SKRIPSI PERBANDINGAN KINETIKA ELIMINASI RIFAMPISIN DAN RIFAMPISIN YANG DIKOMBINASI DEN6AN PRUBENESIO MENGGUNAKAN DATA URIN

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

^

AC. \ ' \ A

V- ' '

SKRIPSI YETTl

MAGDALENA

PERBANDINGAN KINETIKA ELIMINASI RIFAMPISIN DAN RIFAMPISIN YANG DIKOMBINASI DEN6AN PRUBENESIO MENGGUNAKAN DATA URIN

ff

F A K U L T A S FA R M A S i U N IV E R S ITA S A IR L A N G G A SURABAYA 1989

SKRIPSI

PERBANDINGAN KINETIKA ELIMINASI RIFAMPISIN....

YETTY MAGDALENA


PERBANDINOAN KINETIKA ELIMINASI RIFAMPISIN D A N R I F A H P E S T N YANG D I K O M B t N A S I C K N O A N P H O B E N S S I D iVtENGGUNAKAN D A T A UK IN

SKRIPSI D I B U A T U N T U K MEHENUHJ; S Y A R A T M E N C A P A I G E L A R S A R J a N A F A R M A S I P A D A i'AKULTAS F A R M A S I UNIVERSITAS AIRLANGGA

1989

oleh YETTI MAGDALENA 058410609

I'isetujui oleh Pembimbing

Dra. Umi Athlyah MS

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


KATA PENGANTAR Segala pujl syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa ataa berkat dan kasihNya yang telah dillmpahkan kepada kaml, sehingga kami dapat menyelesalkan tugas dalam menyusun skrlpsi sebagai salah satu syarat untuk mencapai gelar aarjana farmast pada Fakultas Farmasi Universitas Atrlangga. Pada kesempatan ini perkenankanlah kami menyampaikan rasa hormat dan terima kasih kepada pembimbing-pemblmbing kaml: Bapak DR. Fasich, Dosen Fakultas Farmasl Universitas Airlangga dan tbu Dra. Umi Athiyah MS, Posen Fakultas Farmasl Universitas Airlangga, yang telah banyak membimbing dan memberikan saran-saran yang kaml perlukan dalam menyelesalkan skrlpsi ini. Kepada Ibu Dra, Slti Sjamsiah, selaku Kepala Laboratorium Biofarmasetika FarmakokinetIka Fakultas Farmasl Universitas Airlangga, kami sampaikan terima kasih atas izin yang diberikan untuk dapat menggunakan fasllltas Laboratorlum Biofarmasetika Farmakokinetlka Fakultas Farmasl Universitas Airlangga. Khusus kepada rekan-rekan yang telah bersedia dengan tulus ikhlas menjadi sukarelawan dalam penelltlan ini, kaml sampaikan terima kasih atas segala kebalkan yang telah kami terima. Akhirnya kepada Ayah dan Ibu serta saudara-saudara kaml, juga rekan-rekan mahasiswa yang telah memberikan

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


dorongan serta saran-saran sehingga kami dapat menyelesaikan skripst Ini, kaml sampaikan terima kasih. Semoga Tuhan Yang Maha Kasih memberlkan berkatNya atas semua budi baik yang telah diberikan kepada kamt. Akhir kata skripsi ini kami persembahkan kepada almamater tercinta Fakultas Farmasi Universitas Alrlangga dan harapan kami semoga penelitian yang sederhana ini da pat bermanfaat bagl kita semua.

Surabaya,

Jull 1989

ii

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


DAFTAR IS I

Halaman KATA PENGANTAR........................................

i

DAFTAR ISr.............................................

iii

DAFTAR T A B E L ..........................................

vi

DAFTAR G A M B A R .........................................

Ix

DAFTAR L A H PIRAN.......................................

xii

DAFTAR SINGKATAN......................................

xlv

RINGKASAN..............................................

’ xv

BAB I. PENDAHULUAN....................................

