sp.zn. sukls233910/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Elvanse 30 mg tvrdé tobolky. Elvanse 50 mg tvrdé tobolky. Elvanse 70 mg tvrdé tobolky. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Tobolky o síle 30 mg: Jedna tobolka obsahuje lisdexamfetamini mesilas 30 mg, což odpovídá dexamfetaminum 8,9 mg. Tobolky o síle 50 mg: Jedna tobolka obsahuje lisdexamfetamini mesilas 50 mg, což odpovídá dexamfetaminum 14,8 mg. Tobolky o síle 70 mg: Jedna tobolka obsahuje lisdexamfetamini mesilas 70 mg, což odpovídá dexamfetaminum 20,8 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Tobolka Elvanse 30 mg: bílé neprůhledné tělo a růžové neprůhledné víčko, černě vytištěné označení „S489“ a „30 mg“. Tobolka Elvanse 50 mg: bílé neprůhledné tělo a modré neprůhledné víčko, černě vytištěné označení „S489“ a „50 mg“. Tobolka Elvanse 70 mg: modré neprůhledné tělo a růžové neprůhledné víčko, černě vytištěné označení „S489“ a „70 mg“. Jedna tobolka je dlouhá přibližně 16 mm a široká přibližně 6 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1
Terapeutické indikace
Přípravek Elvanse je indikován jako součást komplexního léčebného programu při poruše pozornosti s hyperaktivitou (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD) u dětí ve věku 6 let a starších, když je odpověď na předchozí léčbu methylfenidátem považována za klinicky nedostatečnou. Léčba musí probíhat pod dohledem odborníka na behaviorální poruchy v dětství a/nebo dospívání. Diagnóza má být stanovena podle kritérií 4. vydání Diagnostického a statistického manuálu mentálních poruch (DSM-IV) nebo podle pokynů v 10. revizi mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10) a má být založena na úplné anamnéze a hodnocení pacienta. Diagnózu nelze stanovit pouze na základě přítomnosti jednoho nebo více příznaků. Konkrétní etiologie tohoto syndromu není známa a není k dispozici žádný jednoduchý diagnostický test. Adekvátní diagnostika vyžaduje použití lékařských a odborných psychologických, vzdělávacích a sociálních prostředků.
1
Komplexní léčebný program obvykle zahrnuje psychologická, vzdělávací a sociální opatření, jakož i farmakoterapii, a je zaměřen na stabilizaci dětí s behaviorálním syndromem charakterizovaným příznaky, které mohou zahrnovat chronickou anamnézu krátké doby soustředění, roztěkanost, emoční labilitu, impulzivitu, středně těžkou až těžkou hyperaktivitu, méně významné neurologické příznaky a abnormální elektroencefalogram (EEG). Učení může nebo nemusí být narušeno. Přípravek Elvanse není indikován u všech dětí s ADHD a rozhodnutí o použití přípravku musí být založeno na velmi důkladném posouzení závažnosti a chronicity příznaků dítěte ve vztahu k věku dítěte a potenciálu pro zneužívání. Zásadní je vhodný typ vzdělávacího zařízení a obvykle je nezbytná psychosociální intervence. Přípravek Elvanse se má používat vždy takto podle schválené indikace. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba musí být zahájena pod dohledem příslušného odborníka na behaviorální poruchy v dětství a/nebo dospívání. Dávkování Dávkování má být individuálně přizpůsobeno každému pacientovi podle jeho léčebných potřeb a odpovědi na léčbu. Na začátku léčby přípravkem Elvanse je nutná pečlivá titrace dávky. Počáteční dávka je 30 mg jednou denně ráno. Dávku je možné zvyšovat po 20 mg přibližně v týdenních intervalech. Přípravek Elvanse se má podávat perorálně v nejnižší účinné dávce. Maximální doporučená dávka je 70 mg/den; vyšší dávky nebyly testovány. Léčbu je nutné přerušit, pokud se příznaky nezlepší do 1 měsíce od vhodné úpravy dávkování. Pokud dojde k paradoxnímu zhoršení příznaků nebo se objeví jiné nepřijatelné nežádoucí účinky, má se dávka snížit nebo se má léčba ukončit. Způsob podání Přípravek Elvanse je možné užívat s jídlem nebo bez jídla. Přípravek Elvanse je možné polykat vcelku nebo je možné tobolku otevřít a celý obsah vysypat a smíchat s kašovitým jídlem, např. jogurtem, nebo rozmíchat ve sklenici vody nebo pomerančové šťávy. Pokud jsou v obsahu přítomné hrudky, je možné je v kašovitém jídle nebo tekutině rozmělnit lžící. Obsah tobolky se má míchat, dokud se zcela nerozpustí. Všechno kašovité jídlo nebo tekutinu obsahující léčivý přípravek musí pacient zkonzumovat okamžitě; nemá se uchovávat. Léčivá složka se po rozmíchání zcela rozpustí; nicméně ve sklenici nebo nádobě může po konzumaci nápoje/jídla zůstat film obsahující jiné než léčivé složky. Pacient nemá užít méně než jednu tobolku denně a jednotlivé tobolky se nemají dělit. V případě vynechání dávky může dávkování přípravkem Elvanse pokračovat další den. Vzhledem k potenciálu insomnie je nutné se vyvarovat podávání v odpoledních hodinách. Vyšetření před léčbou Před předepsáním je nutné provést vstupní vyšetření kardiovaskulárního stavu pacienta, které zahrnuje vyšetření krevního tlaku a tepové frekvence. V úplné anamnéze mají být zdokumentované souběžné medikace, výskyt souběžných zdravotních a psychiatrických poruch nebo příznaků v minulosti a přítomnosti, náhlé úmrtí z kardiovaskulární příčiny / z neznámé příčiny v rodinné anamnéze a přesné záznamy tělesné výšky a hmotnosti před léčbou v růstovém grafu (viz body 4.3 a 4.4). Stejně jako u jiných psychostimulancií je nutné zvážit před předepsáním potenciál pro zneužívání přípravku Elvanse (viz bod 4.4). 2
Průběžné sledování Růst, psychiatrický stav a kardiovaskulární stav se mají průběžně sledovat (viz také bod 4.4). Krevní tlak a puls se mají zaznamenávat do percentilového grafu při každé úpravě dávky a nejméně každých šest měsíců. Tělesná výška, hmotnost a chuť k jídlu se mají zaznamenávat nejméně každých šest měsíců za použití růstového grafu. Vznik psychiatrických poruch de novo nebo zhoršení preexistujících psychiatrických poruch se mají sledovat při každé úpravě dávky a potom nejméně každých šest měsíců a při každé návštěvě. Pacienty je nutné sledovat kvůli riziku použití pro neterapeutické účely, nesprávného užívání nebo zneužívání přípravku Elvanse. Dlouhodobé užívání Farmakologická léčba ADHD může být zapotřebí po delší období. Lékař, který zvolí používání přípravku Elvanse na delší období (více než 12 měsíců), má přehodnotit užitečnost přípravku Elvanse nejméně jednou ročně a zvážit zkušební období bez medikace, aby posoudil fungování pacienta bez farmakoterapie, nejlépe v době prázdnin. Dospělí U dospívajících, jejichž příznaky přetrvávají do dospělosti a kteří mají z léčby jasný prospěch, může být vhodné pokračovat v léčbě do dospělosti (viz body 4.4 a 5.1). Děti ve věku do 6 let Přípravek Elvanse se nemá používat u dětí ve věku do 6 let. Bezpečnost a účinnost v této věkové skupině nebyla stanovena. Starší lidé Clearance dexamfetaminu je u starších osob snížená, takže může být nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin Vzhledem ke snížené clearance u pacientů s těžkou insuficiencí ledvin (GFR 15 až < 30 ml/min/1,73 m2 nebo CrCl < 30 ml/min) nemá maximální dávka přesáhnout 50 mg/den. Další snížení dávky se má zvážit u pacientů podstupujících dialýzu. Lisdexamfetamin a dexamfetamin nelze eliminovat dialýzou. Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na sympatomimetické aminy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Použití inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) souběžně nebo do 14 dnů po léčbě IMAO (následkem může být hypertenzní krize; viz bod 4.5). Hypertyreóza nebo tyreotoxikóza. Agitované stavy. Symptomatické kardiovaskulární onemocnění. Pokročilá arterioskleróza. Středně těžká až těžká hypertenze. Glaukom.
