sp.zn.: sukls97750/2013 a sp.zn.: sukls97986/2013, sukls98244/2013, sukls110696/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
BISEPTOL 480 koncentrát pro infuzní roztok 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 ml koncentrátu obsahuje sulfamethoxazolum 80 mg, trimethoprimum 16 mg, tj. cotrimoxazolum 96 mg Pomocné látky se známým účinkem: Tento přípravek obsahuje 0,29 mmol (6,67 mg) sodíku na 1 ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok. Popis přípravku: bezbarvý nebo slabě nažloutlý roztok 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace Indikace k použití co-trimoxazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok jsou v zásadě stejné jako u perorálních lékových forem. Biseptol 480 je určen k použití pouze v období, kdy pacient nemůže přijímat léky perorálně, kdy je potřeba okamžitě zahájit léčbu nebo kdy pacient současně přijímá tekutiny intravenózně a podání co-trimoxazolu intravenózně je výhodné. Kromě výhody použití u pacientů v těžkém stavu má také větší terapeutický účinek ve srovnání s perorálními přípravky. Biseptol 480 se používá v případech, kdy lékař usoudí, že přínos léčby převáží nad potencionálním rizikem. Je třeba vzít v úvahu použití jednotlivého antibakteriálního léčiva. Citlivost bakterií in vitro se může lišit případ od případu a měnit se v čase během léčby. Před volbou antibiotika je třeba vždycky vzít v úvahu místní situaci. Co-trimoxazol byl klinicky studován v následujících indikacích: Infekce močových cest 1/13
Léčba těžkých nekomplikovaných infekcí močových cest. U počátečních výskytů nekomplikovaných infekcí močových cest se doporučuje užití raději jednotlivých účinných antibakteriálních léčiv než kombinovaná léčba. Léčba a profylaxe zápalu plic vyvolaného Pneumocystis jiroveci (dříve P. carinii) (PCP) (viz body 4.2. Dávkování a způsob podání a 4.8. Nežádoucí účinky). Léčba a profylaxe toxoplazmózy. 4.2. Dávkování a způsob podání Biseptol 480 je určen výhradně k intravenóznímu podání a musí být naředěn před podáním. Přípravek Biseptol 480 se musí naředit bezprostředně před použitím. Po přidání přípravku Biseptol 480 k infuznímu roztoku je třeba vzniklou směs důkladně protřepat, aby došlo k důkladnému promíchání. V případě výskytu usazenin nebo objevení krystalů před promícháním nebo během infuze je třeba směs zlikvidovat a připravit novou. Doporučené schéma ředění přípravku Biseptol 480: 1 ampulka (5 ml) přípravku Biseptol 480 ve 125 ml infuzního roztoku 2 ampulky (10 ml) přípravku Biseptol 480 v 250 ml infuzního roztoku 3 ampulky (15 ml) přípravku Biseptol 480 v 500 ml infuzního roztoku K naředění přípravku Biseptol 480 je přípustné použití následujících infuzních rotoků: 5% a 10% roztok glukózy, 0,9% roztok NaCl, Ringerův roztok, 0,45% roztok NaCl s 2,5% roztokem glukózy. Připravený infuzní roztok s přípravkem Biseptol 480 se nesmí míchat s jinými, než výše uvedenými infuzními roztoky. Infuze má být podána během 60 – 90 minut, přičemž by se mělo přihlédnout ke stupni hydratace pacienta. Pokud pacientovi nelze podat větší množství tekutin, připouští se podání větší koncentrace cotrimoxazolu – 5 ml v 