbě cyklofosfamidem kojit. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje K dispozici nejsou žádné údaje. 4.8. Nežádoucí účinky Nauzea a zvracení se objevují často při terapii cyklofosfamidem. Může se objevit anorexie a méně častý břišní diskomfort nebo bolesti břicha a průjem. Během terapie se vyskytly izolované případy hemoragické kolitidy, ulcerace sliznice dutiny ústní, žloutenka, rhinitida a bolest hlavy. Tyto vedlejší účinky většinou odezní při vysazení terapie cyklofosfamidem. U pacientů léčených cyklofosfamidem se často vyskytuje alopecie. Vlasy znovu začnou růst po ukončení terapie cyklofosfamidem nebo během ukončování terapie, ale mohou být odlišné textury nebo barvy. Občas se vyskytuje kožní vyrážka a mohou se objevit pigmentace na kůži a změny nehtů. Během terapie cyklofosfamidem byly hlášeny izolované případy StevensJohnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy. Byly hlášeny také izolované případy lokální iritace v místě vpichu infuzní jehly. Myelosuprese, primárně leukopenie, je nejvýznamnější cyklofosfamidem-indukovanou toxicitou. Leukopenie s počtem bílých krvinek < 2000/mm3 se s častěji rozvine u pacientů léčených zpočátku vysokými dávkami než u pacientů léčených nižšími dávkami. Stupeň neutropenie je obzvláště důležitý, protože koreluje se sníženou odolností k infekcím. Ačkoliv je cyklofosfamid považován za netoxický pro krevní destičky, může se objevit trombocytopenie jako závažná komplikace vedoucí ke zvýšené krvácivosti. Tyto hematologické vedlejší účinky mohou obvykle být vyloučeny redukcí dávky nebo přerušením terapie. Uzdravení z leukopenie obvykle začíná po 7mi až 10ti dnech po ukončení terapie. U pacientů léčených cyklofosfamidem se může vyvinout hemorhagická cystitida. Spolu nebo bez doprovodné cystitidy se může rozvinout fibróza močového měchýře. V moči se mohou objevit atypické epitelové buňky močového měchýře. Při stavu závažné hemorhagické cystitidy je nutné ukončit terapii cyklofosfamidem. Terapie cyklofosfamidem může vést k nepřiměřené sekreci antidiuretického hormonu (SIADH), retenci tekutin a hyponatrémii se současnou intoxikací vodou.) U pacientů léčených cyklofosfamidem byla hlášena hemorhagická ureteritida a renální tubulární nekróza. Tato onemocnění obvykle odezní po ukončení terapie. U pacientů užívajících během několika dnů vysoké dávky cyklofosfamidu v rozmezí 120-240 mg/kg byla pozorována kardiotoxicita, obvykle při kombinované terapii s jinými chemoterapeutiky nebo v souvislosti s transplantací. V několika případech se při užívání vysokých dávek cyklofosfamidu objevilo závažné a někdy fatální kongestivní srdeční selhání během několika dnů po první dávce cyklofosfamidu. Histopatologické vyšetření prokázalo
3/6
jako primární příčinu hemorhagickou myokarditidu a nekrózu myokardu. Perikarditida byla hlášena nezávisle na hemoperikardu. Byly hlášeny izolované případy hepatotoxicity. Cyklofosfamid interferuje s oogenezí a spermatogenezí. Může způsobit sterilitu obou pohlaví. Vývoj sterility je závislý na dávce cyklofosfamidu, trvání léčby a na stavu funkce gonád v době terapie. Dlouhodobé komplikace a toxicita cyklofosfamidu zahrnuje azospermii nebo oligospermii a selhání ovulace, teratogenní a proonkogenní účinky. Libido a sexuální schopnosti nejsou obvykle poškozeny. Azospermie může být reversibilní, ale uzdravení je obvykle pomalé a často nekompletní. Nepravidelná menstruace a amenorhoea jsou spojeny s poklesem hladiny estrogenů a zvýšenou sekrecí gonadotropinů a mohou být u některých pacientek trvalé. U pacientů užívajících cyklofosfamid prolongovaně byla hlášena intersticiální plicní fibróza. Byly hlášeny vzácné případy anafylaktických rekcí. Byl hlášen jeden případ zkřížené senzitivity s ostatními alkylizujícími přípravky.) U některých pacientů léčených cyklofosfamidem v monoterapii nebo v kombinaci s jinými cytostatiky nebo v kombinaci s jinými léčebnými modalitami se vyvinuly sekundární malignity. Nejčastěji to byly tumory močového měchýře, myeloproliferativní nebo lymfoproliferativní malignity. Sekundární malignity byly nejčastěji detekovány u pacientů léčených primárně pro myeloproliferativní nebo lymfoproliferativní malignity nebo nemaligní nemoci u kterých jsou patologicky ovlivněné imunitní procesy. V některých případech se vyvine sekundární malignita několik let po ukončení terapie cyklofosfamidem. Malignity močového měchýře se objevily u pacientů, kteří trpěly hemorhagickou cystitidou. 