3
4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zneužívání a závislost Psychostimulancia, včetně přípravku Elvanse, mají potenciál pro zneužívání, nesprávné užívání, závislost nebo použití pro neterapeutické účely, které má lékař při předepisování tohoto přípravku zvážit. Psychostimulancia se mají předepisovat s opatrností pacientům se zneužíváním návykových látek nebo se závislostí na návykových látkách v anamnéze. Při zneužívání psychostimulancií se objevily tolerance, extrémní psychologická závislost a závažné sociální postižení. Existují hlášení týkající se pacientů, kteří zvýšili dávkování amfetaminu na úroveň mnohokrát převyšující doporučenou dávku; náhlé vysazení následující po dlouhodobém podávání vysokých dávek mělo za následek extrémní únavu a psychickou depresi. Změny jsou také patrné na spánkovém EEG. Projevy chronické intoxikace amfetaminy mohou zahrnovat závažné dermatózy, výraznou insomnii, podrážděnost, hyperaktivitu a změny osobnosti. Nejzávažnějším projevem chronické intoxikace je psychóza, často klinicky neodlišitelná od schizofrenie. Kardiovaskulární nežádoucí účinky Náhlé úmrtí u pacientů s preexistujícími strukturálními srdečními abnormalitami nebo jinými závažnými srdečními problémy Děti a dospívající: Náhlé úmrtí bylo hlášeno u dětí a dospívajících užívajících psychostimulancia centrální nervové soustavy (CNS), včetně pacientů se strukturálními srdečními abnormalitami nebo jinými závažnými srdečními problémy. Přestože některé závažné srdeční problémy představují samy o sobě zvýšené riziko náhlého úmrtí, nemají se psychostimulační přípravky obecně používat u dětí a dospívajících se známými závažnými strukturálními srdečními abnormalitami, kardiomyopatií, závažnými abnormalitami srdečního rytmu nebo jinými závažnými srdečními problémy, které mohou způsobit zvýšenou citlivost k sympatomimetickým účinkům psychostimulační látky. Dospělí: U dospělých užívajících při léčbě ADHD psychostimulancia v obvyklých dávkách byly hlášeny náhlá úmrtí, cévní mozková příhoda a infarkt myokardu. Přestože role psychostimulancií v těchto případech u dospělých rovněž není známa, je u dospělých větší pravděpodobnost výskytu strukturálních srdečních abnormalit, kardiomyopatie, závažných abnormalit srdečního rytmu, koronárního onemocnění nebo jiných závažných srdečních problémů. Dospělí s těmito abnormalitami se také obecně nemají léčit psychostimulancii. Hypertenze a jiná kardiovaskulární onemocnění Psychostimulancia způsobují mírné zvýšení průměrného krevního tlaku (o 2-4 mmHg) a průměrné tepové frekvence (o 3-6 úderů za minutu), přičemž u jednotlivých osob se mohou objevit větší zvýšení. Ačkoliv se neočekává, že by průměrné změny samy o sobě mohly mít krátkodobé následky, mají být všichni pacienti sledováni kvůli větším změnám tepové frekvence a krevního tlaku. Opatrnost je na místě při léčbě pacientů, jejichž základní onemocnění se může zhoršit zvýšením krevního tlaku nebo tepové frekvence, např. pacientů s preexistující hypertenzí, srdečním selháním, nedávným infarktem myokardu nebo komorovou arytmií. Užití přípravku Elvanse je kontraindikováno u pacientů se symptomatickým kardiovaskulárním onemocněním a také u pacientů se středně těžkou až těžkou hypertenzí (viz bod 4.3). Kardiomyopatie Kardiomyopatie byla hlášena při chronickém užívání amfetaminu. Byla také hlášena v souvislosti s přípravkem Elvanse. Hodnocení kardiovaskulárního stavu pacientů léčených psychostimulancii U všech pacientů, u kterých se uvažuje o léčbě psychostimulancii, se má získat podrobná anamnéza (zahrnující posouzení rodinné anamnézy z hlediska náhlého úmrtí nebo komorové arytmie) a provést fyzikální vyšetření k posouzení přítomnosti srdečního onemocnění. Pokud nálezy svědčí o přítomnosti 4
takového onemocnění, mají být provedena další vyšetření srdce (např. elektrokardiografie nebo echokardiografie). Pacienti, u kterých se v průběhu léčby psychostimulancii rozvinou příznaky, jako jsou úporná bolest na hrudi, synkopa z neznámé příčiny nebo jiné příznaky svědčící pro přítomnost srdečního onemocnění, mají podstoupit okamžité vyšetření srdce. Psychiatrické nežádoucí účinky Preexistující psychóza U pacientů s preexistujícími psychotickými poruchami může podávání psychostimulancií zhoršit příznaky behaviorální poruchy a poruchy myšlení. Bipolární nemoc Zvláštní pozornost při používání psychostimulancií v léčbě ADHD je třeba věnovat pacientům s komorbidní bipolární poruchou z důvodu obav z možné indukce smíšené/manické epizody u těchto pacientů. Před zahájením léčby psychostimulantem mají být pacienti s komorbidními příznaky deprese adekvátně vyšetřeni, aby se zjistilo, zda u nich existuje riziko bipolární poruchy; toto vyšetření má zahrnovat podrobnou psychiatrickou anamnézu včetně sebevraždy, bipolární poruchy a deprese v rodinné anamnéze. Vznik nových psychotických nebo manických příznaků Emergentní psychotické nebo manické příznaky, např. halucinace, bludné myšlení nebo mánie u dětí a dospívajících bez předchozích psychotických onemocnění nebo mánie v anamnéze, mohou být způsobeny psychostimulancii v obvyklých dávkách. Pokud se takové příznaky objeví, má se vzít v úvahu možná kauzální role psychostimulancia a může být nezbytné ukončení léčby. Agrese Agresivní chování nebo nepřátelství jsou často pozorovány u dětí a dospívajících s ADHD a byly též hlášeny v klinických hodnoceních některých léků indikovaných k léčbě ADHD, včetně přípravku Elvanse, a po jejich uvedení na trh. Psychostimulancia mohou způsobit agresivní chování nebo nepřátelství. Pacienti, kteří začínají s léčbou ADHD, mají být sledováni kvůli vzniku nebo zhoršení agresivního chování nebo nepřátelství. Tiky Bylo hlášeno, že psychostimulancia zhoršují motorické a hlasové tiky a Tourettův syndrom. Použití psychostimulancií má proto předcházet klinické hodnocení tiků a Tourettova syndromu u dětí a jejich rodin. Dlouhodobé potlačení růstu (tělesné výšky a hmotnosti) Psychostimulancia jsou spojována se zpomalením nárůstu tělesné hmotnosti a snížením růstového tempa (s ohledem na tělesnou výšku). V průběhu léčby psychostimulancii se má sledovat růst a u pacientů, jejichž výška nebo tělesná hmotnost se nezvyšují tak, jak se předpokládá, může být nutné přerušení léčby. Tělesná výška, hmotnost a chuť k jídlu se mají zaznamenávat nejméně jednou za 6 měsíců. V kontrolované studii s pacienty ve věku 6 až 17 let byly průměrné (směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) změny tělesné hmotnosti po sedmi týdnech -2,35 (2,084) kg pro přípravek Elvanse, +0,87 (1,102) kg pro placebo a-1,36 (1,552) kg pro methylfenidát-hydrochlorid. Záchvaty Existují určité klinické důkazy, že psychostimulancia mohou snížit práh pro vznik křečí u pacientů se záchvaty v anamnéze, u kterých byly dříve zjištěny abnormality EEG při absenci záchvatů, a velmi zřídka u pacientů bez záchvatů a bez dřívějších důkazů záchvatů na EEG. V případě nově vzniklých nebo zhoršených záchvatů se má podávání léku ukončit. 5
