SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls26776/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU Bocouture 4 jednotky/0,1 ml prášek pro přípravu injekčního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ Jedna lahvička obsahuje: 50 LD50 jednotek*Botulini toxinum typus A (150 kD), sine complex proteine, 0,1 ml roztoku obsahuje 4 LD50 jednotky* Botulini toxinum typus A (150 kD), sine complex proteine, po rekonstituci 1,25 ml rozpouštědla * jedna jednotka odpovídá střední letální dávce (LD50), je-li rekonstituovaný přípravek podán za definovaných podmínek intraperitoneálně myším.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku Popis přípravku: bílý prášek

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace Bocouture je určen k přechodnému zlepšení vzhledu střední až velké vertikální vrásky mezi obočím (glabelární vrásky) u dospělých do 65 let, jestliže závažnost této vrásky má důležitý psychologický dopad na pacienta.

4.2

Dávkování a způsob podání Dávkování doporučené pro Bocouture není použitelné pro jiné přípravky obsahující botulotoxin. Komparativní klinická studie prokázala, že přípravek Bocouture a srovnávací přípravek obsahující konvenční komplex botulotoxinu typu A (900 kD) mají shodnou účinnost. Bocouture by měl podávat pouze lékař s příslušnou kvalifikací, doloženou odbornou znalostí léčby a s použitím požadovaného vybavení. Dávkování Rekonstituovaný Bocouture (50 jednotek/1,25 ml) v doporučeném objemu 0,1 ml (4 jednotky) je injekčně podáván do každého z pěti míst: 2 injekce do každého musculus corrugator a 1 injekce do musculus procerus, to odpovídá standardní dávce 20 jednotek. Dávka může být lékařem zvýšena až na 30 jednotek, pokud to vyžaduje individuální potřeba pacienta, s nejméně 3měsíčním intervalem mezi léčebnými kúrami.

1/9

Zlepšení vertikálních vrásek mezi obočím (glabelární vrásky) obecně nastává během 2 – 3 dnů, s pozorovaným maximálním účinkem 30. den. Účinek přetrvává až 4 měsíce od injekce. Intervaly mezi jednotlivými kúrami by neměly být kratší než tři měsíce. V případě selhání léčby nebo sníženého účinku po opakovaných injekcích je zapotřebí použít alternativní léčebné metody. Zvláštní populace Jsou k dispozici omezené klinické údaje ze studií fáze 3 o použití přípravku Bocouture u pacientů nad 65 let. Dokud u této skupiny nebudou provedeny další studie, přípravek Bocouture není pro pacienty nad 65 let doporučen. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost léčby u pacientů mladších než 18 let při léčbě vertikální vrásky mezi obočím nebyla studována. Proto není přípravek Bocouture u pacientů do 18 let doporučen. Způsob použití Rekonstituovaný přípravek Bocouture je určen k intramuskulární aplikaci. Po rekonstituci musí být Bocouture užit okamžitě a smí být použit pouze pro léčbu jednoho jediného pacienta během jediného léčebného zákroku. Pokyny pro likvidaci lahvičky jsou uvedeny v bodu 6.6. Rekonstituovaný přípravek Bocouture je aplikován tenkou sterilní jehlou (např. 30 G). Před injekcí a při injekci je nutné pevně přiložit palec nebo ukazováček pod okraj orbity, aby se pod ním zabránilo difúzi roztoku. Jehla by měla být během injekce orientována superiorně a mediálně. Aby se snížilo riziko ptózy, musíte se vyhnout injekci v blízkosti levator palpebrae superioris a v kraniální části orbicularis oculi. Injekce do musculus corrugator se musí provádět v centrální části tohoto svalu, nejméně 1 cm nad kostním orbitálním obloukem. Obecné informace V případě selhání léčby po první léčebné návštěvě, kdy během 1 měsíce po injekci nedojde k významnému zlepšení, je možné zvážit následující přístupy: Analýza příčin selhání, např. injekce do nesprávného svalu, nesprávná injekční technika, nedostatečná dávka, tvorba protilátek neutralizujících toxin Přehodnocení vhodnosti léčby botulotoxinem typu A V případě nepřítomnosti nežádoucích účinků v průběhu první léčebné kúry zahajte další léčbu podle následujícího doporučení: 1.) upravte dávku, vezměte v úvahu důvody selhání předcházející léčby, 2.) zachovejte tříměsíční interval mezi dvěma léčebnými kúrami. 2