1

II. TINJAUAN PUSTAKA............................. .

4

1. Rirampisln.................................

4

1.1. Sifat ftslka kimia rifampiain.....

5

1.2. Farmakokinetika rlfamplsln.........

6

1.2.1. Absorpsi......................

6

1 .2.2. Distribusi...................

7

1.2.3. Metabolisme..................

7

1.2.4. Elimtnasi.....................

8

1.3. Farmakologi rifampistn..............

10

1.4. Toksisitas rifamplsin...............

12

2. Probenesid.................................

14

2.1. Stfat fisika klmia probenesid.....

14

2.2. Farmakokinetika probenesid.........

15

2.2.1. Absorpsi......................

15

2.2.2. Distrlbusi...................

15

2.2.3. Metabolisme..................

16

iii SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


Halaman 2.2.4. El Lmlnasi............... .........16

2 . 5 . Farmakologi probesid............... .... 17 2.4. Toksisltas probenesid.............. .... 17

3 . Interaksi probenesid dengan rifampisiri.

18

4. Farmakokinetika............................... 19 4.1. Penentuan parameter farmakokine t i k a ................................. .... 22 4.1.1. Tetapan kecepatan eliminasi

22

4.1.2. Waktu paruh biologlk ....... .... 25 5. Persyaratan data u r i n ........................ 26 i i i .'b a h a n , a l a t , d a n

METODE PKNELITIAN........ .... 27

1. Bahan penelltlan......................... .... 27 2. Alat penelltian............................... 27 3 . Metode penelitlan........................ .... 27

3.1. Subyek............................... .... 28 3.2. Rancangan penelltian............... .... 28

3 .3 . Protokol ............................. .... 28 3.4. Penentuan kadar rifampisin dalam u r l n ................................. .... 29

3 .5 . Tahapan kerja ....................... .... 30 3,5.1. Pembuatan larutan dapar fosfat pH 7 , 3 8.............. .... 30 3.5*2. Pembuatan larutan baku rifampisin.................. .... 30

IV

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


Halaman Ponentu.'in panjarif; fêlonban^; matcsinium..................... .... 3 ? 3.b.4. Ponentuan Icurva balcu rifampi-Gln.................. Penentuan kembalt Icadar rlfampLsin dalam u r t n ..........52 5.t).6. Penentuan kadar rifampisin dalam nampcl................ ....32 3.b.7. AnalLKa d a t a ................ ....33 3.^.8. Analina statiatik:.......... ....33 IV. HAS CL PENhLtTIAN............................. ....34 V. PEr^BAHASAN.................................... ....6l VI, KESIMPULAN.................................... ....63 VII. SARAN..............................................64 VIII. DAFIAR P USrAKA ............................... ....85

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


RINCKASAN

Penelitlan mengenai pengaruh probenesld terhadap kinetilca eliminasi rifampisin dosis 300 mg dengan menggunakan data urin telah dilakukan pada lima sukarelawan prla sehat. Pada penelLtian Inl subyek diberi perlakuan dua kali, yaltu dengan pemberian rifampisin dosls 300 mg dan rifampisin dosls 300 mg yang dikombinasl dengan probenesid 1 gram. Rancangan penelitian menggunakan "Cross Over Design" dengan selang waktu perlakuan satu minggu, Pengambilan cupllkan urin selama 30 jam. Penentuan kadar rifampisin dalam cupllkan urin menggunakan metode spektrofotometer dari Abbmonte dan Sconditi ( 10 ). Analisia parameter farmakokinetika menggunakan model kompartemen satu terbuka ( 16 ), Dari hasil penelitian, harga parameter K, ti dan jumlah rifampisin yang terekskresl dalam urin selama 30 ;)am pada pemberian rifampisin dosis 300 mg dan rifam pisin dosis 300 mg yang dikombinasi dengan probenesid 1 gram menunjukkan perbedaan yang bermakna ( p = 0,05 )< Dari hasil penelitian ini dapat dipergunakan sebagai dasar pertimbangan pengaturan dosis rifampisin dalam pemakaian kllnis.