Zrakové poruchy Při léčbě psychostimulancii byly hlášeny potíže s akomodací a rozostřování zraku. Předepisování a výdej Z důvodu minimalizace rizika možného předávkování pacienta se má předepisovat a vydat nejmenší možná dávka přípravku Elvanse. Použití s jinými sympatomimetiky Přípravek Elvanse se má používat s opatrností u pacientů, kteří užívají jiná sympatomimetika (viz bod 4.5). Použití u dospělých Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny pro rutinní pokračování léčby u osob starších 18 let. Pokud nebylo po dosažení 18 let věku dospívajícího vysazení léčby úspěšné, může být nezbytná pokračující léčba v dospělosti. Nutnost další léčby těchto dospělých se má přezkoumávat pravidelně, jednou ročně. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibice enzymů in vitro In vitro experimenty s lidskými mikrozomy naznačují méně významnou inhibici CYP2D6 amfetaminem a méně významnou inhibici CYP1A2, 2D6 a 3A4 jedním nebo více metabolity. Přestože je pravděpodobné, že klinický význam této interakce je minimální, má se vzít v úvahu při podávání léků metabolizovaných těmito cestami. Látky, jejichž krevní hladiny mohou být ovlivněny přípravkem Elvanse Guanfacin s prodlouženým uvolňováním: Ve studii lékových interakcí podávání guanfacinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s přípravkem Elvanse indukovalo zvýšení maximálních plazmatických koncentrací guanfacinu o 19 %, zatímco expozice (area under the curve; AUC) se zvýšila o 7 %. Očekává se, že tyto malé změny nebudou klinicky významné. V této studii nebyl po společném podávání guanfacinu s prodlouženým uvolňováním a přípravku Elvanse pozorován žádný účinek na expozici dexamfetaminu. Venlafaxin s prodlouženým uvolňováním: Ve studii lékových interakcí podávání venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním, substrátu CYP2D6, v dávce 225 mg v kombinaci s přípravkem Elvanse v dávce 70 mg indukovalo snížení Cmax hlavního účinného metabolitu o-desmethylvenlafaxinu o 9 % a snížení AUC o-desmethylvenlafaxinu o 17 % a zvýšení Cmax venlafaxinu o 10 % a zvýšení AUC venlafaxinu o 13 %. Dexamfetamin může být slabým inhibitorem CYP2D6. Lisdexamfetamin nemá žádný vliv na AUC a Cmax směsi venlafaxinu a o-desmethylvenlafaxinu. Očekává se, že tyto malé změny nebudou klinicky významné. V této studii nebyl po společném podávání venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním a přípravku Elvanse pozorován žádný účinek na expozici dexamfetaminu. Látky a podmínky, které mění pH moči a ovlivňují vylučování moči a poločas amfetaminu Kyselina askorbová a jiné látky a podmínky (thiazidová diuretika, strava s vysokým obsahem živočišných bílkovin, diabetes, respirační acidóza), které okyselují moč, zvyšují vylučování moči a snižují poločas amfetaminu. Hydrogenuhličitan sodný a jiné látky a podmínky (strava s vysokým obsahem ovoce a zeleniny, infekce močových cest a zvracení), které alkalizují moč, snižují vylučování moči a prodlužují poločas amfetaminu.
6
Inhibitory monoaminooxidázy Amfetamin se nesmí podávat v průběhu podávání IMAO nebo do 14 dnů po ukončení podávání IMAO, protože se může zvýšit uvolňování noradrenalinu a jiných monoaminů. To může způsobit závažné bolesti hlavy a další příznaky hypertenzní krize. Mohou se objevit různé toxické neurologické účinky a maligní hyperpyrexie, někdy s fatálními následky (viz bod 4.3). Serotonergní látky Serotoninový syndrom se vzácně vyskytl v souvislosti s použitím amfetaminů, např. přípravku Elvanse, pokud byly podány současně se serotonergními látkami zahrnujícími selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). Taktéž byl hlášen v souvislosti s předávkováním amfetaminy, včetně přípravku Elvanse (viz bod 4.9). Látky, jejichž účinky mohou být snížené působením amfetaminů Antihypertenziva: Amfetaminy mohou snížit účinnost guanethidinu nebo jiných antihypertenziv. Látky, jejichž účinky se mohou potencovat působením amfetaminů Amfetaminy potencují analgetický účinek opioidních analgetik. Látky, které mohou snižovat účinky amfetaminů Chlorpromazin: Chlorpromazin blokuje dopaminové a noradrenalinové receptory, čímž inhibuje stimulační účinky amfetaminů na CNS. Haloperidol: Haloperidol blokuje dopaminové receptory, čímž inhibuje stimulační účinky amfetaminů na CNS. Uhličitan lithný: Uhličitan lithný může inhibovat anorektické a psychostimulační účinky amfetaminů. Použití s alkoholem O možné interakci s alkoholem existují omezené údaje. Interakce léku s laboratorními vyšetřeními Amfetaminy mohou způsobit významné zvýšení plazmatických hladin kortikosteroidů. Toto zvýšení je největší ve večerních hodinách. Amfetamin může interferovat se stanovením steroidů v moči. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Odpovídající a řádně kontrolované studie přípravku Elvanse u těhotných žen nejsou k dispozici. Dexamfetamin, účinný metabolit lisdexamfetaminu, prochází placentou. Lisdexamfetamin-mesilát neměl žádný vliv na embryofetální vývoj ani přežití, když byl podáván perorálně březím samicím potkana a králíka (viz bod 5.3). Podávání lisdexamfetamin-mesilátu juvenilním potkanům bylo při klinicky relevantních expozicích spojeno se snížením růstových hodnot. Lékař má pohovořit o léčbě přípravkem Elvanse s pacientkami, u kterých už začala menstruace. Přípravek Elvanse lze v těhotenství použít pouze tehdy, když možný přínos ospravedlňuje možné riziko pro plod.