75 ml 5% glukózy. Připravený roztok se podává po dobu delší než 1 hodina. Veškerý nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat. Akutní infekce Dospělí a děti ve věku nad 12 let: Obvykle se podávají 2 ampulky (10 ml) každých 12 hodin. Děti ve věku mladším než 12 let: 30 mg sulfamethoxazolu a 6 mg trimethoprimu na 1 kg těl. hm. denně rozděleně ve 2 dávkách. Níže je uvedeno dávkování přípravku Biseptol 480; před podáním je třeba přípravek naředit dle výše uvedených pokynů: Od 3 do 5 měsíců věku: 1,25 ml každých 12 hodin. Od 6 měsíců do 5 roku věku: 2,5 ml každých 12 hodin. Od 6 let do 12 let věku: 5 ml každých 12 hodin. 2/13
V případě zvláště těžkých infekcí ve všech věkových skupinách je možno zvýšit dávky o 50%. Léčbu je nutno provádět po dobu nejméně 5 dní nebo ještě 2 dny po ústupu příznaků nemoci. Pacienti s poruchou funkce ledvin V případech poruchy funkce ledvin u dospělých a dětí starších 12 let (nejsou známy údaje ohledně dětí mladších 12 let) je nutné modifikovat dávkování preparátu v závislosti na clearance kreatininu. Clearance kreatininu (ml/min)
Doporučené dávkování
>30 ml/min
Obvyklá dávka
15 - 30 ml/min
½ obvyklé dávky
<15 ml/min
Podávání se nedoporučuje
Doporučuje se stanovení hladin sulfamethoxazolu v séru každé 2-3 dny ze vzorků odebraných po 12 hodinách po podání Biseptolu 480. Pokud celková koncentrace sulfamethoxazolu překročí 150 µg/ml, léčbu je nutno přerušit podávání do momentu poklesu hladiny na hodnotu nižší než 120 µg/ml. Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci (dříve P. carinii) Léčba 100 mg sulfamethoxazolu a 20 mg trimethoprimu na 1 kg těl. hm. a den v 2 nebo více dílčích dávkách. Pokud to stav pacienta umožní, měl by být co nejdříve převeden na léčbu perorálními formami přípravku. Doba léčení nemá být delší než 14 dní. Cílem je dosažení maximální kontcentrace trimethoprimu v plazmě nebo séru vyšší nebo rovné 5 µg/ml (zjištěné u pacientů přijímajících přípravek v infuzi po dobu 1 hodiny) (viz bod 4.8. Nežádoucí účinky). Profylaxe Obvyklé dávkování (správně podané i.v. nebo per os) po celou dobu trvání rizika. Toxoplazmóza Dávkování při léčbě nebo profylaxi toxoplazmózy není pevně stanoveno. Léčba musí být podložena klinickými zkušenostmi lékaře. V profylaxi se doporučuje stejné dávkování jako u profylaxe pneumocystové pneumonie. Starší pacienti Viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití. 4.3. Kontraindikace 3/13
-
-
Hypersenzitivita na sulfonamidy, trimethoprim, co-trimoxazol nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku. Větší poškození jaterního parenchymu. S výjimkou zvlášť pečlivého sledování se přípravek nemá podávat pacientům s těžkými změnami v krevním obraze (viz bod 4.8. Nežádoucí účinky). Pacientům léčeným cytotoxickými přípravky byl co-trimoxazol podáván s nevelkým nebo žádným dodatečným vlivem na kostní dřeň nebo krev. Těžká porucha funkce ledvin, pokud nelze stanovit hladiny léku v séru. Preparát se nepodává nedonošeným novorozencům, novorozencům a kojencům mladším 3 měsíců, s výjimkou léčby a profylaxe pneumocystové pneumonie. Těhotenství, zvláště první trimestr (blíže viz bod 4.6).
