Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls154521/2010
Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Omeprazol AL 20 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Omeprazolum 20 mg v 1 tvrdé enterosolventní tobolce Pomocné látky: obsahuje sacharosu (84,19 mg – 123,26 mg v jedné tobolce) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá enterosolventní tobolka Popis přípravku Tvrdé želatinové tobolky bílé barvy s černým potiskem “OM“ na svrchní a “20“ na spodní části tobolky, uvnitř bílé až světle béžové enterosolventní granule. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace duodenální vředy žaludeční vředy refluxní ezofagitida Zollinger-Ellisonův syndrom 4.2. Dávkování a způsob podání Duodenální vředy, žaludeční vředy, refluxní ezofagitida Obvykle se užívá 20 mg omeprazolu (to odpovídá jedné tvrdé tobolce Omeprazolu AL 20) 1x denně. Zollinger-Ellisonův syndrom Dávkování musí být stanoveno individuálně, léčba musí být klinicky monitorována . Léčba trvá tak dlouho, dokud to vyžaduje klinický stav pacienta. Doporučená počáteční dávka je 60 mg omeprazolu/den. Denní dávka větší než 80 mg denně by měla být rozdělena do dvou dílčích dávek. Starší pacienti U starších pacientů není třeba dávkování upravovat. Pacienti se sníženou funkcí ledvin U pacientů se sníženou funkcí ledvin není třeba dávkování upravovat. Pacienti se sníženou funkcí jater U pacientů se sníženou funkcí jater nesmí být překročena denní dávka 20 mg omeprazolu, a to kvůli tomu, že může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti a prodloužení plazmatického biologického poločasu. 1/8
Upozornění V jednotlivých případech při duodenálním vředu, žaludečním vředu a při refluxní ezofagitidě může být dávka zvýšena na 40 mg omeprazolu 1x denně. Monoterapie omeprazolem může být u pacientů s duodenálním vředem užita pouze tehdy, když eradikační terapie Helicobacter pylori není indikována. Způsob podání Tobolky Omeprazolu AL 20 by se měly užívat před jídlem (např. před snídaní nebo před večeří). Polykají se celé, nerozkousané a zapíjejí se přiměřeným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody. Délka léčby Duodenální vředy Délka léčby je 2-4 týdny. Žaludeční vředy Délka léčby je 4-8 týdnů. Refluxní ezofagitida Délka léčby je 4-8 týdnů. Zollinger Ellisonův syndrom V případě Zollinger- Ellisonova syndromu není vzhledem k délce léčby stanoven žádný časový limit . 4.3. Kontraindikace Omeprazol AL 20 se nesmí používat při známé přecitlivělosti na léčivou látku omeprazol nebo na kteroukoli z pomocných látek přípravku. Omeprazol nesmí být užíván společně s atanazavirem (viz bod 4.5 „Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce“). Pacienti se sníženou funkcí jater by neměli podstupovat kombinační terapii s klarithromycinem. Omeprazol AL není určen pro léčbu dětí. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
U pacientů s peptickými vředy by měly být provedeny testy na zjištění přítomnosti Helicobacteru pylori. Při pozitivním výsledku je třeba pokusit se o jeho eradiakci kombinační léčbou s ATB. Při podezření na žaludeční vřed, musí být před započetím léčby omeprazolem vyloučena jeho malignita, protože léčba může maskovat symptomy a oddálit stanovení diagnózy. Diagnóza refluxní ezofagitidy musí být ověřena endoskopicky. Pokles kyselosti v žaludku - bez ohledu na příčiny (včetně inhibitorů protonové pumpy) – má za následek nárůst počtu bakterií v gastrointestinálním traktu. Léčba pomocí léčivých přípravků snižujících kyselost vede k mírnému zvýšení rizika infekcí gastrointestinálního traktu (např. enteritida způsobená patogeny Salmonella a Campylobacter). Omeprazol musí být používán s opatrností při léčbě starších pacientů a pacientů se sníženou funkcí ledvin/jater, obzvláště když je podáván ve vysokých dávkách. U pacientů s vážným jaterním onemocněním musí být během léčby omeprazolem pravidelně kontrolovány jaterní enzymy. 2/8