7
Kojení Amfetaminy se vylučují do lidského mateřského mléka. Přípravek Elvanse se během kojení nemá podávat. Fertilita Ve studii na potkanech nebyly prokázány žádné škodlivé účinky amfetaminu na fertilitu (viz bod 5.3). Účinek přípravku Elvanse na fertilitu u lidí nebyl zkoumán. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Elvanse může způsobit závrať, ospalost a zrakové poruchy zahrnující potíže s akomodací, diplopii a rozmazané vidění. To může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutné upozornit na tyto možné účinky a poučit je, že pokud se tyto účinky objeví, mají se vyhnout potenciálně nebezpečným aktivitám, např. řízení nebo obsluze strojů. 4.8
Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky pozorované při léčbě přípravkem Elvanse do značné míry odrážejí nežádoucí účinky běžně spojené s použitím psychostimulancií. Mezi velmi časté nežádoucí účinky patří snížená chuť k jídlu, insomnie, sucho v ústech, bolest hlavy, bolest v nadbřišku a snížená tělesná hmotnost. Přehled nežádoucích účinků v tabulce V následující tabulce jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky vycházející z klinických hodnocení a spontánních hlášení. Následující definice se vztahují k terminologii frekvence, která se používá níže: Velmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až <1/10) Méně časté (≥1/1 000 až <1/100) Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000) Frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit). Hvězdička (*) znamená, že další informace o příslušném nežádoucím účinku jsou uvedeny pod tabulkou. Hvězdička (*) znamená, že další informace o příslušném nežádoucím účinku jsou uvedeny pod tabulkou. Třída orgánových systémů / orgánů Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy
Nežádoucí účinek Anafylaktická reakce Hypersenzitivita Snížená chuť k jídlu *Insomnie Agitace Úzkost Logorea Snížené libido Deprese Tik Afektivní labilita Dysforie Euforie Psychomotorická hyperaktivita Bruxismus
Děti (6 až 12 let) Frekvence není známa Méně časté Velmi časté
Dospívající (13 až 17 let) Frekvence není známa Méně časté Velmi časté
Dospělí
Velmi časté Méně časté Méně časté Méně časté Neuplatňuje se Méně časté Časté Časté Méně časté Frekvence není známa Méně časté
Velmi časté Méně časté Časté Méně časté Není hlášeno Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté
Velmi časté Časté Časté Méně časté Časté Méně časté Méně časté Časté Méně časté Méně časté Časté
Méně časté
Méně časté
Časté
8
Frekvence není známa Méně časté Velmi časté
Třída orgánových systémů / orgánů
Nežádoucí účinek
Dermatilománie Psychotické epizody Mánie Halucinace Agrese Poruchy nervového Bolest hlavy systému Závrať Neklid Třes Somnolence Záchvat Dyskineze Poruchy oka Rozmazané vidění Mydriáza Srdeční poruchy Tachykardie Palpitace Kardiomyopatie Cévní poruchy Raynaudův fenomén Respirační, hrudní Dyspnoe a mediastinální poruchy Gastrointestinální Sucho v ústech poruchy Průjem Zácpa Bolest v nadbřišku Nauzea Zvracení Poruchy jater *Eozinofilní hepatitida a žlučových cest Hyperhidróza Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka Vyrážka *Angioedém *Stevens–Johnsonův syndrom Poruchy Erektilní dysfunkce reprodukčního systému a prsu Podrážděnost Celkové poruchy a reakce v místě Únava aplikace Pocit nervozity Pyrexie Vyšetření Zvýšený krevní tlak *Snížená tělesná hmotnost
Děti (6 až 12 let) Méně časté Frekvence není známa Méně časté Méně časté Časté Velmi časté Časté Méně časté Méně časté Časté Frekvence není známa Méně časté Méně časté Méně časté Časté Méně časté Frekvence není známa Méně časté Méně časté
Dospívající (13 až 17 let) Méně časté Frekvence není známa Méně časté Méně časté Méně časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Frekvence není známa Méně časté Frekvence není známa Méně časté Časté Časté Méně časté Frekvence není známa Časté
Dospělí
Časté Časté Časté Velmi časté Časté Časté Frekvence není známa
Časté Časté Méně časté Časté Časté Časté Frekvence není známa
Velmi časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Frekvence není známa
Méně časté Méně časté Časté Frekvence není známa Frekvence není známa
Méně časté Méně časté Méně časté Frekvence není známa Frekvence není známa
Časté Méně časté Méně časté Frekvence není známa Frekvence není známa
Neuplatňuje se
Méně časté
Časté
Časté Časté Méně časté Časté Méně časté Velmi časté
Časté Časté Časté Časté Méně časté Velmi časté
Časté Časté Časté Méně časté Časté Časté
Méně časté Frekvence není známa Méně časté Frekvence není známa Frekvence není známa Velmi časté Časté Časté Časté Méně časté Frekvence není známa Méně časté Méně časté Frekvence není známa Časté Časté Frekvence není známa Frekvence není známa Časté
Popis vybraných nežádoucích účinků Insomnie Zahrnuje insomnii, počáteční insomnii, střední insomnii a pozdní insomnii. Snížená tělesná hmotnost V kontrolovaném hodnocení přípravku Elvanse, trvajícím 4 týdny, u dětí ve věku od 6 do 12 let činil průměrný úbytek tělesné hmotnosti od začátku studie do konečného bodu studie 0,4 kg, 0,9 kg, resp. 1,1 kg u pacientů, kterým byl podáván přípravek Elvanse v dávce 30 mg, 50 mg, resp. 70 mg, ve srovnání s přírůstkem 0,5 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Vyšší dávky byly spojeny s větším hmotnostním úbytkem při léčbě trvající 4 týdny. Pečlivé následné sledování tělesné hmotnosti u dětí ve věku od 6 do 12 let, kterým byl podáván přípravek Elvanse po dobu 12 měsíců, naznačuje, že kontinuální léčba (tj. léčba 7 dnů v týdnu po celý rok) zpomaluje tempo růstu stanovené pomocí tělesné hmotnosti, jak dokládá průměrná změna normalizovaná podle věku a pohlaví oproti 9