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Byly popsány zřídka se vyskytující život ohrožující komplikace v souvislosti s užívání sulfonamidů, včetně syndromu Stevens-Johnsonova, Leyllova syndromu, akutního jaterního selhání, agranulocytózy, aplastické anemie, jiných poškození kostní dřeně a alergie dýchacích cest. Velmi vzácně byly hlášeny závažné kožní reakce, některé z nich fatální, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) po použití co-otrimoxazolu. Pacienti mají být upozorněni na příznaky a symptomy a pečlivě sledováni kvůli výskytu kožních reakcí. Nejvyšší riziko těchto reakcí je u pacientů na počátku léčby (v prvních týdnech). Pokud se objeví symptomy a příznaky SJS nebo TEN (např. progresivní kožní vyrážka, často s puchýři nebo kožními lézemi) má být léčba přípravkem Biseptol 480 okamžitě přerušena.. Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou. Pokud došlo u pacienta ke vzniku SJS nebo TEN při použití přípravku Biseptol 480, nesmí se u tohoto pacienta již znovu podávání Biseptol 480 zahajovat. V případě objevení se prvních příznaků kožní vyrážky je nutno vysadit podávání přípravku (viz bod 4.8. Nežádoucí účinky). U pacientů s chorobami krevního oběhu a dýchacího ústrojí může dojít, zvláště po podání vysokých dávek, k nadměrné retenci tekutin. Po celou dobu je třeba udržovat dostatečnou diurézu. Případy krystalurie in vivo jsou řídké, i když byly nalezeny krystaly ve studené moči u pacientů léčených těmito přípravky. U podvyživených osob je toto riziko větší. U pacientů s potvrzenými poruchami činnosti ledvin se doporučuje zvláštní postup (viz bod 4.2. Dávkování a způsob použití). V případě dlouhodobého podávání přípravku se doporučuje pravidelně 1x měsíčně provádět laboratorní vyšetření krve vzhledem k možnosti výskytu změn v krevním obraze v důsledku nedostatku kyseliny listové. Tyto změny je možno vyléčit podáváním kyseliny listové (54/13
10 mg denně), což nemá vliv na antibakteriální účinek přípravku. Zvláštní opatrnosti během léčení je třeba u pacientů ve vyšším věku neboť je to skupina náchylnější ke vzniku nežádoucích účinků a citlivěji vnímající zesílené nežádoucí účinky, zvláště při současně trvajících chronických onemocněních, jako např. porucha funkce ledvin a (nebo) poruch funkce jater a (nebo) současném užívání jiných léků. Zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě starších pacientů nebo s podezřením na nedostatek kyseliny listové. V takových případech je třeba zvážit podávání kyseliny listové. Podávání kyseliny listové je třeba uvážit i v případě dlouhodobého používání a podávání přípravku Biseptol 480 ve vyšších dávkách (viz bod 4.8. Nežádoucí účinky). U pacientů s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G-6-PD) může dojít k hemolýze. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Biseptol 480 pacientům s těžkou alergií nebo bronchiálním astmatem. Přípravek Biseptol 480 se nepodává při léčbě krčních zánětů vyvolaných beta-hemolytickými streptokoky skupiny A. Likvidace těchto bakterií z nosohltanu je méně účinná než při použití penicilinu. Bylo zaznamenáno, že trimethoprim snižuje metabolismus fenylalaninu, což není významné u pacientů dodržujících správně dietní zásady při fenylketonurii. Přípravek Biseptol 480 se nemá podávat pacientům s potvrzenou porfyrií nebo ohrožených vznikem těžké porfyrie. Trimethoprim stejně jako sulfonamidy jsou spojovány se stavy zhoršení porfyrie (ačkoli to není specifické jen pro sulfamethoxazol). Doporučuje se časné monitorování hladin draslíku v séru z důvodu rizika vzniku hyperkalemie. Tento přípravek obsahuje 0,29 mmol/ml (6,67 mg/ml) sodíku. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diuretika, zvl. thiazidová (např. hydrochlorothiazid) Podávání co-trimoxazolu současně s některými diuretiky, zvláště thiazidovými, pacientům ve vyšším věku zvyšuje riziko vzniku trombocytopenie s purpurou nebo bez ní. Pyrimethamin U pacientů léčených co-trimoxazolem a užívajících profylakticky pirimethamin (antimalarický přípravek) v dávkách 25 mg týdně, byly zaznamenány případy megaloblastové anémie. Současné podávání těchto léků se nedoporučuje. Zidovudin Současné užívání co-trimoxazolu se zidovudinem může zvýšit riziko hematologických poruch vyvolaných co-trimoxazolem. Pokud je současné užívání co-trimoxazolu se zidovudinem nevyhnutelné, je nutné kontrolovat krevní obraz. 5/13