Před léčbou vředu vzniklého v průběhu léčby NSAID, musí být nejdříve posouzeno zda by nebylo možné přerušit podávání příslušného léku. Jestliže je omeprazol užíván dlouhodobě, obzvláště když je léčba delší než jeden rok, by měl ošetřující lékař provádět pravidelné kontroly, a zároveň také pečlivě a opakovaně zvažovat riziko a přínos léčby. Zvýšené opatrnosti je zapotřebí při léčbě omeprazolem, která vyžaduje kombinaci s jinými léčivými přípravky (kombinace omeprazolu a antibiotik při eradikační terapii), protože se mohou vyskytnout další nežádoucí účinky nebo se nežádoucí účinky mohou zvýšit. Při posuzování vhodnosti kombinace je třeba vzít v úvahu informace ze souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace léku který je uvažován pro současné užití. U pacientů se sníženou funkcí jater a/nebo ledvin je možné užít kombinační terapii jen s obezřetností. U těžce nemocných pacientů, by měly být pečlivě monitorovány zrakové a sluchové funkce, protože byly zaznamenány jednotlivé případy slepoty a hluchoty v průběhu léčby omeprazolem, který byl podáván injekčně. Tento léčivý přípravek obsahuje 87,5 – 128,1 mg sacharózy v jedné tobolce. Je nevhodný pro pacienty s vrozenou nesnášenlivostí fruktosy, glukosogalaktosovým malabsorpčním syndromem nebo nedostatkem sacharázy-isomaltázy. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k tomu, že omeprazol je převážně metabolizován v játrech pomocí isoforem cytochromu P450 (primárně CYP2C19; S-mefenytoin hydroxyláza) a inhibuje skupinu CYP2C enzymů (CYP2C19 a CYP2C9), může dojít k prodloužení doby eliminace ostatních látek které jsou metabolizovány těmito enzymy. Tento jev byl pozorován při vylučování diazepamu (stejně jako při užití jiných benzodiazepinů jako jsou triazolam nebo flurazepam), fenytoinu a warfarinu. U pacientů, kteří užívají warfarin, nebo fenytoin je doporučeno pečlivě sledovat plazmatickou hladinu těchto látek. V těchto případech může být nutné snížení dávky. Může také docházet k interakci s dalšími léčivými přípravky které obsahují hexobarbital, citalopram, imipramin, klomipramin etc.. Při užívání omeprazolu s cyklosporinem a takrolimem byla zaznamenána rozporuplná data týkající se vzájemných interakcí. Plazmatické hladiny cyklosporinu a takrolimu by měly být pečlivě sledovány, protože může dojít ke zvýšení plazmatických hladin cyklosporinu i takrolimu. Při současném užívání omeprazolu s klaritromycinem dochází ke zvýšení jejich plazmatických hladin. Současné užívání omeprazolu a atanazaviru má za následek významný pokles biologické dostupnosti atazanaviru. Tento pokles však nemůže být kompenzován ani zvýšením dávky atazanaviru. Proto by inhibitory protonové pumpy (včetně omeprazolu) neměly být užívány současně s atazanavirem (viz bod 4.3: „Kontraindikace“). Vzhledem k poklesu kyselosti v žaludku, může dojít ke snížení absorpce ketokonazolu a itrakonazolu (stejně jako při léčbě látkami které snižují kyselost). Kvůli zvýšení pH v žaludku měla u zdravých subjektů současná léčba omeprazolem a digoxinem za následek desetiprocentní zvýšení plazmatické hladiny digoxinu. Omeprazol může snížit absorpci vitamínu B12. To musí být bráno v potaz u pacientů se sníženou základní hladinou, u kterých je zapotřebí dlouhodobé léčby. Vzhledem k tomu, že třezalkový extrakt indukuje enzymy, kterými je metabolizován omeprazol, neměly by být přípravky obsahující extrakt z třezalky podávány společně s omeprazolem, protože by mohlo dojít ke snížení účinku omeprazolu. Nebyly zaznamenány interakce omeprazolu a těcho látek: kofeinu, propranololu, theofylinu, metoprololu, lidokainu, quinidinu, fenacetinu, estradiol-benzoátu, 3/8
