Příloha č. 3 ke sdělení sp.zn.sukls264701/2011
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
THOMAPYRIN 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 tableta obsahuje: Acidum acetylsalicylicum 250 mg Paracetamolum 200 mg Coffeinum 50 mg Jedna tableta obsahuje 16 mg monohydrátu laktosy (to odpovídá 15,2 mg laktosy) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety – bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně po obvodu označené THOMAPYRIN. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Mírné až středně silné bolesti, jako jsou bolesti hlavy, migréna, bolesti zubů, bolesti při menstruaci, revmatické bolesti, bolesti zánětlivého původu, horečka nebo běžné nachlazení. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí a dospívající ve věku nad 14 let: 1–2 tablety, maximálně 6 tablet za den s časovým odstupem mezi dávkami nejméně 4 hodiny. Děti ve věku 12–14 let: 1/2 - 1 tableta, maximálně 3 tablety za den s časovým odstupem 6 hodin. Děti a dospívající ve věku 12–17 let nesmí přípravek THOMAPYRIN užívat v průběhu horečnatého onemocnění. THOMAPYRIN je nutno zapít sklenicí vody. Nedochází-li ke zmírnění horečky do 3 dnů a bolesti do 10 dnů, poraďte se o dalším postupu s lékařem. 4.3 Kontraindikace THOMAPYRIN nesmí užívat pacienti – s aktivní vředovou chorobou žaludku či duodena, – s poruchami krevní srážlivosti (např. při hemofilii), – s přecitlivělostí na salicyláty, paracetamol nebo jiné složky přípravku, – během posledních třech měsíců těhotenství, – děti pod 12 let, – u nichž se rozvinuly příznaky astmatu, nosních polypů, angioedému nebo kopřivky po podání salicylátů nebo jiných léků ze skupiny NSA, – s těžkou jaterní insuficiencí, – s těžkou renální insuficiencí, – s těžkým nekontrolovaným srdečním selháním, – s léčbou methotrexátem 15 mg nebo více týdně. 1/9
Vzhledem k riziku vzniku Reyeova syndromu nesmí být THOMAPYRIN podáván při horečnatém onemocněním (např. varicella, chřipkové onemocnění) dětem a dospívajícím do 17 let. Při podání kyseliny acetylsalicylové dětem v průběhu horečnatého onemocnění hrozí vznik rozvoje Reyeova syndromu. THOMAPYRIN je kontraindikován v případě vzácných vrozených onemocnění, při nichž nemohou být užívány některé pomocné látky (viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití THOMAPYRIN lze podávat pouze se zvýšenou opatrností při: – deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD), – astmatu, alergické rhinitidě, nosních polypech, – chronických či recidivujících žaludečních a duodenálních obtížích, – hypersenzitivitě na léky skupiny nesteroidních antirevmatik (NSA), – poruše funkce jater (např. při nadměrném požívaní alkoholu, hepatitidě), – poruše funkce ledvin, – Gilbertově syndromu, – současném užívání perorálních antikoagulancií, protidestičkových léků, systémově působícího heparinu, trombolytik, – gastrointestinálním vředu nebo gastrointestinální ulceraci, krvácení nebo perforaci v anamnéze, – před chirurgickými zákroky. Nadměrné užívání analgetik, zvláště ve vysokých dávkách, může vyvolat bolesti hlavy, které nesmí být léčeny zvýšenými dávkami léku. Náhlé vysazení analgetik po dlouhodobém užívání vysokých dávek může vyvolat abstinenční syndrom (např. bolest hlavy, únava, nervozita), který typicky odezní během několika dní. K opětovnému užívání analgetik by mělo dojít až po poradě s lékařem a odeznění abstinenčních příznaků. Bez doporučení lékaře by THOMAPYRIN neměl být užíván ke zmírnění horečky déle než 3 dny a bolesti déle než 10 dnů. Jestliže bolest nebo horečka přetrvává nebo se zhoršuje, objevují-li se nové příznaky nebo zarudnutí v obličeji a otoky, musí být vyhledán lékař, protože může jít o známky závažného onemocnění. Dlouhodobé návykové užívání analgetik může vést k trvalému poškození ledvin včetně renálního selhání (analgetická nefropatie). Kyselina acetylsalicylová může snižovat vylučování kyseliny močové a uspíšit projevy dny u náchylných pacientů. Při