Lamivudin Podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu 160 mg/800 mg (co-trimoxazol) způsobuje 40% zvýšení škodlivého vlivu lamivudinu vzhledem k obsahu trimethoprimu. Lamivudin nemá vliv na farmakokinetiku trimethoprimu nebo sulfamethoxazolu. Warfarin Co-trimoxazol může zesílit účinek antikoagulancií (warfarin). Bylo prokázáno vytěsňování derivátů kumarinu z vazby na bílkoviny in vitro - v případě léčby těmito přípravky je nutná zvýšená opatrnost a sledování pacienta a v případě nutnosti úprava dávek antikoagulancií. Fenytoin Sulfamethoxazol i trimethoprim prodlužují biologický poločas fenytoinu a zesilují jeho účinek. V případě současného užívání těchto léků se doporučuje stanovení hladiny fenytoinu v séru. Perorální antidiabetika – deriváty sulfonylmočoviny Co-trimoxazol může zesílit účinky současně užívaných perorálních antidiabetik – derivátů sulfonylmočoviny. Rifampicin Při současném užívání co-trimoxazolu a rifampicinu po týdnu dochází ke zkrácení biologického poločasu trimethoprimumu. Nemá to však větší klinický význam. Cyklosporin U pacientů současně léčených co-trimoxazolem a cyklosporinem (např. po transplantaci ledvin) bylo pozorováno přechodné zhoršení ledvinných funkcí. Prokainamid Amantadin Trimethoprim současně podávaný s léky, které ve fyziologickém pH uvolňují kation a jsou částečně vylučované ledvinami (např. prokainamid, amantadin) může způsobit zabrždění tohoto procesu s následným růstem sérových hladin trimethoprimu i výše uvedených léčiv. Digoxin U starších pacientů užívajících současně trimethoprim a digoxin může dojít ke vzrůstu hladin digoxinu v krevním séru. Kalium šetřící diuretika Opatrnosti je třeba u pacientů současně užívajících léky, které mohou vyvolat hyperkalemii, včetně kalium šetřících diuretik. Methotrexát Co-trimoxazol může zvýšit hladinu volné frakce methotrexátu v plazmě. Pokud je léčba co-trimoxazolem úspěšná a současně pacient užívá léky jako methotrexát, má se zvážit podávání kyseliny listové. Metronidazol Přípravek obsahuje ethanol, a proto jeho podání současně s metronidazolem může vyvolat 6/13
disulfiramový syndrom (syndrom intolerance alkoholu). Vliv na výsledky laboratorních vyšetření Co-trimoxazol může ovlivnit výsledky stanovení stupně kompetitivní vazby methotrexátu na bílkoviny plazmy, pokud se k tomu používá bakteriální dihydrofolát-reduktáza z Lactobacillus casei. Při použití radioimunologické metody k ovlivnění výsledků testu nedochází. Trimethoprim může také ovlivnit výsledky Jaffa reakce (o cca 10%) s užitím pikrátu při určování kreatininu. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Trimethoprim a sulfamethoxazol pronikají placentou a jejich bezpečnost použití u těhotných žen nebyla stanovena. Trimethoprim je antagonista kyseliny tetrahydrolistové a při studiích na zvířatech obě sloučeniny vyvolávaly vývojové poruchy plodu viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti. Studie prokázaly, že může existovat souvislost mezi expozicí antagonistům kyseliny listové a vznikem poškození plodu u lidí. Rozhodnutí lékaře o eventuálním podání léku v těhotenství musí být učiněno s vědomím potencionálního nebezpečí vyplývajícího z používání co-trimoxazolu v tomto období. V případě použití cotrimoxazolu v těhotenství je třeba zvážit podávání kyseliny listové. Sulfamethoxazol soupeří s bilirubinem o vazebná místa na albuminech plazmy. Pokud je lék podáván matce před porodem, významná koncentrace léku z matčina organismu se udržuje po několik dní u novorozence a je riziko zesílení hyperbilirubinemie, teoreticky s možností vzniku jádrového ikteru. Teoretické riziko vzniku jádrového ikteru u kojenců souvisí se zvýšeným rizikem výskytu hyperbilirubinemie zvláště u předčasně narozených a u narozených s deficitem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy. Trimethoprim i sulfamethoxazol přecházejí do mateřského mléka. Matkám v pozdním těhotenství a při kojení nemá být co-trimoxazol podáván, a to zvláště matkám, jejichž děti mají hyperbilirubinemii nebo riziko jejího vzniku. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje v provozu nebyl u co-trimoxazolu stanoven. Z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků jako bolesti hlavy, křeče, nervozita, únava, je třeba při řízení vozidel nebo obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti. 4.8.