amoxicilinu, budesonidu, diklofenaku, metronidazolu, naproxenu, piroxikamu a antacid. Alkohol absorbci omeprazolu neovlivňuje. 4.6. Těhotenství a kojení S použitím omeprazolu u těhotných žen jsou pouze omezené zkušenosti. Proto nemohou být vyvozeny závěry týkající se bezpečnosti vztahující se ke specifickým malformacím. V předchozích studiích nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na vlastní těhotenství nebo na celkový nárůst rizika malformací. Ve studiích na zvířatech se neprokázal nárůst rizika malformací ani žádný jiný embryotoxický účinek, jedinou výjimkou byla zvýšená pohyblivost plodu. Laktace Omeprazol a jeho metabolity se vylučují do mléka potkanů. U lidí nejsou dostupná dostatečná data k zhodnocení expozice kojeného dítěte. Z výsledků studií vyplývá, že koncentrace omeprazolu v lidském mléce dosahuje přibližně 6% maximální plazmatické koncentrace matky. Omeprazol AL 20 by během těhotenství a kojení měl být podáván pouze po pečlivém zvážení rizika ku přínosu léčby. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nepředpokládá se, že by užívání Omeprazolu AL mělo vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Tento předpoklad je podložen limitovanými daty získanými ze studie na dobrovolnících. Nicméně se během užívání omeprazolu mohou vyskytnout nežádoucí účinky ovlivňující zrak a nervový systém (viz bod 4.8: „Nežádoucí účinky“), které mohou schopnost řídit a obsluhovat stroje snížit. 4.8. Nežádoucí účinky Pro vyjádření četnosti výskytu dále uvedených nežádoucích účinků je použito toto označení: Velmi často: (≥ 1/10) Často: (≥ 1/100; < 1/10) Méně často: (≥ 1/1000; < 1/100) Vzácně: (≥ 1/10000; < 1/1000) Velmi vzácně: (< 10 000); včetně jednotlivých případů Poruchy krve a lymfatického systému Vzácně: hypochromní mikrocytární anémie u dětí. Velmi vzácně: změny počtu krevních buněk, reversibilní trombocytopenie, leukopenie, pancytopenie a agranulocytóza. Poruchy imunitního systému Velmi vzácně: urtikaria, zvýšená teplota, horečka, angioedém, bronchiální konstrikce, alergický šok, alergická vaskulitida. Nervové poruchy Často: únava, somnolence, poruchy spánku, závratě a bolesti hlavy. Tyto zdravotní potíže se většinou zlepší v průběhu léčby. Vzácně: parestesie a ztuhnutí. Zmatenost, halucinace a agresivita; a to převážně u starších nebo vážně nemocných pacientů. Velmi vzácně: stavy zmatenosti a deprese u vážně nemocných nebo starších pacientů. Oční poruchy Méně často: poruchy vidění (rozmazané nebo zamlžené vidění, zmenšené zorné pole), které jsou obvykle reversibilní. Ušní poruchy 4/8
Méně často: poruchy sluchu (např. tinnitus), které jsou obvykle reversibilní. Gastrointestinální poruchy Často: diarhoea, zácpa, flatulence (občas s bolestí břicha), nausea a zvracení. Ve většině případů dojde k odeznění těchto příznaků v průběhu léčby. Vzácně: zhnědnutí/zčernání jazyka při současném užívání s klaritromycinem a benigní glandulární cysty; obojí bylo reverzibilní po ukončení léčby. Velmi vzácně: sucho v ústech, stomatitida, kandidóza a pankreatitida. Poruchy jater a žlučových cest Méně často: Změny v hodnotách jaterních enzymů (které odezní po ukončení terapie). Velmi vzácně: hepatitida s, nebo bez žloutenky, selhání jater a encefalopatie u pacientů s dříve existujícím onemocněním jater. Poruchy kůže a podkoží Méně často: pruritus, praskání kůže, alopecie, erythema multiforme, fotosenzitivita, hyperhidróza. Velmi vzácně: Steven – Johnsonův syndrom, nebo toxická epidermální nekrolýza. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Vzácně: svalová slabost, myalgie a bolest kloubů. Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácně: nefritida (intersticiální nefritida) Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Velmi vzácně: gynekomastie Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Méně často: poruchy chuti, které jsou většinou reversibilní. Nevolnost. Periferní edémy, které vymizí po ukončení léčby. Velmi vzácně: hyponatrémie. 4.9. Předávkování Příznaky Neexistují žádné dostupné informace o předávkování omeprazolem u lidí. Vysoké jednotlivé orální dávky omeprazolu až 160 mg/den, denní dávky až 400 mg, jednotlivé intravenózní dávky až 80 mg, a intravenózní denní dávky až 200 mg, nebo 520 mg za 3dny, byly tolerovány bez nežádoucích účinků. Nejsou doporučena žádná zvláštní léčebná opatření, kromě monitorování respiračních a oběhových funkcí, dle obecných pravidel při intoxikaci. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina selektivní inhibitor protonové pumpy, substituovaný benzimidazol ATC klasifikace: A02BC01 5.1. Farmakodynamické vlastnosti
5/8