4.3

Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku neurotoxin botulini typ A nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku Generalizovaná porucha svalové aktivity (např. myasthenia gravis, Lambert–Eatonův syndrom) Přítomnost infekce nebo zánětu v navrhovaném místě aplikace

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Bocouture smí být použit pouze pro léčbu jednoho jediného pacienta během jediného léčebného zákroku. Přípravě a aplikaci přípravku, inaktivaci a likvidaci zbývajícího nepoužitého roztoku je třeba věnovat zvláštní pozornost (viz bod 6.6). Musí být zajištěna kontrola, zda přípravek Bocouture nebyl vstříknut do krevní cévy. Velmi vzácně byly hlášeny nežádoucí účinky pravděpodobně související se šířením toxinu do vzdálených míst od místa podání (viz bod 4.8). U pacientů léčených terapeutickými dávkami se může projevit nadměrná svalová slabost. Injekce přípravku Bocouture se nedoporučuje u pacientů s dysfagií a aspirací v anamnéze. Pacienti nebo ošetřovatelé by měli být upozorněni, aby vyhledali okamžitě lékařskou pomoc, pokud vzniknou poruchy polykání, řeči nebo dýchání. Vzácně se po podání injekce botulotoxinu typu A vyskytuje anafylaktická reakce (viz bod 4.8). Proto by měl být připraven epinefrin (adrenalin) a další prostředky pro zvládnutí anafylaktického šoku. Před podáním přípravku Bocouture je nutné znát všechny důležité anatomické vztahy a změny způsobené dřívějšími operačními výkony. S dlouhodobou léčbou přípravkem Bocouture v této indikaci jsou omezené zkušenosti. Bocouture musí být používán s opatrností:  pokud je přítomna krvácivá porucha jakéhokoli typu  u pacientů s antikoagulační léčbou, u pacientů užívajících jiné léky v antikoagulačních dávkách  u pacientů trpících amyotrofní laterární sklerózou nebo jiným onemocněním způsobujícím periferní neuromuskulární dysfunkci  pokud je v cílovém svalu výrazná slabost nebo atrofie. Příliš častá aplikace nebo příliš vysoké dávky mohou zvýšit riziko tvorby protilátek proti botulotoxinu typu A, což může vést k selhání léčby, dokonce i v případech, kdy je přípravek použit k léčbě jiných indikací (viz bod 4.2). Bocouture obsahuje albumin, derivát lidské krve. Standardní opatření k zabránění přenosu infekce při používání léčivých přípravků vyráběných z lidské krve nebo plazmy zahrnují pečlivý výběr dárců, kontrolu individuálních odběrů, testy plazmy na specifické markery infekcí a používání účinných výrobních procesů k inaktivaci / odstranění virů. Přesto, pokud je léčivý přípravek připravován z lidské krve nebo plasmy, není možné zcela vyloučit možnost přenosu infekčního agens. Toto riziko se týká také neznámých nebo nově vzniklých virů a jiných patogenů. U albuminu vyráběného podle specifikací Evropského lékopisu zavedenými postupy nebyl virový přenos hlášen. 3

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné interakční studie. Účinek botulotoxinu může být teoreticky potencován aminoglykosidovými antibiotiky nebo jinými přípravky, které interferují s neuromuskulárním přenosem, např. tubokurarinová svalová relaxancia. Proto současná léčba přípravkem Bocouture a aminoglykosidovými antibiotiky nebo spektinomycinem vyžaduje zvýšenou pozornost. Periferní svalová relaxancia musí být užívána s opatrností, v případě nutnosti je třeba snížit úvodní dávku relaxancia nebo užít střednědobě působící substanci, jako je vekuronium a atrakurium, místo substance působící dlouhodobě. 4-aminochinoliny mohou snížit účinek přípravku Bocouture.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o použití botulotoxinu typu A u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známé možné riziko pro lidi. Bocouture by neměl být používán u těhotných žen, pokud to není bezpodmínečně nutné. Není známo, zda se botulotoxin typu A vylučuje do mateřského mléka. Proto se během kojení nedoporučuje přípravek Bocouture používat.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Bocouture má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Existuje možné riziko místní svalové slabosti nebo porušení vidění, spojené s použitím tohoto přípravku, které může dočasně narušit schopnost řídit a ovládat stroje. Řidiči vozidel a obsluhy strojů musí být upozorněni na potenciální riziko astenie, svalové slabosti, závratí a poruch vidění spojovaných s používáním tohoto léčivého přípravku, které by mohly způsobit, že řízení vozidel či obsluha strojů budou nebezpečné.