XV

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


BAB I PENDAHULUAN 1. LATAR BELAKANG Rifampistn adalah suatu antlblotika yang terpllih dalam pengobatan tuberkulosa paru karena sangat efektlf dan toksisitasnya lebih ringan dlbandlngkan dengan obat anti tuberkulosa paru yang lain ( 5 ,4 , 1 3 ) Dalam pemakaian klinls, rifampistn Juga dlgunakan untuk pengobatan lepra dan infeksi lalnnya, sepertl gonorrhoea ( 1,2,10,27 ). Pada pemakaian klinls dosis rlfamplsln yang dlberlkan bervarlasi antara 450 - 600 mg sehari untuk pengo batan tuberkulosa dan lepra, sedangkan untuk pengobatan gonorrhoea dosls yang dianjurkan 900 mg ( 23,24,27 ). Menglngat rifampisln berslfat hepatotokslk, terutama dengan dosls 15 mg/ kg B.B atau leblh, maka penggunaan dosis yang besar perlu diperhatikan, disamping harganya mahal. Oleh karena itu perlu dllakukan penelitian mengenai kinetika rifampisln dengan obat-obat lain dalam bentuk kombinasi yang dapat menurunkan efek samping rifampisin ( 4,13 )Probenesid banyak dlgunakan dalam bentuk kombinasi dengan beberapa antlblotika, terutama golongan penisilin, yang bertu.juan untuk memperpanjang waktu paruh biologlsnya ( 8,23,27 ).

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


PenelLtian mengenai

kombinasi rlfampisin dengan

probenesid pernah dllakukan Kemwright, 1973 dan Fallon,

19 7 5 , tetapl haallnya berbeda. Kemwright melaporkan bahwa probenesid dapat meningkatkan kadar rlfampisin dalam serum, sedangkan menurut penelltian Fallon kadar rifamplsln dl dalam serum tldak menunjukkan peningkatan bila diberikan bersama probenesid ( 9#26 ). Memperhatikan kedua hasil penelltian di atas, peneliti bermaksud meneliti sejauh mana pengaruh probenesid terhadap kinetika eliminasl rlfampisin . Pada penelltian ini.digunakan data urin dengan pertimbangan kadar rlfampisin dalam bentuk tldak berubah dalam urin cukup tlnggi, yaitu

30 - 50 96 ( 6 ), sehingga

memperkecil kesalahan pada penentuan kadar, komponen penyusun urin tldak begitu kompleks seperti pada darah , serta pengambilan cuplikan urin leblh mudah dllaksanakan. Dosls yang digunakan pada penelltian ini, rifampisln 300 mg dengan pertimbangan bahwa dengan dosis tersebut belum terjadi kejenuhan sekresl rlfampisin dari hepar ke saluran empedu, sedangkan untuk probenesid digu nakan dosis 1 gram dengan pertimbangan dosis tersebut serlng digunakan dalam bentuk kombinasi dengsin antlblotlka golongan penisilin dalam pengobatan gonorrhoea ( 23 ), sehingga dengan dosls tersebut probenesid dapat memperpan.jang waktu paruh blologls rlfampisin.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


Metode yang dtgunakan pada penelitian ini adalah spektrofotometri. Hetode ini dapat mengukur konsentrasi rifampisin dengan kadar kecil, yaitu 0,5 mcg/ml, disamping metode spettrofotometer ini lebih dianjurkan pada penderita yang menerima pengobatan ganda ( 10 ) . Balam penelitian ini akan diperoleh parameter farmakokinetika tetapan laju eliminasi dan waktu paruh biologis', aehingga dengan data ini dapat diketahui pengaruh probenesid terhadap parameter farmakokinetika rifampisin, sehingga dapat digunakan sebagai dasar pertimbangan pengaturan dosis rifampisin dalam pemakaian klinis. 2. TUJUAN Untuk mengetahui pengaruh probenesid terhadap kinetika eliminasi rifampisin.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