užívání kyseliny acetylsalicylové může dojít k maskování příznaků infekce. V případě horečnatých onemocnění u dospívajících a dětí by měl být THOMAPYRIN užíván jen po poradě s lékařem a jen v případě, že jiná opatření jsou bez účinku. Při podávání kyseliny acetylsalicylové dětem a dospívajícím do 17 let v průběhu horečnatého onemocnění hrozí riziko vzniku velmi vzácného, život ohrožujícího Reyeova syndromu. Reyeův syndrom je charakterizován neinfekční encefalopatií a jaterním selháním. Typicky se objevuje po odeznění akutních příznaků horečnatého infekčního onemocnění (např. varicella, chřipkové onemocnění). Mezi klinické projevy patří protrahované profúzní zvracení, bolesti hlavy, poruchy vědomí. Jestliže se objeví takové symptomy, je třeba ihned vyhledat lékaře. Je třeba se vyhnout současnému podávání jiných léků obsahujících paracetamol, aby se předešlo předávkování. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, např. galaktosemií, nesmí tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kyselina acetylsalicylová Kyslina acetylsalicylová může zvýšit účinek a riziko toxicity následujících léčivých látek: - léky skupiny NSA, kortikosteroidy a také alkohol: zvýšení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků (např. gastrointestinální krvácení) 2/9
- digoxin, lithium - protidestičkové léky, antikoagulancia, trombolytika, antidepresiva ze skupiny SSRI: zvýšené riziko krvácení - hypoglykemika, kyselina valproová, methotrexát. Kyselina acetylsalicylová může snížit účinek diuretik a antihypertenziv. THOMAPYRIN může také snížit natriuretický účinek spironolaktonu a inhibovat účinek urikosurických látek (např. probenecid, sulfinpyrazon). Paracetamol - Probenecid, salicylamid: zpožděná eliminace paracetamolu, zvýšená toxicita. - Perorální antikoagulancia: zvýšené riziko krvácení, jestliže je paracetamol současně podáván po dobu 7 dní nebo déle. - Absorpce paracetamolu je snížena cholestyraminem. Při užívání paracetamolu může dojít k ovlivnění laboratorního stanovení kyseliny močové kyselinou fosfowolframovou a stanovení glukózy v krvi glukózo-oxidáto-peroxidázovou metodou. Dávky paracetamolu, jinak neškodné, mohou způsobit jaterní poškození, pokud jsou užívány spolu s léky, které vedou k indukci jaterních enzymů, jako jsou určitá hypnotika či antiepileptika (např. glutethimid, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) nebo rifampicin. Totéž platí při nadměrné konzumaci alkoholu. Pokud je zpomaleno vyprazdňování žaludku (jako např. při podávání propanthelinu), může dojít ke snížení absorpce paracetamolu s následným opožděním nástupu jeho účinku. Urychlení vyprazdňování žaludku (např. po podání metoklopramidu) vede ke zvýšení absorpce. Kombinace s chloramfenikolem může prodloužit poločas chloramfenikolu, což zvyšuje riziko jeho toxicity. Současné podávání paracetamolu a AZT (zidovudinu) zvyšuje možnost poklesu počtu leukocytů (neutropenii). Proto lze THOMAPYRIN užívat s AZT pouze po poradě s lékařem. Kofein Kofein může působit antagonisticky proti sedativnímu působení různých léků (např. barbiturátů, antihistaminik). Může též zvýšit účinek na zrychlení srdeční akce jiných léků (např. beta-mimetik, tyroxinu). Perorální antikoncepční přípravky cimetidin a disulfiram snižují metabolismus kofeinu v játrech, barbituráty a kouření jej zvyšují. Kofein snižuje vylučování theofylinu. Možný návykový potenciál současně podávaných analgetik není zvyšován. Podávání chinolonových antibiotik může zpozdit vylučování kofeinu. 4.6 Těhotenství a kojení Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a embryonální/fetální vývoj. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a srdečních malformací a gastroschizy po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v raném těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací bylo zvýšeno z méně než 1% až na přibližně 1,5%. Má se za to, že toto riziko se pravděpodobně zvyšuje s dávkou a trváním léčby. U zvířat se ukázalo, že podání inhibitoru syntézy prostaglandinu vedlo ke zvýšení pre- a postimplantační ztráty a embryo-fetální letality. Ukázalo se, že podání inhibitoru syntézy prostaglandinu vedlo ke zvýšení pre- a postimplantační ztráty a embryonální/fetální letality. Navíc u zvířat, kterým byl podán inhibitor syntézy prostaglandinu během organogenetické fáze, byly hlášeny zvýšené incidence různých malformací, včetně kardiovaskulárních. V průběhu prvního a druhého trimestru nesmí být THOMAPYRIN podán, pokud to není zcela nezbytné. Pokud je THOMAPYRIN podáván ženám, které se pokoušejí otěhotnět, nebo v prvním a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší. Během třetího trimestru těhotenství všechny inhibitory syntézy prostaglandinů mohou vystavovat plod: 3/9
- kardiopulmonální toxicitě (předčasný uzávěr ductus arteriosus a pulmonální hypertenze) - renální dysfunkci, která může progredovat v renální selhání s oligohydramnion matku a novorozence na konci těhotenství: - antiagregačnímu efektu a potenciálnímu prodloužení krvácení, které se může objevit i po malých dávkách - inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu. Proto je THOMAPYRIN kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství. Dlouhodobé užívání vysokých dávek kofeinu u těhotných žen může vést ke spontánnímu potratu nebo předčasnému porodu. Paracetamol a salicyláty jsou vylučovány do mateřského mléka. Kofein je do mateřského mléka rovněž vylučován, může mít vliv na stav a chování kojence. Pokud je u matky nutné pravidelné podávání vyšších dávek kyseliny acetylsalicylové během kojení, je třeba zvážit odstavení kojence. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při správném užívání nemá THOMAPYRIN žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky U 1143 pacientů léčených fixní kombinací paracetamolu, kyseliny acetylsalicylové a kofeinu v klinické studii kontrolované placebem byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Psychiatrické poruchy >1/100 <1/10: >1/10 000 <1/1 000:
nervozita agitovanost
Poruchy nervového systému >1/100 <1/10: závrať >1/10 000 <1/1 000: třes Ušní poruchy >1/10 000 <1/1 000:
vertigo
Srdeční poruchy >1/1 000 <1/100: >1/10 000 <1/1 000:
palpitace tachykardie
Gastrointestinální poruchy >1/100 <1/10: bolest v břiše, dyspepsie, nauzea >1/1 000 <1/100: zvracení >1/10 000 <1/1 000: průjem, ezofagitida Poruchy kůže a podkoží >1/10 000 <1/1 000: hyperhidróza Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání >1/10 000 <1/1 000: únava Další nežádoucí účinky k jednotlivým léčivým látkám obsaženým v přípravku THOMAPYRIN, které nebyly uvedeny v tabulce výše nebo které byly hlášeny s vyšší frekvencí výskytu, jsou uvedeny níže: Kyselina acetylsalicylová: Seznam nežádoucích účinků pro kyselinu acetylsalicylovou zahrnuje i poznatky od pacientů s dlouhodobou léčbou vysokými dávkami u revmatických stavů. Acetylsalicylová kyselina může vyvolat obtíže v oblasti epigastria, gastroduodenální vředy a erozivní gastritidu, což 4/9
může vést k závažnému gastrointestinálnímu krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevují spíše při podávání vyšších dávek, ale mohou nastat i při podávání dávek nízkých. Může se objevit anemie z nedostatku železa v důsledku gastrointestinálního krvácení, jsou-li přípravky obsahující kyselinu acetylsalicylovou podávány po delší dobu. Mohou se vyskytnout příležitostné alergické reakce (bronchokonstrikce, kožní reakce). Poruchy krve a lymfatického systému (četnost není k dispozici) zvýšené riziko krvácení (např. epistaxe, krvácení z dásní) způsobené antiagregačním účinkem a přetrvávající několik dní po ukončení léčby Poruchy imunitního systému >1/10 000 <1/1 000
hypersenzitivní reakce (včetně hypotenze, dyspnoe, anafylaktického šoku, angioneurotického edému)
Endokrinní poruchy <1/10 000
hypoglykemie
Poruchy nervového systému (četnost není k dispozici)
bolest hlavy, spavost, zmatenost
Oční poruchy (četnost není k dispozici)