4.8

Nežádoucí účinky Obvykle jsou nežádoucí účinky pozorovány během několika prvních týdnů po injekci a jsou přechodné. Nežádoucí účinky mohou být způsobeny léčivou látkou, injekční procedurou i kombinací obou příčin. Lokální svalová slabost představuje očekávané farmakologické působení botulotoxinu ve svalové tkáni. Blefaroptóza, která může souviset s injekční technikou, je ve shodě s farmakologickým působením přípravku Bocouture. Jak lze očekávat u jakéhokoliv injekčního výkonu, lze pozorovat v souvislosti injekcí lokální bolest / citlivost / svědění, otok a/nebo modřiny. Mohou se objevit přechodné vasovagální reakce v souvislosti s před-injekční úzkostí, jako je synkopa, oběhové problémy, nevolnost a tinitus. Frekvence výskytu Frekvence výskytu nežádoucích účinků uvedená níže vychází z klinické zkušenosti. Frekvence je definována následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000).

4

Při použití přípravku Bocouture byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Jsou zahrnuty i nežádoucí účinky uvedené u srovnávacího přípravku obsahujícího konvenční komplex botulotoxinu typu A, používaného v některých klinických studiích. Tyto nežádoucí účinky jsou označeny hvězdičkou. Je možné, že se tyto nežádoucí účinky vyskytnou i u přípravku Bocouture. Infekční a infestace Méně časté: bronchitida, nasofaryngitida, chřipka, infekce* Psychiatrické poruchy Méně časté: deprese, nespavost Poruchy nervového systému Časté: bolesti hlavy Méně časté: faciální paréza (pokles obočí), vasovagální synkopa, parestézie*, závratě* Poruchy oka Méně časté:

otok víčka, ptóza víčka, rozmazané vidění, blefaritida*, bolest oka*

Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinnitus Gastrointestinální poruchy Méně časté: nauzea, sucho v ústech* Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: svědění, uzlíky v kůži, fotosenzitivita*, suchá kůže* Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: poruchy svalů (zvednutí obočí), pocit tíhy Méně časté: záškuby ve svalech, svalové křeče Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: reakce v místě vpichu (modřina, svědění), citlivost, onemocnění podobné chřipce, únava Celkové Ve vzácných případech byly po léčbě vertikální vrásky mezi obočím (glabelární vrásky) i jiných indikací hlášeny lokální alergické reakce jako zduření, otok, zčervenání, svědění nebo vyrážka. Velmi vzácně byly při léčbě jiných indikací hlášeny nežádoucí účinky spojené s rozšířením toxinu daleko od místa podání (nadměrná svalová slabost, dysfagie nebo aspirační pneumonie, která může být v některých případech fatální) (viz bod 4.4). Tyto nežádoucí účinky nemohou být při používání přípravku Bocouture zcela vyloučeny. 4.9

Předávkování Příznaky předávkování: Zvýšené dávky botulotoxinu typu A mohou způsobit silnou neuromuskulární paralýzu v místech od vpichu vzdálených. Příznaky předávkování nejsou zřejmé okamžitě po injekci a mohou zahrnovat celkovou slabost, ptózu, diplopii, potíže při řeči, paralýzu dýchacích svalů a potíže při polykání, které mohou způsobit aspirační pneumonii.

5

Léčba předávkování: V případě předávkování musí být pacient lékaři kontrolován několik dnů. Pokud se projeví příznaky intoxikace, je nutná hospitalizace s celkovými podpůrnými opatřeními. Jestliže dojde k paralýze dýchacích svalů, je zapotřebí, dokud nedojde k úpravě, intubace a řízené dýchání.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná myorelaxans, periferně účinná látka ATC kód: M03AX01 Botulotoxin typu A blokuje periferní uvolňování acetylcholinu na presynaptických zakončeních cholinergních nervů. Nervová zakončení neuromuskulárních spojů dále neodpovídají na nervové impulzy a sekrece neurotransmiteru v motorických koncových ploténkách je blokována (chemická denervace). Mechanizmus obnovení přenosu vzruchu spočívá v tvorbě nových nervových zakončení a obnovení propojení s koncovými motorickými ploténkami. Mechanizmus účinku botulotoxinu typu A na cholinergní nervová zakončení může být popsán ve 4 následných krocích:   



