SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
APO-BICALUTAMID 50 Potahované tablety 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 50 mg bicalutamidum. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 56,25 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety. Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Léčba pokročilého karcinomu prostaty v kombinaci s léčbou analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) nebo chirurgickou kastrací. 4.2
Dávkování a způsob podání
Dospělí muži včetně starších pacientů: Jedna tableta denně každý den ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer), s jídlem nebo mezi jídly. Léčba bikalutamidem má být zahájena 3 dny před zahájením léčby analogem LHRH nebo současně s chirurgickou kastrací. Děti a mladiství: Pro podávání bikalutamidu dětem a mladistvým neexistuje relevantní indikace. Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. Zkušenost s užíváním bikalutamidu u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min) není dostatečná (viz bod 4.4). Porucha funkce jater: U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně těžkým a těžkým poškozením funkce jater může dojít ke kumulaci léčiva (viz bod 4.4). 4.3
Kontraindikace
Bikalutamid je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku (viz bod 4.4.). Bikalutamid je kontraindikován u žen a dětí. Bikalutamid se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5).
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
1/6
Léčba by měla být zahájena pod přímou kontrolou odborného lékaře. Bikalutamid je rozsáhle metabolizován v játrech. Z dostupných údajů lze usuzovat, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažným poškozením funkce jater, což může vést k jeho zvýšené akumulaci. Proto se má u pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením funkce jater bikalutamid užívat s opatrností (viz také bod 5.3.). Doporučuje se zvážit pravidelné sledování jaterních funkcí, aby byly zachyceny případné jaterní změny. Většina změn by se měla objevit během 6 měsíců od začátku léčby bikalutamidem. Závažná poškození jater byla při užívání bikalutamidu pozorována zřídka (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem se má ukončit, pokud jsou změny jaterních funkcí závažné. Protože není dostatečná zkušenost s užíváním bikalutamidu pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min), má se přípravek u těchto pacientů užívat pouze se zvýšenou opatrností. Bylo zjištěno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), proto je nutná opatrnost při souběžném podávání přípravků metabolizovaných převážně cytochromem CYP 3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktosy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. U pacientů s onemocněním srdce se doporučuje pravidelné sledování srdečních funkcí. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Neexistují důkazy farmakodynamických či farmakokinetických interakcí mezi bikalutamidem a analogy LHRH. In vitro studie prokázaly, že R-enantiomer bikalutamidu je inhibitor CYP 3A4 s menším inhibičním účinkem na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. Ačkoliv klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 (CYP) neprokázaly potenciální interakce s bikalutamidem, střední expozice midazolamu (AUC) byla po společném podávání s bikalutamidem po dobu 28 dnů zvýšena až o 80 %. V případě látek s úzkým terapeutickým indexem může být takovýto nárůst klinicky významný. Proto je současné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu kontraindikováno (viz bod 4.3) a při současném podávání bikalutamidu s látkami jako jsou cyklosporin a blokátory kalciového kanálu, je třeba opatrnosti. Snížení dávky těchto léků je potřeba zejména, když se prokáže zvýšený efekt nebo nežádoucí účinky. U cyklosporinu se doporučuje pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta na začátku léčby bikalutamidem a po jejím ukončení. Při předepisování bikalutamidu s léčivými přípravky inhibujícími oxidační pochody v játrech, např. cimetidin a ketokonazol, je třeba opatrnosti. Teoreticky by to mohlo vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a nárůstu nežádoucích účinků. In vitro studie ukázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulancium warfarin z jeho vazby na bílkoviny. Proto se doporučuje důsledné sledování protrombinového času u pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia a začínají užívat bikalutamid.
2/6
4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Bikalutamid není indikován u žen: proto se nesmí podávat těhotným ženám či kojícím matkám. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není pravděpodobné, že by bikalutamid zhoršil schopnost pacientů řídit či obsluhovat stroje. Při řízení a obsluze strojů je třeba si uvědomit, že se může příležitostně objevit závrať nebo ospalost (viz bod 4.8). Pacienti s těmito účinky by měli tyto činnosti vykonávat s opatrností. 4.8
Nežádoucí účinky
V tomto oddíle jsou nežádoucí účinky definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1 /10); méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit). Systém, orgán, třída
Frekvence
Bicalutamid 50 mg (+ LHRH analog) Anémie
Poruchy krve a lymfatického Časté systému Poruchy imunitního systému Méně časté
Alergické reakce (zahrnující angioneurotický edém a urtikárii) Anorexie Snížené libido, deprese Závrať Ospalost Návaly horka Intersticiální plicní nemoc. Byly hlášeny fatální případy. Bolest břicha, zácpa, nevolnost Dyspepsie, plynatost Jaterní změny (včetně zvýšené hladiny transamináz, žloutenky) / poruchy jater a žlučových cesta Jaterní selháníb Byly hlášeny fatální případy. Alopecie, hirsutismus/obnovení vlasového porostu, suchá pokožka, svědění, vyrážka Hematurie
Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému
Časté Časté Velmi časté Časté Cévní poruchy Velmi časté Respirační, hrudní a mediastální Méně časté poruchy Gastrointestinální poruchy Velmi časté Časté Poruchy jater a žlučových cest Časté Vzácné Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté
Poruchy ledvin a močových Velmi časté cest Poruchy reprodukčního systému Velmi časté Gynekomastie a citlivost prsůc a prsu Časté Impotence Celkové poruchy a reakce v Velmi časté Asténie, edém místě aplikace Časté Bolest na hrudi Vyšetření Časté Zvýšená tělesná hmotnost a Jaterní změny nebývají závažné a často odezněly nebo se zmírnily při pokračování v léčbě, nebo ustaly po jejím přerušení. b Vzácně se u pacientů léčených bikalutamidem vyskytlo jaterní selhání, příčinná souvislost však nebyla s jistotou určena. Je třeba zvážit pravidelné vyšetřování jaterních funkcí (viz bod 4.4). c Může se zmírnit současnou kastrací. Kromě toho byly v klinických studiích s bikalutamidem a analogem LHRH pozorovány případy selhání srdce (podle názoru zkoušejících jako možné nežádoucí účinky s četností > 1 %). Příčinná souvislost s léčbou nebyla prokázána. 4.9
Předávkování 3/6
Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Jelikož bikalutamid patří mezi anilidy, je zde teoretické riziko rozvoje methemoglobinémie. Methemoglobinémie byla pozorována u zvířat po předávkování. Proto může být pacient s akutní intoxikací bikalutamidem cyanotický. Není známo specifické antidotum; léčba musí být symptomatická. Není pravděpodobné, že by byla dialýza účinná, protože bikalutamid se ve velké míře váže na plazmatické bílkoviny a není vylučován močí v nezměněné formě. Je indikovaná všeobecná podpůrná léčba včetně častého monitorování vitálních funkcí. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiandrogen. ATC klasifikace: L02 B B03 Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory bez aktivace genové exprese, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Přerušení léčby bikalutamidem může u některých pacientů klinicky způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu. Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně souvisejícím s jeho (R)enantiomerem. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Bikalutamid je po perorálním podání dobře absorbován. Nebyl prokázán klinicky relevantní účinek potravy na biologickou dostupnost. (S)-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s (R)-enantiomerem, jehož poločas plazmatické eliminace je asi 1 týden. Při každodenním podávání bikalutamidu se (R)-enantiomer kumuluje v plazmě asi desetinásobně ve srovnání s (S)-enantiomerem v důsledku jeho dlouhé eliminačního poločasu. Při každodenním podávání bikalutamidu 50 mg jsou dosaženy rovnovážné plazmatické koncentrace (R)-enantiomeru 9 mikrogramů/ml. V rovnovážném stavu hlavní účinný (R)-enantiomer představuje 99% celkového bikalutamidu v oběhu. Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivněna věkem, poruchou funkce ledvin nebo mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. Bylo prokázáno, že (R)-enantiomer je mnohem pomaleji vylučován z plazmy pacientů se závážnou poruchou funkce jater. Bikalutamid se ve velké míře váže na plazmatické bílkoviny (racemát až 96%, (R)-enantiomer >99%) a je rozsáhle metabolizován (oxidací a glukuronidací); jeho metabolity jsou vylučovány ledvinami a žlučí v přibližně stejné míře. V klinické studii v semeni mužů, kteří užívali bikalutamid 150, byla nalezena průměrná koncentrace R-bikalutamidu 4,9 ug/ml. Dávka bikalutamidu, která se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malá a pohybuje se okolo 0,3 ug/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro vyvolání změn u mláďat laboratorních zvířat. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Bikalutamid je selektivní a účinný antagonista androgenních receptorů u experimentálních zvířat i u lidí. Hlavním sekundárním farmakologickým mechanizmem je indukce jateních CYP 450 dependentních oxidáz se smíšenými funkcemi. Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována. U žádného z nálezů preklinického zkoušení nebyl prokázán vztah k léčbě pacientů s nádorem prostaty. Atrofie semenotvorných kanálků patří k předpokládaným účinkům antiandorgenů a byla pozorována u všech zkoumaných živočišných druhů. 4/6
K úplnému zotavení testikulární atrofie došlo po 24 týdnech u potkanů, kterým byl bikalutamid podáván ve 12měsíční toxikologické studii, ačkoliv funkční zotavení bylo patrné ve studiích na reprodukční toxicitu 7 týdnů po ukončení 11týdenního dávkovacího intervalu. Období subfertility a infertility lze očekávat i u mužů. Změny cílových orgánů u zvířat jsou v jasné souvislosti s primárním a sekundárním farmakologickým účinkem bikalutamidu a zahrnují involuci androgen-dependentních tkání; hyperplazie a neoplazie nebo karcinom thyroidálních, jaterních a Leydigových buněk; poruchy sexuální diferenciace mužských potomků; reverzibilní poruchy fertility u mužů. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní potenciál bikalutamidu. Předpokládá se, že všechny nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech nejsou relevantní pro léčbu pacientů s pokročilým karcinomem prostaty. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Jádro tablety Monohydrát laktosy Sodná sůl karboxymethylškrobu typ A Povidon krospovidon typ B Magnesium-stearát Potahová vrstva Hypromelosa Makrogol 300 Oxid titaničitý (E171).
6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
5 let 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5
Druh obalu a velikost balení
PVC/Al blistry. Velikost balení: 28 a 30 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.
5/6
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/503/08-C
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
10.09.2008 / 29.9.2011
10.
DATUM REVIZE TEXTU
6.4.2012
6/6