Omeprazol je inhibitor protonové pumpy, což znamená, že přímo a v závislosti na dávce inhibuje enzym H+/K + ATPazu , který zodpovídá za vylučování žaludeční kyseliny v parietálních buňkách. Protože působí selektivně v buňce, nezávisle na membránových receptorech histaminového (H2) ani muskarinového (H1) typu, a dokonce ani na gastrinergických receptorech. Omeprazol patří do zvláštní skupiny látek potlačujících kyselost, tím způsobem, že potlačují konečné vylučování. Díky tomuto mechanizmu působení omeprazol ovlivňuje nejen bazální, ale i stimulované vylučování žaludeční kyseliny nezávisle na druhu stimulu. Díky svému mechanizmu účinku omeprazol zvyšuje pH a snižuje množství sekretu. Jako slabá báze je omeprazol koncentrován v kyselém prostředí parietální buňky a stává se aktivním enzymovým inhibitorem pouze po protonaci. Při pH pod 4 zvyšující se protonace přeměňuje omeprazol na aktivní omeprazol sulfenamid, který je vlastní aktivní látkou. Na rozdíl od bazického omeprazolu (který má krátký plazmatický poločas), omeprazol sulfenamid zůstává v buňkách po delší dobu (viz bod 5.2: „Farmakokinetické vlastnosti“). Dostatečně nízké hodnoty pH je dosaženo pouze v parietálních buňkách žaludku, což je dáno vysokou specifičností omeprazolu. Omeprazol sulfenamid se váže na enzymy a inhibuje jejich aktivitu. Jestliže je již enzymatický systém inhibován, je přeměňováno méně omeprazolu. Tím pádem je díky mechanizmu zpětné vazby regulována kumulace omeprazolu. Následkem dlouhodobé léčby omeprazolem dochází k inhibici sekrece kyseliny a to má za následek mírný nárůst hladiny gastrinu. Při dlouhodobém používání bývá pozorován nepatrný až mírný nárůst ECL buněk. Při pokusech na zvířatech byl zaznamenán vznik karcinoidů (viz bod 5.3: „Předklinická bezpečnostní data“), u lidí však zaznamenán nebyl. Kromě toho se v klinických studiích ukázalo, že po úspěšné eradikační léčbě pacientů s peptickým vředem je výskyt recidiv duodenálních vředů a (zřejmě i) žaludečních vředů výrazně nižší v porovnání s přirozeným vývojem nemoci s přetrvávající infekcí. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Souhrnná farmakokinetika Omeprazol reaguje na kyseliny, proto je podáván perorálně ve formě granulí chráněných gastroresistentní vrstvou v želatinových tobolkách . K absorpci dochází v tenkém střevě. Nejvyšší plazmatické koncentrace je dosaženo po 1 až 3 hodinách. Plazmatický poločas je přibližně 40 minut a plazmatická clearence je 0,3 až 0,6 l/minutu. U malého procenta pacientů (také nazývaných „ špatní metabolizátoři“ CYP2C19) bylo pozorováno prodloužení doby eliminace. V takovýchto případech může být terminální eliminační poločas přibližně trojnásobně prodloužen, zatímco velikost plochy pod křivkou (AUC) se může zvětšit až desetkrát. V rámci těla má omeprazol poměrně nízký distribuční objem (0,3 l/kg tělesné hmotnosti), což odpovídá objemu extracelulární tekutiny. Vazba na protejny je přibližně 95%. Omeprazol se jakožto slabá báze kumuluje v kyselém prostředí intracelulárních kanálků parietálních buněk. V tomto kyselém prostředí je omeprazol protonizován a přeměňován na sulfenamid, jež je vlastní aktivní látkou. Tato aktivní látka se kovalentně váže na protonovou pumpu (H+/K+-ATPasu) sekreční membrány a inhibuje její aktivitu. Trvání efektu inhibice acidity je proto výrazně delší než doba, po kterou je bazický omeprazol přítomen v plazmě. V uvažovaném čase není rozsah inhibice závislý na plazmatické hladině, ale je úměrný ploše pod křivkou v závislosti plazmatické koncentrace na čase. 6/8