Vazba: Těžký řetězec botulotoxinu typu A se váže s výjimečně vysokou selektivitou a afinitou na receptory nacházející se pouze na cholinergních zakončeních. Internalizace: Konstrikce membrány na nervových zakončeních a absorpce toxinu dovnitř (endocytóza). Translokace: Konečný amino-segment neurotoxinového těžkého řetězce tvoří póry ve vesikulární membráně, jsou rozštěpeny disulfidické vazby a lehký neurotoxinový řetězec prochází póry do cytosolu. Účinek: Po uvolnění lehkého neurotoxinového řetězce se velmi specificky štěpí cílový protein (SNAP 25), který je nezbytný pro uvolnění acetylcholinu.

K úplnému obnovení funkce koncových plotének / přenosu vzruchu dochází obvykle během 3– 4 měsíců po injekci, kdy nervová zakončení vyrostou a znovu se spojí s koncovou ploténkou. Výsledky klinických studií Celkem 447 subjektů se středně až silně závažnými svislými vráskami mezi obočím při maximálním svraštění bylo zařazeno do studií sledujících účinnost přípravku Bocouture v indikaci svislých vrásek mezi obočím. Z těchto subjektů bylo 169 (≥ 18 let) léčeno přípravkem Bocouture ve střední periodě pivotní fáze III dvojitě slepé placebem kontrolované studie a 236 subjektů bylo léčeno v otevřeném prodloužení (OLEX) této studie. Studie prokázala statisticky signifikantní a klinicky relevantní účinnost 20 U přípravku Bocouture ve srovnání s placebem. To bylo validováno vysokým počtem respondentů ve dni 30 podle měřítka faciálních vrásek při maximálním svraštění, a to jak investigátory, tak samotnými pacienty, s významně vyšším podílem respondentů ve skupině užívající 20 U přípravku Bocouture ve srovnání se skupinou s placebem. Analýza subskupiny prokazuje nižší účinnost u pacientů nad 50 let ve srovnání s pacienty mladšími. V této subskupině bylo zahrnuto 113 subjektů ve věku 50 let a méně a 56 subjektů nad 50 let. Účinnost u mužů je nižší než u žen. Bylo zahrnuto 33 mužských a 136 ženských subjektů.

6

5.2

Farmakokinetické vlastnosti Obecná charakteristika léčivé látky Klasické studie kinetiky a distribuce nemohou být s botulotoxinem typu A provedeny , jelikož léčivá látka se aplikuje ve velmi malých množstvích (pikogramy v injekci) a rychle a ireverzibilně se váže na cholinergní nervová zakončení. Nativní botulotoxin je komplex o velké molekulové hmotnosti, který mimo neurotoxin (150 kD) obsahuje další netoxické proteiny jako hemaglutiny a nehemaglutiny. Na rozdíl od konvenčních přípravků obsahujících komplex botulotoxinu typu A, Bocouture obsahuje čistý (150 kD) neurotoxin, sine complex proteine. Jako mnoho jiných proteinů, botulotoxin typu A po intramuslulární injekci podléhá retrográdnímu axonickému transportu. Retrográdní transsynaptický přechod aktivního botulotoxinu typu A do CNS ale nebyl popsán. Botulotoxin typu A navázaný na receptor endocytózou vstupuje do nervových zakončení a intracelulárně štěpí cílový protein (SNAP 25). Volně cirkulující molekuly botulotoxinu typu A, které nebyly navázány na nervové presynaptické cholinergní konečné receptory, jsou fagocytovány nebo pinocytovány a rozloženy jako ostatní volně cirkulující proteiny. Distribuce účinné látky u pacientů Farmakikonetické studie s přípravkem Bocouture nebyly u lidí provedeny z výše uvedených důvodů.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje založené na studiích kardiovaskulární bezpečnosti neprokazují žádné zvláštní riziko. Nálezy systémové toxicity ve studiích chronické toxicity přípravku Bocouture u zvířat většinou souvisely s farmakodynamickými vlastnostmi, např. příznaky místní svalové atonie jako snížená pohyblivost a snížený svalový tonus. Nebyly nalezeny známky místní nesnášenlivosti. Reprodukční studie s přípravkem Bocouture u králíků neprokázaly nežádoucí účinky na samčí a samičí fertilitu, ani účinky na embryonální vývoj. Přesto, podávání přípravku Bocouture v dávkách vykazujících maternální toxicitu v týdenních až 2-týdenních intervalech zvýšilo v prenatální studii u králíků počet potratů. Předpoklad kontinuální systémové expozice samic během (neznámé) senzitivní fáze organogeneze jako nezbytný předpoklad pro vyvolání teratogenních účinků nemůže být nezbytně přijat. Žádné studie genotoxicity, karcinogenity a pre a postnatálního vývoje nebyly u přípravku Bocouture provedeny.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek Lidský albumin Sacharosa

7

6.2

Inkompatibility Bocouture nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky, s výjimkou přípravků uvedených v bodu 6.6.