počátečním hodnotám v percentilu -13,4 po dobu 1 roku. Průměrné percentily na začátku studie (n = 271) a po 12 měsících (n = 146) byly 60,9, resp. 47,2. V kontrolovaném hodnocení přípravku Elvanse, trvajícím 4 týdny, u dospívajících ve věku od 13 do 17 let činil průměrný úbytek tělesné hmotnosti od začátku studie do konečného bodu studie 1,2 kg, 1,9 kg, resp. 2,3 kg u pacientů, kterým byl podáván přípravek Elvanse v dávce 30 mg, 50 mg, resp. 70 mg, ve srovnání s přírůstkem 0,9 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Pečlivé následné sledování tělesné hmotnosti u dospívajících ve věku od 13 do 17 let, kterým byl podáván přípravek Elvanse po dobu 12 měsíců, naznačuje, že kontinuální léčba (tj. léčba 7 dnů v týdnu po celý rok) zpomaluje tempo růstu stanovené pomocí tělesné hmotnosti, jak dokládá průměrná změna normalizovaná podle věku a pohlaví oproti počátečním hodnotám v percentilu -6,5 po dobu 1 roku. Průměrné percentily na začátku studie (n = 265) a po 12 měsících (n = 156) byly 66,0, resp. 61,5. Pečlivé sledování tělesné hmotnosti u dětí a dospívajících (ve věku 6‒17 let), kterým byl podáván přípravek Elvanse po dobu dvou let, naznačuje, že stálá medikace (tj. léčba 7 dnů v týdnu po dobu dvou let) vedla ke zpomalení růstu stanoveného pomocí tělesné hmotnosti. Průměrné percentily tělesné hmotnosti a směrodatné odchylky (standard deviation, SD) u dětí a dospívajících na začátku studie (n = 314) a po 24 měsících (týden 104, n = 189) byly 65,4 (SD 27,11), resp. 48,2 (SD 29,94). Průměrná změna percentilu normalizovaná podle věku a pohlaví za 2 roky oproti počátečním hodnotám byla -16,9 (SD 17,33). Eozinofilní hepatitida V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy. Angioedém V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy. Stevens–Johnsonův syndrom V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 471 Praha 10 Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9
Předávkování
Při léčbě pacientů s předávkováním je nutné vzít v úvahu prodloužené uvolňování dexamfetaminu po podání přípravku Elvanse. Projevy akutního předávkování amfetaminy zahrnují neklid, třes, hyperreflexii, rychlé dýchání, zmatenost, útočnost, halucinace, panické stavy, hyperpyrexii a rhabdomyolýzu. Po stimulaci CNS obvykle následují únava a deprese. Kardiovaskulární účinky zahrnují arytmii, hypertenzi nebo hypotenzi a oběhový kolaps. Gastrointestinální příznaky zahrnují nauzeu, zvracení, průjem a křeče v břiše. Fatální intoxikaci obvykle předcházejí křeče a kóma. Léčba akutní intoxikace amfetaminy je převážně symptomatická a zahrnuje laváž žaludku, podání aktivního uhlí, podání projímadla a sedaci. Acidifikace moči zvyšuje vylučování amfetaminů, ale očekává se, že v přítomnosti myoglobinurie se zvýší riziko akutního selhání ledvin. Pokud je předávkování amfetaminy komplikováno akutní těžkou hypertenzí, doporučuje se intravenózní podání fentolaminu. Po dosažení dostatečné sedace však obvykle dojde k postupnému poklesu krevního tlaku. Lisdexamfetamin a dexamfetamin nelze eliminovat dialýzou.
10
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Centrálně působící sympatomimetika, ATC kód: N06 BA12. Mechanismus účinku Přípravek Elvanse je farmakologicky neaktivní proléčivo. Po perorálním podání se lisdexamfetamin rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu a je hydrolyzován převážně červenými krvinkami na dexamfetamin, který je zodpovědný za účinnost léku. Amfetaminy jsou nekatecholaminové sympatomimetické aminy se stimulačním účinkem na CNS. Způsob terapeutického působení amfetaminu při léčbě ADHD není zcela objasněn, avšak je pravděpodobné, že působí svojí schopností blokovat zpětné vychytávání noradrenalinu a dopaminu presynaptickým neuronem a zvyšovat uvolňování těchto monoaminů do extraneuronálního prostoru. Proléčivo lisdexamfetamin se in vitro neváže na místa zodpovědná za zpětné vychytávání noradrenalinu a dopaminu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinky přípravku Elvanse v léčbě ADHD byly prokázány ve třech kontrolovaných hodnoceních u dětí ve věku od 6 do 12 let, ve třech kontrolovaných studiích u dospívajících ve věku 13 až 17 let, ve třech kontrolovaných studiích u dětí a dospívajících (6 až 17 let) a ve čtyřech kontrolovaných hodnoceních u dospělých, kteří splnili kritéria DSM-IV-TR pro ADHD. V klinických studiích provedených u dětí a dospělých přetrvávaly účinky přípravku Elvanse za 13 hodin po podání dávky u dětí a za 14 hodin u dospělých při užívání přípravku jednou denně ráno. Pediatrická populace V evropské pivotní studii fáze 3 SPD489-325 bylo hodnoceno 336 pacientů ve věku 6-17 let. V této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a léčivou látkou kontrolované studii s optimalizovanou dávkou trvající sedm týdnů byla prokázána významně větší účinnost přípravku Elvanse ve srovnání s placebem. Měřítkem hlavních příznaků ADHD je stupnice hodnocení ADHD. Průměrné snížení celkového skóre ADHD-RS-IV upraveného podle placeba u pacientů léčených přípravkem Elvanse oproti začátku studie bylo 18,6 (p < 0,001). Při každé návštěvě v průběhu léčby a v koncovém bodě studie bylo procento subjektů, které splnily předem definovaná kritéria odpovědi (snížení celkového skóre ADHD-RS-IV o ≥ 30 % oproti začátku studie a hodnotu CGI-I 1 nebo 2) významně vyšší (p < 0,001) u přípravku Elvanse ve srovnání s placebem. Koncový bod této studie je definován v tabulce 1. Výsledky byly také výrazně vyšší u přípravku Elvanse ve srovnání s placebem, když byly hodnoceny jednotlivé komponenty kritérií odpovědi. Kromě toho průměrná skóre příznaků ADHD po ukončení léčby nepřesáhla skóre na začátku studie před zahájením léčby, což naznačuje, že se neobjevil rebound fenomén. Kromě zlepšení příznaků klinické studie prokázaly, že přípravek Elvanse významně zlepšuje výsledky funkčních parametrů. Konkrétně ve studii SPD489-325 75,0 % subjektů užívajících přípravek Elvanse vykázalo zlepšení (definované jako „velmi velké zlepšení“ nebo „velké zlepšení“) na hodnoticí stupnici klinického celkového dojmu – zlepšení (Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I) v porovnání se 14,2 % užívajícími placebo (p < 0,001). U dětí užívajících přípravek Elvanse bylo prokázáno významné zlepšení v dosahování studijních výsledků, které bylo stanoveno pomocí nástroje Kvalita života související se zdravím (Health Related Quality of Life), oblasti výsledků formuláře pro rodiče pro hlášení profilu zdraví a nemoci dítěte – edice dítě (Parent Report Form of Child Health and Illness Profile-Child Edition, CHIP-CR:PRF). U přípravku Elvanse bylo prokázáno významné zlepšení od začátku studie ve srovnání s placebem (Elvanse: 9,4 oproti placebu-1,1) s průměrným rozdílem mezi dvěma exponovanými skupinami 10,5 (p < 0,001). 11
Tabulka 1: Výsledky studie SPD489-325 v koncovém bodě1 (úplný analyzovaný soubor)
Změna v celkovém skóre ADHD-RS IV Průměr metodou nejmenších čtverců Velikost účinku (oproti placebu) Hodnota P (oproti placebu) ADHD-RS-IV respondéři Pacienti vykazující odpověď2 Rozdíl v odpovědi oproti placebu Hodnota P (oproti placebu)
Lisdexamfetaminmesilát
Placebo
Methylfenidáthydrochlorid
-24,3 1,804 < 0,001
-5,7 není k dispozici není k dispozici
-18,7 1,263 < 0,001
83,7 % (87/104) 61,0 < 0,001
22,6 % (24/106) není k dispozici není k dispozici
68,2 % (73/107) 45,6 < 0,001