Omeprazol je zcela metabolizován, a to především v játrech pomocí CYP2C19. Malé procento pacientů má nedostatek funkčního CYP2C19 enzymu a díky tomu je u nich rychlost eliminace nižší. V plasmě jsou přítomny tyto jeho metabolity: omeprazol sulfon, omeprazol sulfin a hydroxyomeprazol. Tyto metabolity nemají signifikantní vliv na sekreci kyseliny. Přibližně 20% z podané dávky je ve formě metabolitů vyloučeno stolicí a 80% močí. S močí se vylučují především metabolity hydroxiomeprazol a odpovídající karboxylová kyselina. U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je kinetika stejná jako u zdravých subjektů, ale vzhledem k tomu, že renální eliminace je hlavní exkreční cestou metabolitů omeprazolu, je eliminace snížena úměrně míře renální dysfunkce. Přesto však při podání jedné dávky denně je možné se kumulaci vyhnout. U starších pacientů je biologická dostupnost mírně zvýšena, zatímco plazmatická eliminace je mírně snížena. Nicméně jednotlivé hodnoty ukazují na výraznou korelaci s hodnotami zdravých subjektů; snížení tolerance u starších pacientů, kteří byli léčeni v doporučených dávkách, zaznamenáno nebylo. Po intravenózním podávání 40 mg omeprazolu po dobu 5 dní, byl zjištěn 50% nárůst absolutní biologické dostupnosti. Což může být vysvětleno snížením jaterní clearence následkem saturace enzymu CYP2C19. U pacientů s chronickým onemocněním jater je clearence omeprazolu snížená, zatímco plazmatický poločas může být zvýšen přibližně na 3 hodiny. Za těchto okolností je biologická dostupnost větší než 90%. Přesto však byl omeprazol dobře tolerován v rámci léčby, kdy bylo po dobu 4 týdů podáváno 20 mg/den. Kumulace omeprazolu ani jeho metabolitů pozorována nebyla. Biologická dostupnost Biologická dostupnost jednorázové dávky 20 mg omeprazolu je přibližně 35%. Při opakované dávce vzroste biologická dostupnost přibližně na 60%. U pacientů se sníženou funkcí jater může dojít následkem snížení efektu prvního průchodu k jejímu nárůstu na více než 90%. Biologická dostupnost Omeprazolu AL 20 byla testována v porovnávání s referenčním přípravkem. Výsledky ukázaly, že Omeprazol AL 20 je bioekvivalentní jak při podání jednotlivé, tak opakované dávky. Efekt na biologickou dostupnost při užívání Omeprazolu AL 20 s jídlem byl srovnatelný jako při užití referenčního přípravku. Celkový rozsah biologické dostupnosti není při současném užití s jídlem výrazně ovlivněn. 5.3. Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní a chronická toxicita Na základě preklinických studií akutní a chronické toxicity nevyšly najevo žádné údaje relevantní k podání omeprazolu u lidí. Karcinogenita Při 2leté studii karcinogenity na potkanech – což odpovídá celoživotnímu podávání u potkanů – nebyly zjištěny ECL buňky. U potkanů léčených vysokými dávkami omeprazolu po dobu delší než 1 rok nebyly zjištěny karcinoidy, a to jak v daném roce, tak při sledování v roce následujícím. Mechanizmus vzniku karcinoidu žaludku byl pečlivě studován. Různé studie vedou k závěru, že se na vzniku karcinoidu žaludku spolupodílí výrazně zvýšená sérová hladina gastrinu, ke které v průběhu léčby dochází u potkanů. Karcinogenní buňky ECL nebyly nalezeny ani během studií na myších, ani během studií na psech. 7/8
Mutagenita Na základě studií mutagenity (in vitro a in vivo) nevyšly najevo žádné údaje o mutagenním účinku omeprazolu významném pro léčebné použití. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Pelety: Hypromelosa 2910/3, mastek, oxid titaničitý, kopolymer MA/EA 1:1 (obsahuje natriumlauryl-sulfát a polysorbát 80), triethyl-citrát, zrněný cukr (obsahuje sacharosu a kukuřičný škrob), dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného. Tělo i víčko tobolky: oxid titaničitý, čištěná voda, želatina. Potisk tobolky: černý inkoust obsahuje: šelak, černý oxid železitý (E172), propylenglykol, hydroxid draselný. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 4 roky. Léčivý přípravek nesmí být používán po době použitelnosti. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání přípravku Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a velikost balení Bílá neprůhledná HDPE lahvička, bílý LDPE šroubovací pojistný uzávěr spojený s PE vysoušecí vložkou obsahující silikagel uzavřenou kartonem, krabička Originální balení s 15 enterosolventními tobolkami Originální balení s 30 enterosolventními tobolkami. Originální balení s 100 enterosolventními tobolkami. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 09/125/02-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 15.5.2005 / 14.1. 2009 10.DATUM REVIZE TEXTU 6.10.2010 8/8