Nežádoucí účinky
Níže je uveden výskyt nežádoucích účinků podle kategorií. Pro většinu účinků nejsou dostupné odpovídající údaje o jejich rozsahu. Navíc se mohou lišit podle indikací. Ke stanovení četnosti výskytu nežádoucích účinků – od velmi častých po vzácné - byly použity údaje z publikovaných velkých klinických studií. Nežádoucí příhody byly získány především z postmarketingových dat a proto se vztahují více k nahlášeným množstvím než ke „skutečnému“ výskytu. 7/13
Nežádoucí účinky dělíme podle četnosti výskytu na: Velmi vzácné < 0,01%; vzácné ≥ 0,01% do < 0,1%; méně časté ≥ 0,1% do < 1%; časté ≥1% do < 10%; velmi časté ≥ 10%. Infekce a infestace: Časté: kandidóza. Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi vzácné: leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, agranulocytóza, megaloblastová anemie, aplastická anemie, hemolytická anemie, methemoglobinemie, eozinofilie, purpura, hemolýza u přecitlivělých pacientů s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy. Většina hematologických změn má mírný průběh a pomíjí po ukončení léčby. Většina změn probíhá bez klinických projevů, ačkoli v ojedinělých případech se může změnit v těžký stav, zvláště u starších pacientů s poruchami jaterních nebo ledvinných funkcí a nedostatkem kyseliny listové. Vyskytla se úmrtí u rizikových pacientů, a proto je nutné jejich důkladné monitorování. Poruchy imunitního systému: Velmi vzácné: sérová nemoc, anafylaxe, alergický zánět srdečního svalu, vazomotorický edém, poléková horečka, alergická vaskulitida připomínající chorobu Schönlein-Henoch, nodózní periarteritida, systemový lupus erytematodes. Psychické poruchy: Velmi vzácné: deprese, halucinace. Poruchy nervového systému: Časté: bolest hlavy. Velmi vzácné: reaktivní meningitida, třesavka, periferní neuritida, ataxie, vertigo, tinitus. Aseptický zánět mozkových plen rychle odezněl po vysazení léku, ale objevoval se opakovaně v případech expozice co-trimoxazolu nebo trimethoprimu užitého v monoterapii. Gastrointestinální poruchy: Časté: nauzea, průjem. Méně časté: zvracení. Velmi vzácné: zánět sliznice dutiny ústní, pseudomembranózní enteritida, glositida, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácně: vzrůst hodnot transamináz v séru, zvýšení hladin bilirubinu, cholestatický ikterus, selhání jater. Cholestatický ikterus a jaterní selhání může vést k úmrtí. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté: exantém. 8/13
V případě výskytu prvních projevů exantému je nutno ukončit podávání preparátu. Velmi vzácné: fotosenzibilizace, exfoliativní dermatitida, přetrvávající polékový exantém, multiformní erytém. Závažné kožní reakce (SCAR), Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4). Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Velmi vzácně: bolesti kloubů, svalové bolesti. Poruchy ledvin a močových cest: Velmi vzácně: poruchy činnosti ledvin (někdy zaznamenané jako renální insuficience), intersticiální nefritida. Poruchy metabolismu a výživy: Časté: hyperkalemie Velmi vzácné: hypoglykemie, hyponatremie, anorexie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Velmi vzácné: kašel, povrchní dýchání, infiltráty v plících Důsledky vyplývající z léčby pneumocystové pneumonie (PCP): Velmi vzácné: těžké hypersenzitivní reakce, kopřivka, horečka, neutropenie, trombocytopenie, zvýšení hladin jaterních enzymů, hyperkalemie, hyponatremie. Po užití vysokých dávek při léčbě PCP byly zaznamenány reakce přecitlivělosti s těžkým průběhem vyžadující ukončení léčby přípravkem. V případě výskytu příznaků útlumu kostní dřeně je nutno podat 5 až 10 mg kalcium-folinátu. Reakce hypersenzitivity s těžkým průběhem se vyskytly při léčbě PCP u pacientů po opakovaném užití co-trimoxazolu, někdy po přerušení podávání trvajícím několik dní. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9.