CGI-I respondérů Pacienti vykazující zlepšení3 75,0 % (78/104) 14,2 % (15/106) 58,9 % (63/107) Rozdíl ve zlepšení oproti placebu není k dispozici 60,8 44,7 Hodnota P (oproti placebu) < 0,001 není k dispozici < 0,001 Změna v oblasti výsledků CHIP-CE: PRF Průměr metodou nejmenších čtverců 9,4 -1,1 6,4 Velikost účinku (oproti placebu) 1,280 není k dispozici 0,912 Hodnota P (oproti placebu) < 0,001 není k dispozici < 0,001 1 Koncový bod = poslední návštěva v léčebném období po počáteční návštěvě období optimalizace dávky nebo období udržovací dávky (návštěvy 1-7) s platnou hodnotou 2 Odpověď je definována jako zlepšení celkového skóre ADHD-RS-IV vyjádřeného v procentech oproti počáteční hodnotě o ≥ 30 % 3 Zlepšení („velmi velké zlepšení“ nebo „velké zlepšení“)
Podobné výsledky pro ADHD-RS a CGI-I byly zjištěny ve dvou placebem kontrolovaných studiích, jedné u dětí (n = 297) a druhé u dospívajících (n = 314), obou provedených ve Spojených státech. Dvojitě zaslepená, randomizovaná, léčivou látkou kontrolovaná studie na optimalizaci dávky byla provedena u dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let (n = 267), kteří splnili kritéria DSM-IV pro ADHD. V této studii trvající devět týdnů byli pacienti randomizováni (1:1) do skupiny s každodenním užíváním dopolední dávky přípravku Elvanse (30, 50 nebo 70 mg/den) nebo do skupiny s atomoxetinem (ve vhodné dávce podle tělesné hmotnosti pacienta až do 100 mg). V průběhu období optimalizace dávky trvajícího 4 týdny byla u pacientů prováděna titrace podle léčby emergentních nežádoucích účinků a klinického posouzení, dokud nebylo dosaženo optimální dávky. U pacientů léčených přípravkem Elvanse byla kratší doba do první odpovědi ve srovnání s pacienty léčenými atomoxetinem (medián 13,0 oproti 21,0 dnům; p = 0,003), kde odpověď byla definována jako skóre CGI-I 1 (velmi velké zlepšení) nebo 2 (velké zlepšení) při kterékoli z návštěv dvojitě zaslepené léčby. Podíl respondérů ve skupině s přípravkem Elvanse byl konzistentně vyšší než podíl respondérů ve skupině s atomoxetinem napříč návštěvami v průběhu dvojitě zaslepené léčby. Rozdíl se pohyboval v rozmezí 16-24 procentních bodů. V koncovém bodě studie byly změny průměru nejmenších čtverců celkového skóre ADHD-RS-IV od začátku studie ve skupině s přípravkem Elvanse a atomoxetinem -26,1, resp. -19,7, s rozdílem mezi skupinami 6,4. Dvě dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studie s paralelními skupinami (OROS-MPH [Concerta]) byly provedeny u dospívajících s ADHD ve věku 13‒17 let. Obě studie zahrnovaly také referenční skupinu s placebem. Studie optimalizace dávky trvající 8 týdnů (SPD489-405) měla 5 týdnů dlouhé období optimalizace dávky a 3 týdny dlouhé období udržovací dávky. V průběhu období optimalizace dávky byla subjektům titrována dávka jednou týdně podle TEAE a klinické reakce na optimální dávku 30, 50 nebo 70 mg/den (u subjektů SPD489) nebo 18, 36, 54 nebo 72 mg/den (u subjektů OROS-MPH), která byla udržována po dobu 3 týdny dlouhého období udržovací dávky. Průměrné dávky v koncovém bodě studie byly 57,9 mg a 55,8 pro SPD489, resp. OROS-MPH. V této studii bylo zjištěno, že v 8. týdnu nebyla SPD489 ani OROS-MPH statisticky superiorní vzhledem k druhému přípravku. Studie s fixní dávkou trvající 6 týdnů (SPD489-406) měla 4 týdny dlouhé období postupné, předem rozvržené titrace účinné dávky a 2 týdny dlouhé období udržovací dávky. Bylo zjištěno, že při nejvyšších dávkách SPD489 (70 mg) a OROS-MPH (72 mg) byla léčba v SPD489 superiorní vzhledem k OROS-MPH, což bylo stanoveno jak primární analýzou účinnosti
12
(změnou celkového skóre ADHD-RS v 6. týdnu oproti počátečním hodnotám) a ústřední sekundární analýzou účinnosti (změnou CGI-I v poslední studii oproti počátečním hodnotám) (viz tabulka 2). Tabulka 2: Změna celkového skóre ADHD-RS-IV oproti počátečním hodnotám a CGI-I v koncovém bodě (úplný analyzovaný soubor) SPD489-405
SPD489-406
Primární v 8. týdnu ADHD-RS-IV
Placebo
SPD489
Celkové skóre na začátku studie Změna v 8. týdnu oproti počáteční hodnotě
N Průměr (SE) N LS průměr (SE) [a] Rozdíl mezi LS průměr (SE) [a] lisdexamfetaminem (95% CI) [a] a OROS-MPH Velikost účinku [b] Hodnota p Rozdíl mezi léčivou LS Mean (SE) [a] (95% CI) [a] látkou a placebem Velikost účinku [b] Hodnota p Ústřední sekundární cílový parametr CGI-I Analyzované subjekty (n) Došlo ke zlepšení (%) [c] Nedošlo ke zlepšení (%) [d] Lisdexamfetamin vs OROS-MPH [e] Léčivá látka vs placebo [e] Primární v 6. týdnu ADHD-RS-IV
89 38,2 (0,73) 67 -13,4 (1,19) NA
179 36,6 (0,48) 139 -25,6 (0,82) -2,1 (1,15) -4,3; 0,2 0,2 0,0717 -12,2 (1,45) -15,1; -9,4 1,16 <0,0001
89 31 (34,8) 58 (65,2) NA NA Placebo
178 148 (83,1) 30 (16,9) 0,6165 <0,0001 SPD489
Celkové skóre na začátku studie Změna v 6. týdnu oproti počáteční hodnotě
106 36,1 (0,58) 93 -17,0 (1,03) NA
210 37,3 (0,44) 175 -25,4 (0,74) -3,4 (1,04) -5,4; -1,3 0,33 0,0013 -8,5 (1,27) -11,0; -6,0 0,82 <0,0001
N Průměr (SE) N LS průměr (SE) [a] Rozdíl mezi LS průměr (SE) [a] lisdexamfetaminem (95% CI) [a] a OROS-MPH Velikost účinku [b] Hodnota p Rozdíl mezi léčivou LS průměr (SE) [a] látkou a placebem (95% CI) [a] Velikost účinku [b] Hodnota p Ústřední sekundární cílový parametr CGI-I Analyzované subjekty (n) Došlo ke zlepšení (%) [c] Nedošlo ke zlepšení (%) [d] Lisdexamfetamin vs OROS-MPH [e] Léčivá látka vs. placebo [e]
NA
NA
106 53 (50,0) 53 (50,0) NA NA
210 171 (81,4) 39 (18,6) 0,0188 <0,0001
OROSMPH 184 37,8 (0,45) 152 -23,5 (0,80) NA
-10,1 (1,43) -13,0, -7,3 0,97 <0,0001 184 149 (81,0) 35 (19,0) NA <0,0001 OROSMPH 216 37,0 (0,44) 181 -22,1 (0,73) NA
-5,1 (1,27) -7,6; -2,6 0,50 <0,0001 216 154 (71,3) 62 (28,7) NA 0,0002
Legenda: LS průměr – průměr metodou nejmenších čtverců; SE (standard error) – standardní chyba; NA – není k dispozici [a] Z modelování smíšených efektů pro opakovaná měření (mixed effects model for repeated measures, MMRM), které zahrnuje léčebnou skupinu, nominální návštěvu, interakci léčebné skupiny s návštěvou jako faktory, celkové skóre ADHD-RS-IV na začátku studie jako kovariátu a úpravu interakce celkového skóre ADHD-RS-IV na začátku studie vzhledem k návštěvě. Model je založený na metodě odhadu REML a využívá nestrukturovaný kovarianční typ. [b] Velikost účinku je rozdíl průměru metodou nejmenších čtverců dělený vypočtenou směrodatnou odchylkou z nestrukturované kovarianční matice. [c] Kategorie „došlo ke zlepšení“ zahrnuje odpovědi „velmi velké zlepšení“ a“velké zlepšení“. [d] Kategorie „nedošlo ke zlepšení“ zahrnuje odpovědi „nepatrné zlepšení“, „beze změny“, „nepatrně horší“, „trochu horší“ a „mnohem horší“. [e] Z testu CMH stratifikováno podle počátečního skóre CGI-S. Pozn.: N = počet subjektů v každé léčebné skupině, n = počet analyzovaných subjektů.