4.9. Předávkování Nejzávažnějším následkem předávkování je myelosuprese a hemoragická cystitida. Myelosuprese obvykle spontánně vymizí, než však k tomu dojde, je vhodné podávat širokospektrá antibiotika a stimulační faktory kolonií (G-CSF, GM-CSF). Transfúze krve, destiček nebo bílých krvinek jsou nezbytné jen zřídka. Podával-li se lék ve formě tablet, může se množství absorbovaného léčiva snížit včasným výplachem žaludku.V případě předávkování může být užitečná hemodialýza. Pro úpravu poškození močového ústrojí může být v prvních 24 hodinách a možná až po dobu 48 hodin přínosem mesna, podávaná intravenózně. Měla by se také zavést léčba běžnými podpůrnými prostředky jako analgetiky a udržováním rovnováhy tekutin. Pokud se navzdory těmto opatřením nezamezí cystitidě, je třeba zahájit intenzivnější léčbu a mělo by dojít ke konsiliu urologa. Do doby než se pacient zotaví, by se neměla zahajovat žádná další kúra. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Analogy dusíkatého yperitu ATC kód : L01AA01
4/6
Cyklofosfamid je v zásadě biotransformován v játrech na aktivní alkylační metabolity pomocí mikrozomálního oxidázového systému se smíšenou funkcí. Tyto metabolity zamezují růstu citlivých, rychle proliferujících maligních buněk. Předpokládá se, že mechanismus účinku zahrnuje překřížené spojení. DNA nádorových buněk. Léčivo vykazuje fosforylační vlastnosti, které také zvyšují jeho cytotoxicitu. Cyklofosfamid má také mohutný imunosupresivní účinek. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Cyklofosfamid je po orálním podání dobře absorbován a jeho biologická dostupnost je vyšší než 75%. Maximální koncentrace v plazmě se docílí hodinu po perorálním podání. Vazba na bílkoviny plazmy u původního léčiva je nízká, kolem 10%, některé alkylační metabolity se však údajně váží v rozsahu více než 50%. Poločas cyklofosfamidu se pohybuje od jedné do sedmi hodin. Je vylučován především ve formě metabolitů, zhruba 10% dávky je však vylučováno močí v nezměněné podobě. V moči a plazmě bylo identifikováno několik cytotoxických a necytotoxických metabolitů. Koncetrace metabolitů dosahují maxima v plazmě 2-3 hodiny po intravenózním podání. Nebylo prokázáno, že by za terapeutické nebo i toxické účinky byl odpovědný jen jeden metabolit. Ačkoliv u pacientů se selháním ledvin byly pozorovány zvýšené hladiny metabolitů cyklofosfamidu, nebyla u těchto pacientů prokázána zvýšená klinická toxicita. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Jako další cytotoxické látky, cyklofosfamid má mutagenní účinky a po podání březím zvířatům vede k teratogenezi a abortu ( u myší a krys). 6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI 6.1. Seznam všech pomocných látek Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Předbobtnalý škrob Natrium-stearyl-fumarát Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza Želatina Makrogol 6000 Povidon Sacharóza Oxid titaničitý (E 171) Červený a žlutý oxid železitý Natrium- benzoát Uhličitan vápenatý Karnaubský vosk. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se.
5/6
6.3. Doba použitelnosti V neporušeném obalu je cyklofosfamid použitelný 3 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25°C. 6.5. Druh obalu a velikost balení HDPE lékovka s HDPE šroubovacím uzávěrem, uvnitř kapsle se sušidlem, krabička. Velikost balení: 50 obalených tablet. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Mají se dodržovat všeobecné postupy pro zacházení s cytostatiky. 7. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ Orion Corporation, Orionintie 1, FI-02200 Espoo, Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/071/89-S/C 9. DATUM REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 23.5.1989 / 11.11. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 6.2.2013
6/6
