SKRIPSI
SINTESIS SENYAWA 4-HIDROKSIFENIL-3-KLORO BENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)
Oleh: PRETI MULYA UTAMI 201010410311035
PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG 2014
ii
iii
KATA PENGANTAR
Bismillahirrahmanirrahim Segala puji bagi Allah Subhanahu wa Ta’ala atas nikmat, berkah dan karuniaNya, sehingga skripsi dengan judul “Sintesis Senyawa 4-Hidroksifenil-3Klorobenzamida dan Uji Aktivitas Analgesik Pada Mencit (Mus musculus)” ini dapat diselesaikan dengan baik oleh penulis, untuk memenuhi persyaratan mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Ilmu Kesehatan, Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang. Dalam menyelesaikan skripsi ini, penulis mendapat banyak bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak. Pada kesempatan kali ini penulis mengucapkan terimakasih kepada : 1. Bapak Yoyok Bekti Prasetyo M.Kep., Sp.Kom. selaku Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. Terimakasih atas kesempatan yang diberikan kepada penulis, untuk menamatkan program pendidikan sarjana. 2. Ibu Nailis Syifa’ S.Farm., M.Sc., Apt. selaku ketua Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang. Terimakasih atas segala waktu, kesempatan dan motivasi yang diberikan kepada penulis demi kelancaran penyusunan skripsi ini. 3. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto M.S., Apt. selaku Dosen Pembimbing I yang penuh kesabaran dan telah meluangkan begitu banyak waktunya untuk membimbing dan memotivasi penulis serta memberikan saran atau masukan sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian ini. Terimakasih juga telah menjadi sosok Ayah bagi penulis yang selalu memberikan nasihat-nasihatnya. 4. Ibu Sovia Aprina Basuki S.Farm., M.Si., Apt. selaku Dosen Pembimbing II yang telah meluangkan waktunya untuk memberikan saran dan masukan kepada penulis. 5. Bapak Drs. H. Achmad Inoni, Apt. selaku Dosen Penguji I yang selalu tersenyum ketika penulis melakukan kesalahan serta selalu memberikan nasihat kepada penulis. 6. Ibu Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes., Apt. selaku Dosen Penguji II terimakasih atas waktu dan segala ilmu-ilmu tambahan serta rasa ingin tahunya terhadap penelitian ini, tak lupa juga motivasi yang selalu diberikan kepada penulis.
iv
7. Bapak dan Ibu staf pengajar Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan begitu banyak ilmu-ilmunya serta pengalaman-pengalaman kerjanya kepada penulis. 8. Para laboran Universitas Airlangga; Pak Tukijo, Pak Anto yang telah bersedia menemani praktikum meskipun hari libur dan memberikan banyak bantuan untuk penyelesaian skripsi ini. 9. Para laboran Universitas Muhammadiyah Malang; Mas Mifta, Mbak Bunga terimakasih telah meluangkan waktunya yang selalu bersedia membantu dalam pelaksanaan praktikum. 10. Kedua Orang Tua tercinta yang selalu memberikan semangat, motivasi, nasihat serta selalu mengirimi doa sehingga memudahkan jalan anaknya untuk menuju kesuksesan dunia dan akhirat. 11. Teman-temanku tersayang Dian, Puput, Kristi, Aa’ dan Om yang telah banyak membantu dalam proses penyelesaian skripsi ini. 12. Teman-teman tim skripsi Kimia Medisinal Popo dan Lia, terimakasih banyak kita selalu bersama-sama dalam keadaan apapun, selalu menghibur disaat kita sama-sama lelah di dalam kereta perjalanan pulang-pergi Surabaya-Malang, Malang-Surabaya kalian selalu ada. 13. Seseorang yang jauh disana Mr.AA yang telah menemani setiap waktu, telah bersabar menunggu, memberikan motivasi, dukungan dan semangat disaat penulis sedang menghadapi begitu banyak masalah. 14. Teman-teman seperjuanganku Farmasi 2010 UMM yang telah menemani selama 4 tahun perjalananku hingga sampai pada saat ini kita sudah memiliki jalan hidup masing-masing untuk mengejar masadepan, sukses selalu untukmu teman-teman seperjuanganku. 15. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu. Penulis sangat menyadari atas segala kekurangan dalam penyusunan skripsi ini. Oleh karena itu, harapan penulis semoga skripsi ini dapat memberikan manfaat bagi setiap orang yang membacanya dan dapat memberikan kontribusi yang berarti bagi pengembangan ilmu pengetahuan di masa depan.