Do nezaslepené studie bezpečnosti trvající 2 roky, provedené u dětí a dospívajících (ve věku 6‒17 let) s ADHD, bylo zahrnuto 314 pacientů. Z těchto pacientů 191 pacientů dokončilo studii. 13
Kromě toho bylo prokázáno udržení účinku ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studii prevence relapsu, provedené u dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let (n = 157), kteří splnili diagnózu ADHD (kritéria DSM-IV). Pacienti byli optimalizováni k nezaslepenému užívání přípravku Elvanse po prodloužené období (nejméně 26 týdnů) před vstupem do 6týdenního randomizovaného období s vysazením přípravku. Vhodní pacienti byli randomizováni, aby pokračovali v užívání své optimalizované dávky přípravku Elvanse nebo aby přešli na užívání placeba. V průběhu dvojitě zaslepené fáze trvající 6 týdnů byly u pacientů sledovány známky relapsu (selhání léčby). Selhání léčby bylo definováno jako zvýšení (zhoršení) celkového skóre ADHD-RS o ≥ 50 % a zvýšení skóre CGI-S o ≥ 2 body ve srovnání se skóre při vstupu do dvojitě zaslepené randomizované fáze s vysazením přípravku. Selhání léčby bylo významně nižší (p < 0,001) u subjektů užívajících přípravek Elvanse (15,8 %) ve srovnání s placebem (67,5 %). U většiny subjektů (70,3 %), u kterých došlo k selhání léčby bez ohledu na léčbu, se příznaky ADHD zhoršily před návštěvou ve 2. týdnu nebo při návštěvě ve 2. týdnu po randomizaci. Dospělá populace Účinnost přípravku Elvanse v léčbě ADHD byla stanovena ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami provedené u 420 dospělých pacientů ve věku od 18 do 55 let, kteří splnili kritéria DSM-IV pro ADHD. Významná zlepšení příznaků ADHD podle hodnocení řešitele využívajícího ADHD-RS celkové skóre příznaků u dospělých byla pozorována u všech dávek přípravku Elvanse ve srovnání s placebem. Léčba přípravkem Elvanse významně snížila stupeň funkčního poškození, které bylo stanoveno zlepšením na hodnoticí stupnici CGI-I, ve srovnání s placebem. Kromě toho bylo přetrvání účinku prokázáno ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studii s konceptem prevence relapsu, do které byli zařazeni dospělí (n = 123), kteří splnili kritéria DSM-IV pro ADHD a kteří byli na začátku studie léčeni minimálně 6 měsíců přípravkem Elvanse. Významně nižší podíl pacientů léčených přípravkem Elvanse splnil kritérium relapsu (8,9 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (75,0 %), ve dvojitě zaslepené, randomizované fázi prevence relapsu. Relaps byl definován jako zvýšení celkového skóre ADHD-RS-IV od randomizace o ≥ 50 % a zvýšení skóre CGI-S o ≥ 2 body ve srovnání se skóre CGI-S při randomizaci. Studie potenciálu pro zneužívání léku Ve studii potenciálu pro zneužívání léku u lidí byly podávány ekvivalentní perorální dávky 100 mg lisdexamfetamin-mesilátu a 40 mg dexamfetamin-sulfátu s okamžitým uvolňováním osobám se zneužíváním látek v anamnéze. Lisdexamfetamin-mesilát v dávce 100 mg vyvolal významně menší subjektivní odpovědi na stupnici „atraktivity léku“ („Drug Liking Effects“; primárního cílového parametru) ve srovnání s dexamfetaminem s okamžitým uvolňováním v dávce 40 mg. Perorální podání lisdexamfetamin-mesilátu v dávce 150 mg však vedlo k nárůstu pozitivních subjektivních odpovědí na této stupnici, což bylo srovnatelné s pozitivními subjektivními odpověďmi vyvolanými perorálním dexamfetaminem s okamžitým uvolňováním v dávce 40 mg a diethylpropionem v dávce 200 mg. Intravenózní podání 50 mg lisdexamfetamin-mesilátu osobám se zneužíváním léků v anamnéze vyvolalo pozitivní subjektivní odpovědi na stupnicích, které stanovují „atraktivitu léku“, „euforii“, „účinky amfetaminu“ a „účinky benzedrinu“, které byly větší než u placeba, ale menší než ty, které vyvolává ekvivalentní dávka (20 mg) intravenózního dexamfetaminu. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Po perorálním podání se lisdexamfetamin-mesilát rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu zdravých dospělých a dětí (6 až 12 let) s ADHD, přičemž je pravděpodobné, že tuto absorpci zprostředkovává velkokapacitní přenašeč PEPT1. Jídlo nemělo vliv na pozorované hodnoty AUC a Cmax dexamfetaminu u zdravých dospělých po perorálním podání jedné dávky 70 mg přípravku Elvanse ve formě tobolek, ale prodloužilo hodnotu 14
Tmax přibližně o 1 hodinu (od 3,8 hodin na lačno po 4,7 hodin po jídle s vysokým obsahem tuku). Hodnoty AUC dexamfetaminu po perorálním podání lisdexamfetamin-mesilátu ve formě roztoku a ve formě intaktních tobolek po 8 hodinách hladovění byly ekvivalentní. Distribuce Hodnota Tmax dexamfetaminu byla u 18 dětí (6 až 12 let) s ADHD přibližně 3,5 hodiny po perorálním podání lisdexamfetamin-mesilátu v jedné dávce 30 mg, 50 mg nebo 70 mg podané po 8 hodinách hladovění (přes noc). Hodnota Tmax lisdexamfetamin-mesilátu byla přibližně 1 hodina. V rozmezí dávek 30 mg až 70 mg byla u dětí ve věku od 6 do 12 let po jedné pororální dávce lisdexamfetaminmesilátu určena lineární farmakokinetika dexamfetaminu. Hodnoty AUC a Cmax normalizované vzhledem k tělesné hmotnosti / dávce byly 7. den po podávání lisdexamfetaminu v dávce 70 mg/den po dobu 7 dnů o 22 %, resp. o 12 % nižší u dospělých žen než u mužů. Hodnoty AUC a Cmax normalizované vzhledem k tělesné hmotnosti / dávce byly po podání jedné dávky 30-70 mg stejné u dívek a chlapců. Po podávání jednou denně po dobu 7 po sobě následujících dnů u zdravých dospělých nedochází v ustáleném stavu k žádné akumulaci dexamfetaminu ani k žádné akumulaci lisdexamfetaminmesilátu. Biotransformace Lisdexamfetamin-mesilát se konvertuje na dexamfetamin a L-lyzin, k čemuž