zrakové poruchy
Ušní poruchy (četnost není k dispozici)
zhoršený sluch, tinitus
Gastrointestinální poruchy >1/1 000 <1/100 >1/10 000 <1/1 000 <1/10 000
průjem gastrointestinální ulcerace a krvácení gastrointestinální perforace
Poruchy jater a žlučových cest <1/10 000 zvýšené transaminázy, poruchy jaterní funkce Poruchy kůže a podkoží >1/10 000 <1/1 000
těžké kožní poruchy (včetně erythema multiforme)
Poruchy ledvin a močových cest <1/10 000 poruchy renální funkce Paracetamol Poruchy krve a lymfatického systému <1/10 000 změny krevního obrazu, včetně trombocytopenie, leukopenie, pancytopenie, agranulocytóza Poruchy imunitního systému <1/10 000
hypersenzitivní reakce, včetně erytému, kopřivky, nauzey, Quinckeho edému, pocení, dyspney a anafylaktického šoku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy <1/10 000 bronchospasmus u jedinců alergických na léky skupiny NSA Poruchy jater a žlučových cest >1/10 000 < 1/1 000 zvýšené transaminázy 5/9
Kofein Kofein je stimulans CNS, proto může vést k neklidu, nespavosti, třesu, dyspeptickým příznakům a tachykardii. 4.9 Předávkování U starších osob, malých dětí, pacientů s jaterními poruchami, chronickým požíváním alkoholu nebo chronickou malnutricí, rovněž jako u pacientů současně užívajících léky indukující enzymy je zvýšené riziko intoxikací, včetně fatálních případů. Příznaky mírné toxicity kyseliny acetylsalicylové: – hyperventilace, tinitus, nauzea, zvracení, poruchy zraku a sluchu, závratě a stavy zmatenosti. Při závažné otravě: – delirium, třes, křeče, dušnost, pocení, krvácení, dehydratace, poruchy acidobazické rovnováhy a rovnováhy elektrolytů, hypertermie a kóma. Příznaky toxicity paracetamolu: První fáze (1. den): – nauzea, zvracení, pocení, ospalost a celkový pocit nemoci. Druhá fáze (3. a 4. den po dočasném subjektivním zlepšení): – závažné zvýšení hodnot transamináz, ikterus, poruchy srážlivosti, hypoglykemie a přechod v hepatické kóma. Předávkování vyššími dávkami paracetamolu může způsobit známky toxicity během 24 - 48 hodin. K postižení jater může dojít v důsledku buněčné nekrózy a hepatického kómatu a může vést až k úmrtí. Nezávisle na těchto jevech bylo popsáno renální poškození v důsledku renální tubulární nekrózy. Začínající příznaky akutní toxicity kofeinu: - třes a neklid, přecházející v nauzeu, zvracení, tachykardie a zmatenost. Při závažné intoxikaci: - delirium, záchvaty, supraventrikulární a ventrikulární, tachyarytmie, hypokalemie a hyperglykemie. Léčba V úvodu léčby se provádí běžná opatření (např. podání živočišného uhlí nebo výplach žaludku). Forsírovaná diuréza nesmí být použita, protože nezvyšuje vylučování salicylátů a může vyvolat plicní edém. Mohou být podány infuze hydrogenuhličitanu sodného a chloridu draselného. Cytotoxický metabolit paracetamolu může být vázán intravenózním podáním dárců SHskupiny, jako je acetylcystein, v prvních 8–12 hodinách po intoxikaci, pokud je to možné. Obecně by měl být acetylcystein podáván bezodkladně. Doporučuje se provádět jaterní testy a pravidelné testy plazmatické koncentrace paracetamolu. Plazmatické koncentrace paracetamolu a kyseliny acetylsalicylové lze snížit dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Analgetika-antipyretika; ATC kód: N02BE51 Acetylsalicylová kyselina Kyselina acetylsalicylová má analgetické, antipyretické a protizánětlivé účinky.Tyto účinky vyplývají hlavně z jejího účinku na biosyntézu prostaglandinů. Kyselina acetylsalicylová zmírňuje bolest především periferním působením. Antipyretický účinek kyseliny acetylsalicylové je zprostředkován působením na mozková centra, která zodpovídají za regulaci tělesné teploty. Kyselina acetylsalicylová snižuje agregaci trombocytů, a to inhibicí cyklooxygenázy. Paracetamol Paracetamol má výrazný centrálně analgetický účinek a současně svůj hlavní účinek antipyretický. Kofein Kofein je mírné stimulans s analgetickým účinkem. 6/9