Malang, September 2014
Penulis
v
RINGKASAN SINTESIS SENYAWA 4-HIDROKSIFENIL-3-KLOROBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus) Dalam rangka pengembangan senyawa baru turunan p-aminofenol sebagai obat golongan analgesik baru, maka dilakukan sintesis senyawa 4-hidroksifenil-3klorobenzamida. Pengembangan senyawa baru dari turunan p-aminofenol ini dimaksudkan untuk menghasilkan senyawa analgesik yang memiliki aktivitas lebih tinggi serta efek samping yang lebih rendah dari asetaminofen. Sintesis senyawa 4-hidroksifenil-3-klorobenzamida menggunakan metode Schotten Baumann yang dimodifikasi dengan mereaksikan p-aminofenol dengan senyawa 3-klorobenzoilklorida melalui reaksi asilasi. Reaksi ini mengikuti kaidah reaksi substitusi nukleofilik 2, dimana gugus N pada p-aminofenol yang bersifat nukleofil akan menyerang gugus C pada senyawa 3-klorobenzoilklorida yang bersifat elektrofil. Sehingga nantinya atom Cl- pada gugus karbonil akan putus, karena atom Cl- merupakan gugus pergi yang baik. Senyawa hasil sintesis yang diperoleh sejumlah 1,7640 g dengan persentase hasil sebesar 46,12 %. Hasil pemeriksaan organoleptis senyawa hasil sintesis berupa serbuk Kristal berwarna ungu muda dan tidak berbau. Berdasarkan pemeriksaan jarak lebur dengan menggunakan Melting Point Stuart didapatkan rentang titik lebur 203204 °C. Hasil pemeriksaan kromatografi lapis tipis dengan menggunakan tiga fase gerak yang berbeda-beda yaitu Etil Asetat : Kloroform (4:6), N-heksan : Etil Asetat : Metanol (4:5:1), Etil Asetat : Kloroform : Metanol (3:6:1) menunjukkan nilai Rf yang lebih tinggi dibandingkan dengan p-aminofenol serta terdapat noda tunggal disetiap fase geraknya. Identifikasi struktur dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis menunjukkan adanya pergeseran puncak serapan. Puncak serapan maksimum paminofenol adalah pada panjang gelombang 236 nm sedangkan puncak serapan maksimum senyawa hasil sintesis adalah pada panjang gelombang 288 nm. Identifikasi struktur dengan menggunakan spektrofotometer inframerah terdapat perubahan pada senyawa hasil sintesis dengan adanya puncak serapan C=O yang berkisar antar 1650-1800 cm-1. Berdasarkan identifikasi dengan spektrometer 1HNMR didapatkan bahwa senyawa hasil sintesis memiliki 10 atom H. Dari hasil analisis data dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil sintesis tersebut adalah 4hidroksifenil-3-klorobenzamida. Uji aktivitas analgesik menggunakan metode writhing test dengan menggunakan mencit sebagai hewan coba dan asam asetat glasial 0,6 % sebagai penginduksi nyeri, larutan CMC-Na 0,5 % sebagai kontrol negatif dan asetaminofen sebagai kontrol positif. Dari hasil uji aktivitas analgesik didapatkan data ED50 senyawa 4-hidroksifenil-3-klorobenzamida sebesar 63,10 mg/kgBB dan ED50 asetaminofen sebesar 154,88 mg/kgBB. Secara statistik senyawa 4-hidroksifenil-3klorobenzamida memiliki aktivitas analgesik lebih tinggi dibandingkan dengan asetaminofen.