Předávkování
Maximální člověkem tolerovaná dávka není známa. Projevy předávkování jsou: nauzea, zvracení, vertigo, bolest hlavy, stav zmatenosti. Při těžkém předávkování trimethoprimem byl zaznamenán útlum kostní dřeně. V případě prokázaného nebo náhodného předávkování nebo podezření na něj je nutno okamžitě vysadit přípravek. V závislosti na stavu ledvinných funkcí se doporučuje podávání tekutin. Trimethoprim stejně jako aktivní sulfamethoxazol je možno odstranit z organismu hemodialýzou. Peritoneální dialýza není účinná. 9/13
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci; kombinace sulfonamidů a trimethoprimu, včetně derivátů. ATC skupina: J01EE01 Aktivita in vitro: Sulfamethoxazol brzdí syntézu kyseliny listové jako kompetitivní antagonista kyseliny paraaminobenzoové. Působí bakteriostaticky. Trimethoprim je inhibitorem bakteriální reduktázy kyseliny dihydrolistové. V závislosti na podmínkách může působit buď baktericidně nebo bakteriostaticky. Tímto způsobem trimethoprim a sulfamethoxazol blokují dvě po sobě následující etapy v biosyntéze purinů a následně nukleových kyselin nezbytných pro mnoho bakterií. Toto působení vede ke značnému vzájemnému zesílení účinku in vitro těchto dvou složek. Afinita trimethoprimu k dihydrofolátreduktáze savců je cca 50 000 krát menší v porovnání s enzymem bakteriálním. Mnohé patogenní bakterie jsou in vitro citlivé na trimethoprim a sulfamethoxazol v koncentracích značně nižších než kterých je dosahováno v krvi, tkáních, tekutinách a moči po podání v doporučených dávkách. Stejně jako v případě jiných antibiotik, účinnost in vitro nemusí svědčit o klinické účinnosti, a proto je třeba vzít v úvahu, že uspokojivých testů na citlivost lze dosáhnout jen při použití živné půdy bez substancí působících inhibičně, zvláště thymidinu a thyminu. Níže uvedená tabulka uvádí přehled citlivosti na co-trimoxazol in vitro: Mikroorganismy Grampozitivní S. aureus S. pneumoniae S. pyogenes E. faecalis C. diphtheriae L. monocytogenes Gramnegativní E. coli Klebsiella spp. P. mirabilis Serrratia marcescens Salmonella spp. Shigella spp. H. influenzae N. gonorrhoeae N. meningitidis P. aeruginosa S. maltophilia Jiné Nocardia asteroides
MIC (μg/ml) 0,04-1,6 0,05-1,5 0,015-0,4 0,015-0,4 0,05-0,15 0,015-0,15 0,005->5 0,05-3,1 0,05-0,15 0,4-50 0,05-0,15 0,02-0,5 0,04-50 0,15-3,1 0,01-1,6 3,1-100 > 32 1,5
10/13
5.2. Farmakokinetické vlastnosti Maximální hladina sulfamethoxazolu a trimethoprimu stanovená po hodině je vyšší a rychleji dosažená po intravenózním podání v porovnání s hladinou dosaženou při perorálním podání. Nebyly však zjištěny významné rozdíly v plasmatických hladinách, v poločase a vylučování po podání co-trimoxazolu v perorální a intravenózní formě. Trimethoprim je slabá zásada (pHa = 7,3) a má lipofilní vlastnosti. Hladina trimethoprimu ve tkáních je vyšší než hladiny zjištěné v plazmě, zvláště vysoká je v plicích a ledvinách. Větších hladin trimethoprimu v porovnání s plazmou bylo dosaženo ve žluči, tekutině a tkáni prostaty, v hlenu a sekretu vaginy. Hladiny trimethoprimu v mateřském mléce, mozkomíšním moku, tekutině středního ucha, synoviální tekutině, v buněčné tekutině (intersticiální) jsou dostačující k dosažení antibakteriálního účinku. Trimethoprim proniká do plodové vody i tkání plodu, kde dosahuje koncentrací blízkých koncentracím zjištěným v séru matky. Kolem 50% trimethoprimu se váže s bílkovinami plazmy. Biologický poločas u osob s normální funkcí ledin je od 8,6 do 17 hodin. Nebylo zjištěno závažných rozdílů u osob ve vyšším věku ve srovnání s mladými pacienty. Trimethoprim je vylučován hlavně ledvinami – kolem 50% v nezměněné formě močí během 24 hodin. V moči bylo identifikováno