6.3

Doba použitelnosti Neotevřená lahvička: 3 roky Rekonstituovaný přípravek: Po rekonstituci byla doložena chemická a fyzikální stabilita na 24 hodin při teplotě 2° C – 8° C. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použit okamžitě.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání Neotevřená lahvička: Uchovávejte při teplotě do 25° C. Podmínky uchovávání rekonstituovaného přípravku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení Lahvička (sklo typu 1) se zátkou (bromobutylová pryž) a bezpečnostní fólií (hliník). Velikost balení: 1, 2, 3 a 6 lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Před použitím se 50 jednotek přípravku Bocouture rekonstituuje 1,25 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) bez konzervancií. To odpovídá koncentraci 40 jednotek/ml. Rekonstituce a ředění musejí probíhat v souladu s pravidly správné klinické praxe, zvláště pak s ohledem na aseptické podmínky. Doporučuje se připravovat roztok a plnit injekční stříkačku nad plastem potaženou papírovou utěrkou, která zachytí případné rozlití roztoku. Správné množství roztoku chloridu sodného se vtáhne do injekční stříkačky. Poté se roztok aplikuje zvolna do lahvičky. Lahvička musí být zlikvidována, pokud rozpouštědlo není vtaženo vakuem do lahvičky. Rekonstituovaný přípravek Bocouture je čirý, bezbarvý, bez viditelných částic. Bocouture nesmí být použit, pokud je rekonstituovaný přípravek zakalený, obsahuje sraženiny nebo viditelné částice. Veškerý roztok pro injekce, který je uchováván po více než 24 hodin i všechen nepoužitý roztok pro injekce musí být zlikvidován. Bezpečná likvidace lahviček, stříkaček a použitého materiálu Při bezpečné likvidaci musí být nerozpuštěný Bocouture rekonstituován malým množstvím vody a poté autoklávován. Všechny prázdné lahvičky, lahvičky obsahující zbytky roztoku, injekční stříkačky a materiály s rozlitým roztokem musejí být autoklávovány. Alternativně může být zbytek přípravku Bocouture inaktivován naředěním roztokem hydroxidu sodného (0,1 N NaOH) nebo chlornanu sodného (0,5% nebo 1% NaOCl). Po inaktivaci nesmějí být použité lahvičky, stříkačky a materiál vyhozeny, ale musejí být uloženy do vhodných kontejnerů a zlikvidovány v souladu s místními nařízeními. 8

Doporučení v případě nehody při manipulaci s botulotoxinem -

-

Veškerý vysypaný nebo rekonstituovaný vylitý přípravek musí být vysán, při likvidaci prášku Bocouture musí být veškerý absorpční materiál napuštěný roztokem hydroxidu sodného nebo chlornanu sodného. Při vylití rekonstituovaného přípravku musí být použit suchý absorpční materiál. Kontaminované povrchy se musí vyčistit absorpčním materiálem napuštěným roztokem hydroxidu sodného nebo chlornanu sodného a poté osušit. Jestliže bude injekční lahvička rozbita, opatrně posbírejte kusy skla a vytřete přípravek, jak je výše uvedeno, dejte pozor, abyste se nepořezali. Při kontaktu přípravku s pokožkou omyjte postiženou plochu roztokem hydroxidu sodného nebo chlornanu sodného, poté důkladně opláchněte velkým množstvím vody. Při vniknutí do očí důkladně oči propláchněte velkým množstvím vody nebo roztokem pro výplach očí. Jestliže se přípravek dostane do kontaktu s poraněním, s pořezanou nebo popraskanou pokožkou, omyjte ránu velkým množstvím vody a podnikněte příslušná lékařská opatření podle injekčně podané dávky.

Tyto pokyny pro zacházení a likvidaci přípravku musí být přísně dodržovány.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/Main Německo Tel.: +49-69/15 03-1 Fax: +49-69/15 03-200

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 63/776/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 29.9.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU 29.9.2010

9