vi
ABSTRAK SINTESIS SENYAWA 4-HIDROKSIFENIL-3-KLOROBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus) Dalam rangka pengembangan senyawa baru turunan p-aminofenol, dilakukan sintesis senyawa 4-hidroksifenil-3-klorobenzamida. Senyawa ini disintesis dengan mereaksikan p-aminofenol dengan 3-klorobenzoil klorida menggunakan metode Schotten Baumann yang dimodifikasi. Senyawa hasil sintesis yang diperoleh sebesar 1,7640 g atau 56,97 %. Berdasarkan pemeriksaan titik lebur dengan menggunakan alat Melting Point Stuart didapatkan rentang titik lebur senyawa 4-hidroksifenil-3klorobenzamida 203-204°C dan sudah berbeda dengan senyawa induk. Hasil pemeriksaan Kromatografi Lapis Tipis dengan 3 eluen yang berbeda menunjukkan noda tunggal dan nilai Rf yang berbeda dengan p-aminofenol sebagai senyawa induk. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa tersebut dapat dikatakan murni. Identifikasi struktur dilakukan dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis terlihat terjadi pergeseran panjang gelombang dari senyawa induk p-aminofenol. Spektrofotometer infrared terdapat penambahan gugus C=O amida pada senyawa hasil sintesis dan identifikasi struktur dengan spektrometer 1H-NMR senyawa hasil sintesis memiliki atom H sebanyak 10 atom yang terdiri dari H dari OH (10,00-10,20) H dari NH (9,10-9,40) H dari benzena no.a (7,90-7,97) H dari benzena no.b (7,81-7,88) H dari benzena no.c (7,56-7,62) H dari benzena no.d (7,42-7,55) H dari benzena no.e (6,656,75). Hasil dari analisis struktur tersebut menunjukkan bahwa senyawa ini adalah 4hidroksifenil-3-klorobenzamida. Uji aktivitas analgesik dilakukan pada mencit menggunakan metode Writhing Test dengan asam asetat glasial 0,6 % sebagai penginduksi nyeri. Berdasarkan hasil dari % hambatan nyeri, senyawa hasil sintesis memiliki nilai % hambatan nyeri lebih besar dibandingkan dengan asetaminofen. Uji aktivitas analgesik senyawa 4-hidroksifenil-3-klorobenzamida memiliki ED50 63,10 mg/kgBB dan asetaminofen memiliki ED50 154,88 mg/kgBB. Secara statistik aktivitas analgesik senyawa 4-hidroksifenil-3-klorobenzamida lebih tinggi dibandingkan dengan asetaminofen.
vii
ABSTRACT THE SYNTHESIS OF 4-HYDROXYPHENYL-3-CHOLOROBENZAMIDE AND ANALGESIC ACTIVITY TEST IN MICE (Mus musculus) The development of a new compound derived from p-aminophenol, then performed synthesis of the compound 4-hydroxyphenyl-3-chlorobenzamide. This compound was synthesized by reacting of p-aminophenol with 3-chlorobenzoil chloride using a modified method of Schotten Baumann. Compound synthesized were obtained for 1.7640 g or 56,97 %. Based on the examination of the melting point by using a Melting Point Stuart range of melting point compounds obtained 4hydroxyphenil-3-chlorobenzamide is 203-204°C and was different to the parent compound. Thin Layer Chromatography check with three different eluents showed a single spot and has a different Rf values with p-aminophenol as the parent compound and the compounds can be said pure. Identification of the structure by using UV-Vis spectrophotometer occur move the wavelength with the parent compound paminophenol. There is adding an infrared spectrophotometer C=O amide group on the compounds synthesized and identification of structure with spectrometer 1H-NMR compound synthesized has 10 atoms which consist of H from OH (10.00-10.20), H of NH (9.10-9.40), H of benzene no.A (7.90-7.97), H of benzene no.B (7.81-7.88), H of benzene no.C (7.56-7.62), H of benzene no.D (7.42-7.55), H of benzene no.E (6.656.75). The result of this structural analysis indicates that this compound is 4hydroxyphenyl-3-chlorobenzamide. The analgesic activity test was performed in mice by using the writhing test method with 0.6 % glacial acetic acid as an inducer of pain. Analgesic activity test compound of 4-hydroxyphenyl-3-chlorobenzamide have ED50 63.10 mg/kgBW and acetaminophen have ED50 154.88 mg/kgBW. Statistically analgesic activity of compounds 4-hydroxyphenyl-3-chlorobenzamide is higher than acetaminophen.