několik metabolitů trimethoprimu. Sulfamethoxazol je slabá kyselina o pHa = 6,0. Hladina aktivní formy sulfamethoxazolu v plodové vodě, žluči, mozkomíšním moku, tekutině středního ucha, hlenu, synoviální tekutině, buněčné tekutině činí 20% až 50% sulfamethoxazolu obsaženého v plazmě. Kolem 66% sulfamethoxazolu se váže s plazmatickými bílkovinami. Biologický poločas u osob s normální funkcí ledvin je kolem 9 až 11 hodin. U osob se sníženou funkcí ledvin nebyla zjištěna změna biologického poločasu aktivní formy sulfamethoxazolu, ale zjistilo se prodloužení poločasu hlavního, acetylovaného metabolitu, pokud clearance kreatininu byla nižší než 25 ml/min. Sulfamethoxazol je vylučován především ledvinami, 15% až 30% podané dávky bylo nalezeno v moči v aktivní formě. U pacientů ve vyšším věku byla zjištěna nižší ledvinná clearance sulfamethoxazolu. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxický vliv na reprodukci a vývoj potomstva: trimethoprim a sulfamethoxazol podávané v dávkách několikanásobně překračujících dávky používané u lidí způsobovaly rozštěp patra a jiné poruchy vývoje u potkanů, což je typické pro antagonisty kyseliny listové. Účinku trimethoprimu bylo předcházeno podáváním kyseliny listové v dietě. Po podání trimethoprimu králíkům v dávkách překračujících terapeuticky používané dávky u lidí docházelo k potratům plodů. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek Propylenglykol, ethanol 96% (V/V), hydroxid sodný, ethanolamin, roztok hydroxidu sodného 100 g/l (k úpravě pH), voda na injekci. 11/13
6.2. Inkompatibility Připravený roztok Biseptolu 480 k infuzi se nesmí mísit s jinými léky nebo roztoky než s infuzními roztoky uvedenými v bodě 6.6. 6.3. Doba použitelnosti 30 měsíců Připravený roztok musí být podán bezprostředně po naředění (viz bod 6.6.). 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 °C, ampulky v krabičce, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení Skleněné ampulky, krabička. 10 ampulek po 5 ml. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Biseptol 480 je určen výhradně k intravenóznímu podání a musí být naředěn před podáním. Přípravek Biseptol 480 se musí naředit bezprostředně před použitím. Po přidání přípravku Biseptol 480 k infuznímu roztoku je třeba vzniklou směs důkladně protřepat, aby došlo k důkladnému promíchání. V případě výskytu usazenin nebo objevení krystalů před promícháním nebo během infuze je třeba směs zničit a připravit novou. Doporučené schéma ředění přípravku Biseptol 480: 1 ampulka (5 ml) přípravku Biseptol 480 ve 125 ml infuzního roztoku 2 ampulky (10 ml) přípravku Biseptol 480 v 250 ml infuzního roztoku 3 ampulky (15 ml) přípravku Biseptol 480 v 500 ml infuzního roztoku K naředění přípravku Biseptol 480 je přípustné použití následujících infuzních roztoků: 5% a 10 % roztok glukózy, 0,9% roztok NaCl, Ringerův roztok, 0,45% roztok NaCl s 2,5% roztokem glukózy. Připravený infuzní roztok s přípravkem Biseptol 480 se nesmí míchat s jinými, než výše uvedenými infuzními roztoky. Infuze má být podána během 60 – 90 minut, přičemž má být přihlédnuto ke stupni hydratace pacienta. Pokud pacientovi nelze podat větší množství tekutin, připouští se podání větší koncentrace cotrimoxazolu – 5 ml v 75 ml 5% glukózy. Připravený roztok se podává po dobu delší než 1 hodina. Veškerý nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat. 12/13
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. ul. Karolkowa 22/24; 01-207 Warszawa, Polsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
42/002/89-S/C 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
14.2. 1989 / 22.1.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 22.1.2014
13/13