dochází metabolismem v krvi, zejména díky hydrolytické aktivitě erytrocytů. Erytrocyty mají vysokou kapacitu pro metabolismus lisdexamfetaminu, protože údaje získané in vitro prokazují, že k výrazné hydrolýze dochází i při nízkých hladinách hematokritu. Lisdexamfetamin není metabolizován enzymy cytochromu P450. Amfetamin se oxiduje na 4. pozici benzenového jádra za tvorby 4-hydroxyamfetaminu nebo na postranním řetězci α- nebo β-uhlíku za tvorby alfa-hydroxyamfetaminu, resp. norefedrinu. Jak norefedrin, tak 4-hydroxyamfetamin jsou účinné metabolity a oba se následně oxidují za tvorby 4-hydroxynorefedrinu. Alfa-hydroxyamfetamin podstupuje deaminaci za tvorby fenylacetonu, ze kterého se nakonec tvoří kyselina benzoová, její glukuronid a konjugát s glycinem, kyselina hippurová. Přestože enzymy podílející se na metabolismu amfetaminu nebyly jasně definovány, je známo, že CYP2D6 se podílí na tvorbě 4-hydroxyamfetaminu. Eliminace Po perorálním podání radioaktivně značeného lisdexamfetamin-mesilátu v dávce 70 mg 6 zdravým subjektům bylo v období trvajícím 120 hodin přibližně 96 % perorální dávky radioaktivity zjištěno v moči a pouze 0,3 % ve stolici. Z radioaktivity zjištěné v moči 42 % dávky náleželo amfetaminu, 25 % kyselině hippurové a 2 % intaktnímu lisdexamfetaminu. Plazmatické koncentrace nekonvertovaného lisdexamfetaminu jsou nízké a prchavé, obvykle je není možné stanovit za 8 hodin po podání. Ve studiích lisdexamfetamin-mesilátu u dobrovolníků byl obvykle poločas eliminace lisdexamfetaminu z plazmy v průměru kratší než jedna hodina. Poločas dexamfetaminu je 11 hodin. Zvláštní populace Farmakokinetika dexamfetaminu je podobná u dětí (ve věku 6 až 12) a dospívajících (ve věku 13 až 17) s ADHD a zdravých dospělých dobrovolníků. Jakékoli rozdíly v kinetice zaznamenané po perorálním podání jsou důsledkem rozdílů v dávce mg/kg. Vzhledem ke stejné dávce mg/kg je systémová expozice dexamfetaminu podobná u mužů a žen. Formální farmakokinetické studie zaměřené na etnické rasy nebyly provedeny. Neexistuje žádný důkaz o jakémkoli vlivu etnické příslušnosti na farmakokinetiku přípravku Elvanse. Ve farmakokinetické studii se 40 subjekty (8 subjektů v každé z pěti skupin podle funkce ledvin: normální, mírná porucha, středně těžká porucha, těžká porucha a konečné stádium renálního onemocnění) byla clearance dexamfetaminu snížená z 0,7 l/h/kg u normálních subjektů až po 0,4 l/h/kg u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 15 až < 30 ml/min1,73m2 nebo CrCl < 30 ml/min).
15
Ve studii se 47 subjekty ve věku 55 let nebo starších byla clearance amfetaminu přibližně 0,7 l/h/kg u subjektů ve věku 55 až 74 let a 0,55 l/h/kg u subjektů ve věku ≥ 75 let. Clearance je mírně snížená ve srovnání s mladšími dospělými (přibližně 1 l/h/kg u subjektů ve věku 18 až 45 let). 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly hlavními zjištěními změny v chování, např. zvýšená aktivita charakteristická po podávání psychostimulancií, s přidruženým snížením hmotnostních přírůstků, míry růstu a příjmu potravy, které jsou považovány za důsledek přemrštěné farmakologické odpovědi. Lisdexamfetamin-mesilát nevykazoval in vitro v Amesově testu a při analýze myšího lymfomu ani in vivo v mikronukleovém testu myší kostní dřeně genotoxicitu. Studie kancerogenity s lisdexamfetamin-mesilátem nebyly provedeny. Ve studiích, ve kterých byly D-amfetamin a L-amfetamin (poměr enanciomerů 1:1) podávány myším a potkanům v potravě po dobu 2 let v dávkách až 30 mg/kg/den u samců myši, 19 mg/kg/den u samic myši a 5 mg/kg/den u samců a samic potkana, nebyl nalezen důkaz kancerogenity. Lisdexamfetamin-mesilát neměl žádný vliv na embryofetální vývoj ani přežití, když byl podáván perorálně březím samicím potkana v dávkách až 40 mg/kg/den a králíka v dávkách až 120 mg/kg/den. Po opakovaném podávání lisdexamfetamin-mesilátu juvenilním potkanům a psům nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na vývoj nervového systému ani na reprodukční funkci. Amfetamin (poměr D-enanciomeru k L-enanciomeru 3:1) v dávkách až 20 mg/kg/den neměl u potkanů nepříznivý vliv na fertilitu ani časný embryonální vývoj. Několik studií na hlodavcích naznačuje, že prenatální nebo časná postnatální expozice amfetaminu (D nebo D, L) v dávkách podobných klinicky používaným dávkám může vést k dlouhodobým neurochemickým a behaviorálním poruchám. Hlášené behaviorální účinky zahrnují zhoršené učení a paměť, poruchy pohybové aktivity a změny sexuální funkce. Podobné studie nebyly s přípravkem Elvanse provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1
Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát Obal tobolky Želatina Černý inkoust (šelak a černý oxid železitý E172) Barviva obalu tobolky: 30 mg: oxid titaničitý (E171) a sodná sůl erythrosinu (E127) 50 mg: oxid titaničitý (E171) a brilantní modř FCF (E133) 70 mg: oxid titaničitý (E171), brilantní modř FCF (E133) a sodná sůl erythrosinu (E127) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky. 16
6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Lahvička z vysokohustotního polyethylenu a víčko s dětskou pojistkou z polypropylenu s vnitřní těsnicí fólií. Velikosti balení: 28 nebo 30. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Shire Pharmaceutical Contracts Limited Hampshire International Business Park Chineham, Basingstoke Hampshire RG24 8EP VELKÁ BRITÁNIE 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 30 mg: 06/082/16-C 50 mg: 06/083/16-C 70 mg: 06/084/16-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 9.3.2016 10. DATUM REVIZE TEXTU 2.9.2016
17