viii
DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL ............................................................................................ i LEMBAR PENGESAHAN ................................................................................ ii LEMBAR PENGUJIAN ..................................................................................... iii KATA PENGANTAR ......................................................................................... iv RINGKASAN ....................................................................................................... vi ABSTRAK ........................................................................................................... vii ABSTRACT ......................................................................................................... viii DAFTAR ISI ........................................................................................................ ix DAFTAR TABEL ............................................................................................... xiii DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... xiv DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................... xv BAB I PENDAHULUAN .................................................................................... 1 1.1 Latar Belakang ................................................................................................. 1 1.2 Rumusan Masalah ............................................................................................ 6 1.3Tujuan Penelitian .............................................................................................. 6 1.4 Hipotesis........................................................................................................... 6 1.5 Manfaat Penelitian ........................................................................................... 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA.......................................................................... 7 2.1 Tinjauan Tentang Nyeri ................................................................................... 7 2.1.1 Definisi Nyeri .......................................................................................... 7 2.1.2Klasifikasi Nyeri ...................................................................................... 7 2.1.3Reseptor dan Jalur Rangsang Nyeri ......................................................... 9 2.1.4Mediator Nyeri ......................................................................................... 9 2.1.5Mekanisme Nyeri ..................................................................................... 11 2.2 Tinjauan Analgetika ......................................................................................... 12 2.2.1 Analgesik Narkotik ................................................................................. 12 2.2.2 Analgesik Non Narkotik ......................................................................... 13
ix
2.3 Tinjauan Tentang Bahan Sintesis ..................................................................... 14 2.3.1 p-aminofenol ........................................................................................... 14 2.3.2 3-klorobenzoil klorida ............................................................................. 14 2.4 Tinjauan Tentang Asilasi ................................................................................. 15 2.5 Tinjauan Tentang Uji Kemurnian dan Identifikasi Senyawa ........................... 16 2.5.1 Tinjauan Tentang Titik Lebur ................................................................. 16 2.5.2 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis........................................... 16 2.5.3 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Ultraviolet (UV-Vis) ..................... 17 2.5.4 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Inframerah ..................................... 18 2.3.3 Tinjauan Tentang Spektrometer Resonansi Magnetik Nuklir (1H-NMR) ............................................................................................. 19 2.6 Tinjauan Tentang Metode Pengujian Aktivitas Analgetika ............................. 19 2.6.1 Metode Stimulasi Panas .......................................................................... 20 2.6.2 Metode Stimulasi Listrik ......................................................................... 20 2.6.3 Metode Stimulasi Tekanan ...................................................................... 21 2.6.4 Metode Stimulasi Kimiawi ..................................................................... 21 2.7 TinjauanTentang ED50 ..................................................................................... 21 BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ............................................................ 23 3.1 Kerangka Konseptual Penelitian ...................................................................... 23 3.2 Skema Kerangka Konseptual ........................................................................... 25 BAB IV METODE PENELITIAN .................................................................... 26 4.1 Bahan Penelitian............................................................................................... 26 4.1.1 Bahan Kimia............................................................................................ 26 4.1.2 Hewan Coba ............................................................................................ 26 4.2 Alat Penelitian .................................................................................................. 27 4.3 Tempat dan Waktu Penelitian .......................................................................... 27 4.4 Metode Penelitian............................................................................................. 28 4.4.1 Prosedur Preparasi Senyawa 4-hidroksifenil-3-klorobenzamida ........... 28 4.4.2Analisis Hasil Senyawa Preparasi ............................................................ 28 4.4.2.1 Pemeriksaan Organoleptis........................................................... 28
x
4.4.2.2 Pemeriksaan Titik Lebur ............................................................. 29 4.4.2.3 Identifikasi dengan Kromatografi Lapis Tipis ........................... 29 4.4.3 Identifikasi Struktur Senyawa 4-hidroksifenil-3-klorobenzamida ......... 29 4.4.3.1 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer UV-Vis ............ 29 4.6.3.2 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer IR ...................... 30 4.6.3.4 Identifikasi Struktur dengan Spektrometer Resonansi Magnetik Nuklir (1H-NMR) ....................................................................... 30 4.4.4 Uji Aktivitas Analgetika ......................................................................... 30 4.4.4.1 Persiapan Hewan Coba ............................................................... 31 4.4.4.2 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0.6% v/v ................................ 31 4.4.4.3 Pembuatan Larutan CMC Na 0,5% b/v....................................... 32 4.4.4.4 Pengaturan Dosis ......................................................................... 32 4.4.4.5 Pembuatan Sediaan Uji ............................................................... 32 4.4.4.6 Pemberian Sediaan Uji pada Mencit ........................................... 33 4.4.4.7 Pelaksanaan Uji Aktifitas ............................................................ 33 4.4.5 Analisis Data .......................................................................................... 33 4.4.5.1 Penentuan Respon Nyeri ............................................................. 33 4.4.5.2 Penentuan Persentase Hambatan Nyeri ....................................... 34 4.4.6 Kerangka Operasional ............................................................................. 37 BAB V HASIL PENELITIAN ........................................................................... 39 5.1 Senyawa Hasil Sintesis .................................................................................... 39 5.2 Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis ...................................................... 39 5.2.1 Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis ................................ 39 5.2.2 Penentuan Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis ...................................... 39 5.2.3 Analisis dengan Kromatografi Lapis Tipis ............................................. 40 5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis ................................................... 40 5.3.1 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer UV-Vis .............. 41 5.3.2 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer Inframerah ......... 42 5.3.3 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrometer 1H-NMR ................... 43 5.4 Hasil Uji Aktivitas Analgesik .......................................................................... 45
xi
5.4.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri dan Persentasi Hambatan Nyeri ..... 45 5.4.2 Analisis Data ........................................................................................... 47 5.4.3 Penentuan ED50 ....................................................................................... 47 BAB VI PEMBAHASAN..................................................................................... 50 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ............................................................ 57 7.1 Kesimpulan ...................................................................................................... 57 7.2 Saran ................................................................................................................. 57 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 58 LAMPIRAN ......................................................................................................... 60
xii
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
IV.1 Menghitung Frekuensi Geliat Pada Mencit .................................................