Kombinace Kyselina acetylsalicylová a paracetamol se v analgetickém účinku vzájemně doplňují. Přidání kofeinu zvyšuje účinek kombinace těchto dvou látek o 40%. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Acetylsalicylová kyselina Po perorálním podání dochází ke vstřebávání neionizované kyseliny acetylsalicylové v žaludku a ve střevě. Určitá část kyseliny acetylsalicylové je hydrolyzována na salicylát ve střevní stěně. Po vstřebání se kyselina acetylsalicylová rychle přeměňuje na salicylát, ale během prvních dvaceti minut po perorálním podání je dominantní formou v plazmě, kde je vázána na proteiny a je široce distribuována. Plazmatické koncentrace kyseliny acetylsalicylové rychle klesají, hladiny salicylátu stoupají. Plazmatický poločas kyseliny acetylsalicylové je přibližně 15 minut; poločas pro salicylát je 2–3 hodiny při nízkých dávkách. Salicyláty jsou významně vázány na plazmatické proteiny a jsou rychle distribuovány do všech částí těla. Salicyláty jsou vylučovány mateřským mlékem a přestupují placentu. Vznikají rychlým štěpením kyseliny acetylsalicylové a jsou vylučovány hlavně metabolizací v játrech. Mezi metabolity patří kyselina salicylurová, salicylfenolglukuronid, salicylacylglukuronid, kyselina gentisová a gentisurová. Reakce vedoucí ke vzniku hlavních metabolitů – kyseliny salicylurové a salicylfenolglukuronidu – jsou rychle saturovány a řídí se kinetikou podle Michaelise – Mentise; ostatní metabolické cesty jsou procesy prvního řádu. Výsledkem je fakt, že za rovnovážného stavu roste plazmatická koncentrace salicylátů disproporčně v závislosti na dávce. Po dávce 325 mg kyseliny acetylsalicylové probíhá vylučování podle kinetiky prvního řádu a plazmatický poločas salicylátů je okolo 2–3 hodin; ve vysokých dávkách kyseliny acetylsalicylové narůstá plazmatický poločas na 15–30 hodin. Po dávce 250 mg kyseliny acetylsalicylové byl plazmatický poločas 2,8 hodiny; při dávce 1 g narostl poločas na 5 hodin, při dávce 2 g na 9 hodin. Salicylát je též vylučován v nezměněné podobě močí; množství vyloučené touto cestou narůstá s rostoucí dávkou a závisí též na hodnotě pH moči. V alkalické moči je vylučováno okolo 30% dávky, v kyselé moči kolem 2% podané dávky. Paracetamol Po perorálním podání je paracetamol rychle a téměř úplně vstřebáván z tenkého střeva s vrcholem plazmatické hladiny za 0,5 až 2 hodiny po podání. Lék je rychle a stejnoměrně distribuován do tkání a přestupuje hematoencefalickou bariéru. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje okolo 65–89% a naznačuje efekt prvního průchodu játry (first pass efekt) okolo 20–40%. Hladovění urychluje vstřebávání, ale nemá vliv na biologickou dostupnost. Paracetamol je rozsáhle metabolizován v játrech, a to zejména na inaktivní konjugáty s kyselinou glukuronovou (okolo 60%) a kyselinou sírovou (okolo 35%), které jsou kompletně vylučovány močí během 24 hodin. Méně než 5% dávky je vylučováno ve formě nezměněné mateřské sloučeniny. Celková clearance je okolo 350 ml/min. Plazmatický poločas je 1,5–3 hodiny při terapeutických dávkách. U malých dětí je poločas delší a sulfátová konjugace je hlavní metabolickou cestou. Plazmatický poločas paracetamolu je též prodloužen u chronických jaterních onemocnění. Vazba na plazmatické proteiny je v terapeutických dávkách nízká (okolo 5%). Kofein Kofein je rychle vstřebáván s absorpčním poločasem okolo 10 minut, vrcholové koncentrace jsou dosaženy asi za 30–40 minut. Kofein je distribuován do většiny tkání, přestupuje hematoencefalickou bariéru, transplacentárně, a je přítomen v mateřském mléce. Vazba na proteiny je relativně nízká (30–40%). Eliminační poločas je relativně proměnlivý (3–10 hodin). Kofein a jeho metabolity (xantin a deriváty kyseliny močové) jsou vylučovány hlavně renálně (86% dávky během 48 hodin). Kombinace Vzhledem ke kombinaci 3 léčivých látek je množství jednotlivých složek v přípravku nízké. Proto nedochází k saturaci eliminačních mechanismů a následnému riziku prodloužení poločasů a toxicity. Absorpce všech složek je rychlá, jsou z hlediska farmakokinetických vlastností kompatibilní. Nebyly pozorovány žádné interakce. 7/9