35
IV.2 Menghitung % Hambatan Nyeri ...................................................................
35
V.1 Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis ......................................
39
V.2 Hasil Penentuan Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis ...................................
39
V.3 Harga Rf Senyawa Hasil Sintesis dan p-aminofenol ....................................
40
V.4 Karakteristik Spektrum Inframerah p-aminofenol dan Senyawa Uji ............
43
1
44
1
V.6 Karakteristik Spektra H-NMR Senyawa Uji ................................................
45
V.7 Frekuensi Geliat Kelompok Senyawa Uji, Pembanding & Kontrol ..............
46
V.8 % Hambatan Nyeri Kelompok Senyawa Uji, Pembanding & Kontrol ..........
46
V.9 Nilai ED50 Senyawa Asetaminofen dan Senyawa Uji ....................................
49
V.5 Karakteristik Spektra H-NMR p-aminofenol ...............................................
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
1. 1 Sintesis 4-hidroksifenil-3-klorobenzamida ................................................................ 5
2.1 p-aminofenol ................................................................................................... 14 2.2 3-klorobenzoil klorida ..................................................................................... 14 2.3 Mekanisme Reaksi Asilasi Secara Umum ...................................................... 16 3.1 Skema Kerangka Konseptual .......................................................................... 25 4.1 Skema Sintesis Senyawa ................................................................................. 37 4.2 Skema Uji Aktivitas ........................................................................................ 38 5.1 Spektra Ultraviolet p-aminofenol dalam Etanol ............................................. 41 5.2 Spektra Ultraviolet Senyawa Uji dalam Etanol ............................................... 41 5.3 Spektra Inframerah p-aminofenol dalam Pellet KBr ....................................... 42 5.4 Spektra Inframerah Senyawa Uji dalam Pellet KBr ........................................ 42 5.5 Spektra 1H-NMR p-aminofenol ....................................................................... 43 5.6 Spektra 1H-NMR Senyawa Uji ........................................................................ 44 5.7 Perbandingan Jumlah Geliat Senyawa Uji, Pembanding & Kontrol ............... 47 5.8 Kurva Hubungan Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri Asetaminofen ......... 48 5.9 Kurva Hubungan Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri Senyawa Uji........... 48 6.1 Struktur Senyawa 4-Hidroksifenil-3-Klorobenzamida .................................... 54
xiv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1. Surat Pernyataan .................................................................................... 60 2. Perhitungan Persentase Hasil Senyawa Sintesis ................................... 61 3. Daftar Riwayat Hidup ........................................................................... 62 4. Anova One Way Dosis 25 mg/kgBB .................................................... 63 5. Anova One Way Dosis 50 mg/kgBB .................................................... 64 6. Anova One Way Dosis 100 mg/kgBB .................................................. 65 7. Perhitungan % Hambatan Nyeri ............................................................ 66 8. Perhitungan ED50 Senyawa Hasil Sintesis & Asetaminofen ................. 67 9. Tabel Nilai r .......................................................................................... 68 10. Tabel Nilai F ....................................................................................... 69 11. Gambar ................................................................................................ 70