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita po perorálním podání (LD50) u hlodavců a jiných zvířecích druhů se pohybovala v rozsahu 920 až 4000 mg/kg pro kyselinu acetylsalicylovou, v rozsahu 760 až 3900 mg/kg pro paracetamol a v rozsahu 155 až 2300 mg/kg pro kofein. Hlavními příznaky toxicity byly krvácení a vznik žaludečních vředů (u kyseliny acetylsalicylové) a poškození jater/centrilobulární nekróza (u paracetamolu) a změny CNS u kofeinu. Výsledky u kombinace kyseliny acetylsalicylové s paracetamolem neprokázaly žádnou synergii akutní toxicity obou přípravků. Nejsou k dispozici data pro trojkombinaci acetylsalicylové kyseliny s paracetamolem a kofeinem. U člověka byly pozorovány akutní intoxikace po kyselině acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu. Letální dávka kyseliny acetylsalicylové je 10 g a pro paracetamol okolo 10 g (hepatotoxicita). Kofein vede při předávkování k neklidu, třesu a tachykardii. Vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové nebo paracetamolu podávané po dlouhou dobu, mohou vyvolat postižení ledvin typu nekrózy papil či tubulů, vznik gastrointestinálních vředů a krvácení (kyselina acetylsalicylová), intersticiální nefritidu a hepatotoxické účinky (paracetamol). Studie chronické toxicity s kyselinou acetylsalicylovou a paracetamolem u potkanů (po dobu 26 týdnů) prokázaly jasně gastrointestinální toxicitu kyseliny acetylsalicylové (eroze), včetně ovlivnění mortality, ale nepřinesly žádné důkazy, svědčící o zvýšení nefrotoxicity. Podávání trojkombinace nevedlo ke zvýšení orgánové toxicity při srovnání s toxicitou jednotlivých látek. Navíc bylo zřejmé, že kinetika kyseliny acetylsalicylové a paracetamolu nebyla ovlivněna při podávání obou léků v kombinaci nebo po přidání kofeinu. Mezinárodní expertní skupina epidemiologů, nefrologů, toxikologů, patologů a kliniků nedávno přehodnotila vědecké opodstatnění a bezpečnost analgetických směsí obsahujících kofein (včetně nefrotoxicity). Uzavřela, že současné údaje získané u lidí a zvířat nesvědčí o tom, že složené přípravky obsahující kyselinu acetylsalicylovou a paracetamol ve směsi s kofeinem vedou k vyššímu riziku vzniku analgetické nefropatie, než je tomu u monokomponentních analgetik nebo analgetik bez kofeinu. Také neexistují důkazy o tom, že kofein má návykový potenciál, který by podporoval užívání analgetik. Výzkumy týkající se genotoxicity a kancerogenity kyseliny acetylsalicylové a kofeinu neodhalily žádný potenciál těchto látek. Na rozdíl od předchozích rozporných studií genotoxicity a kancerogenity paracetamolu je paracetamol podle nejmodernějších biologických testů NTP (National Toxicology Program) provedených na potkanech a myších, klasifikován jako negenotoxin a nekancerogen. Retrospektivní studie u lidí neprokazují žádnou spojitost mezi užíváním kyseliny acetylsalicylové a zvýšeným rizikem malformací. Neexistují žádná hlášení malformací vyvolaných paracetamolem nebo kyselinou askorbovou u zvířat či člověka. Po předávkování kofeinu u potkanů byly hlášeny známky inhibice vývoje skeletu, jejichž příčinou byly hemodynamické poruchy u samic. U člověka však nebyly hlášeny žádné známky teratogenních účinků způsobených kofeinem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Kukuřičný škrob, monohydrát laktosy, kyselina stearová 50%. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30°C. 6.5 Druh obalu a velikost balení 8/9
Blistr (bílý neprůhledný PVC/Al), krabička 10, 20, 30 tablet 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Boehringer Ingelheim International GmbH Ingelheim am Rhein, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 07/161/92-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 19.2.1992 / 23.12.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 11.1.2012
9/9