xv
DAFTAR PUSTAKA Anonim, 1979. Farmakope Indonesia Edisi ke-3. Jakarta: Depkes RI Anonim, 1993. Pedoman Pengujian dan Pengembangan Fitofarmaka: Penapisan Farmakologi, Pengujian Fitokimia dan Pengujian Klinik. Jakarta: Pengembangan dan Pemanfaatan Obat Bahan Alam. Anonim, 1995. Farmakope Indonesia Edisi ke-4. Jakarta: Depkes RI Anonim, 2007. Farmakologi dan Terapi. Edisi ke-5, Jakarta: Universitas Indonesia Ardinata, D., 2007. Multidimensional Nyeri. volume-2, Jurnal. Universitas Sumatera Utara Atmojo, D.D., 2009. Uji Toksisitas Akut Penentuan LD50 Ekstrak Valerian (Valeriana officinalis) Terhadap Mencit BALB/C. Skripsi. Semarang: Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Ekowati, J., 2010. Pengaruh Katalis pada Sintesis Asam O-Metoksisinamat dengan Material Awal O-Metoksi Benzaldehida dan Uji Aktivitas Analgesiknya. Artikel Ilmiah. Surabaya: Fakultas Farmasi Universitas Airlangga Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Terjemahan A.H Pudjaatmaka. Jilid I, Edisi ke-3, Jakarta: Penerbit Erlangga Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Terjemahan A.H Pudjaatmaka. Jilid II, Edisi ke-3, Jakarta: Penerbit Erlangga Firdaus, M.S., 2011. Teknik Dalam Laboratorium Kimia Organik. Artikel Ilmiah. Makasar: Fakultas MIPA Universitas Hasanuddin Gupta, M., Mazumder, R.S., Kumar, T.S., 2003. Studies on Anti- inflammatory, Analgesic and Antipyretic Properties of Methanol Extract of Caesalpinia bonducella leaves in Experimental Animal Models. India: Razi Institute for Drug Research. Guyton, A.C dan Hall, J.E., 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Terjemahan: Irawati Setiawan, edisi 9. Jakarta: EGC. Ganong,WF., 2002. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta : EGC.
xvi
Ikawati, Z., 2011. Farmakoterapi Penyakit Sistem Syaraf Pusat. Yogyakarta: Bursa Ilmu Manihuruk, E., 2000. Aktivitas Analgesik Daun Dewa (Gynura procumbens (Lour.) Merr. dan Gynura pseudochina (L.) DC.) pada Mencit Dengan Metode Geliat. Skripsi. Bandung: Fakultas MIPA Universitas Padjadjaran. Moeliono, M.A., 2008. Modalitas Fisik dalam Penatalaksanaan Nyeri. Artikel Ilmiah. Bandung Meliala, L., 2004. Nyeri:Keluhan yang Terabaikan Konsep Dahulu, Sekarang dan yang Akan Datang. Artikel. Yogyakarta: Universitas Gadjah Mada Mycek, MJ., 2001.Farmakologi Ulasan Bergambar. Jakarta : Widya Medika. Nugroho, A.E., 2012. Farmakologi: Obat-Obat Penting dalam Pembelajaran Ilmu Farmasi dan Dunia Kesehatan. Yogyakarta: Pustaka Pelajar Purwanto., Susilowati, R, 2000. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika. Dalam: Siswandono., Soekardjo, B (Eds). Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press. Puspitasari, H., Listyawati, S., Widiyani, T., 2003. Aktivitas Analgetik Ekstrak Umbi Teki (Cyperus rotundus L.) pada Mencit Putih (Mus musculus L.) Jantan. Artikel Ilmiah. Surakarta: Fakultas MIPA Universitas Negeri Surakarta Susilowati, S.S dan Handayani, S.N., 2006. Sintesis Dan Uji Aktivitas AnalgetikaAntiinflamasi Senyawa N-(4t-Butilbenzoil)-p-Aminofenol. Skripsi. Unsoed Purwokerto Thompson, EB., 1990. Drug Bioscreening, Drug Evaluation Technique In Pharmacology. New York: VCH Publisher Inc. Tjay , T.H dan Rahardja, K., 2007. Obat-Obat Penting. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia Yudhowibowo, I.I., Satoto, H.H., Sasongko, H., 2011. Obat-Obat Anti Nyeri. Jurnal. Semarang : Universitas Diponegoro
xvii