BAB II TINJAUAN PUSTAKA 1. RIFANPISIN Rifamplsin adalah suatu turunan semisintetik rifampisin SV yang dihasilkan oleh Streptomyces medlterranei ( 10,11,12,15 )< Isolasi rifampisin SV dari Streptomyces medlterranei dilakukan pada tahun 1957 di'*Lepetit Research Laboratory"( 13 ). Rifampisin disintesis dengan mereaksikan 3-formil rifampisin SV dengan 1 amino 4 metil piperazln dl dalam tetrahidrofuran ( 10,11,12 ). Struktur klmia rifampisin : CH3 CH3 HO.

CHjCOO^^

OH

OH

CH3J

CH =

N—

/~\

— CH 3

Nama kimia : 3-(-metil ptperazinil-1 minometil )-rifampisin SV Slnonim

SKRIPSI

: rifampin, rifaldazin, rifampisin AMP ( 12 )


YETTY MAGDALENA


1•1• Slfat fisika dan klmia rlfamplsln RifamplsLn merupakan serbuk kristal tak berbau dan tak berasa, bewarna merah sampai merah coklat ( 8 ). Sedikit larut dalam air ( 1 gram dalam 762 ml air ), alkohol, aseton dan eter, Larut dalam kloroform dan metanol ( 8,10,12,29 )• Rifampisin sedikit larut d a lam air pada pH 6 dan lebih larut pada pH yang lebih rendah ( 8,10 ). Rifampiain tidak stabil terhadap cahaya, panas, udara dan kelembaban ( 29 )• Rifampisin cukup stabil di dalam larutan pada pH 2,3 - 8. Di dalam media asam ( pH 2,3 ) sedikit terhidrolisis menjadi 1-amino 4-metil piperazin dan 3-formil rifampisin SV, Menurut Seydel rifampisin juga akan mengalami degradasi di dalam larutan alkali dengan membentuk turunan pipera zin, tetapi hanya sedikit sekali ûmlahnya ( 10 ), Pada pH 7 dengan adanya udara, rifampisin sedikit dioksidasi menjadi rifampisinkuinon, reaksi ini dapat dicegah dengan pemberian asajn askorbat ( 10 ). Rifampisin merupakan ion"2witter"dengan pKa 1,7 yang dihubungkan dengan adanya gugus hidroksi pada posi9i

yang menunjukan slfat asam dan pKa 7,9 yang dihu

bungkan dengan adanya piperazin nitrogen pada posisi yang menunjukan sifat basa ( 10,12,34 ).

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


1,2. Farmakoklnetilea rlfamplsln 1•2,1. Absorpsl Rlfampisin diabsorpsi dengan baik oleh galuran cerna { lambung dan usus ) setelah pemberian secara oral ( 6,8,28 ). Adanya makaiian di dalam lambung akan memperlambat absorpsi rlfampisin, sehlngga rifampisln sebaiknya diberikan 1 ;}am sebelum makan atau 2 ;)am sesudah makan ( 8,11,")3 )• Asam para amino salisilat dapat memperlambat absorpsi rlfampisin, sehingga kadar terapik dalam plasma tidak tercapai. Bila rifampisin harus digunakan bersama asam para amino sali silat, maka diberikan dengan interval waktu 8 - 1 2 iam ( 13,28 ), Absorpsi rifampisln pada maslng-masing individu bervariasl tergantung pada kondlsi dari saluran cerna. Menurut penelitian Velo dan Vettori kadar rifampisln dalam serum dua kali lebih tlnggi pada penderita dengan pH lambung yang asam dibandxng penderita dengan pH lambung yang alkali ( 10,43 ). Kadar maksimum rifampisln dl dalam serum blasanya dicapai setelah 2 jam pemberian. Tetapi ini bervariasl dari 1 sampai 2 bahkan 4 jam tergantung maslng-masing Indlvidu ( 28 ). Dengan semakln besarnya dosis yang diberikan, kadar maksimum dalam serum menlngkat secara tidak proporslonal. Setelah pemberian rifampisln dengan

r SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


dosis 15 0 , 300 , 450, 600 dan 900 mg, kadar maksimum dalsun serum 2, 4, 6, 10 dan lebih dari 30 mcg/ml, Tidak proporaionalnya kadar maksimum dalam serum dengan dosis yang diberikan disebabkan adanya transpor maksimum obat dari hepar ke saluran empedu, dan ini terjadi klra-kira pada dosis 300 - 450 mg ( 28,43 ). 1.2.2. Dtstribusi Rifampisin didistribusi ke seluruh tubuh. Kadar efektif dicapai dalam berbagai organ dan cairan tubuh seperti paru-paru, tulang, ginjal, hepar, cairan pleura, cairan serebrospinal, cairan asites bahkan dapat menembus plasenta ( 13 ). Oleh karena luasnya distribusi rifampisin, sehingga tercermin dengan warna merah-Jingga pada urin, tinja, saliva, sputum, airmata dan keringat ( 1 3 ). Di dalam plasma rifampisin terikat dengan pro tein plasma 75 - 88 96, ada Juga yang menyebutkan 98 % ( 6,10,29 ). 1.2.3. Metabolisme Rlfamptsin mengalami proses metabolisme di hepar, menghasilkan desasetil-rifampisin yang masih bersifat anti bakteri, tetapi keaktifannya hanya 40 % dari rifampisin ( 4*10,13»28 ). Enzim-enzim yang berperan dalam proses desasetilasi berada dalam retikulum endoplasma yang tidak bergranula ( smooth endoplasmic reticulum )

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


9 dari sel hepar, hal ini terbuktl dengan adanya proliferasl pada retikulum endoplasma yang tidak bergranula apabila rifampisin diberlkan secara kontinyu ( 28,30 ). Metabollt desasetil-rifampisin akan mengalaml transpor aktif dari sel-sel hepar ke dalam saluran empedu ( 13 )• Kira-kira 80 % desasetil-rifampisin berada di saluran empedu dan kecepatan transpor ke saluran empedu 10 - 20 kali lebih besar dari rifampisin ( 30 ). Desasetil-rifampisin bersifat hidrofil, kelarutannya dalam air 7,6 mg/ml sedang rifampisin hanya 2,8 mg/ml ( 10 ). Oleh karena itu desasetil-rifampisin setelah ditranspor ke dalam saluran empedu tidak mengalami penyerapan kembali di dalam usus melaiui siklus enterohepatik sehingga desasetil-rifampisin akan dikeluarkan melaiui faeces ( 10,13 ). 1.2.4, Eliminasl Eliminasi rifampisin terutama terjadi melaiui empedu dan urin, dan eliminasi ini berlangsung cukup lambat ( 10 ). Pada dosis rendah dan diberikan dengan dosis tunggal maka jumlah rifampisin yang dielimlnasi melalui urin lebih kecil dari pada jumlah rifampisin yang diellminasi melaiui empedu ( 10 ). Dengan pernberian dosis oral 150 mg atau kurang, rifampisin hampir seluruhnya diellminasi melaiui empedu ( 28 ),

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


Eliminasi rifampisin melalui urin bertambah sesuai dengan dosis yang diberikan ( 10 ), Pada dosis

300 mg atau lebih, kadar rlfampisin di dalam serum meningkat dan rifampisin yang dieliminasi melalui urtn juga meningkat. Penlngkatan kadar rifampisin dalam serum tidak proporsional dengan doais yang diberikan. Hal ini terjadi karena adanya transpor makglmum ekskresi rifampisin dari hepar ke dalam saluran empedu ( 10,28,30,43 ). Kadar rifampisin dalam empedu dapat dipertahankan 100 kali lebih tinggi dari kadarnya di dalam serum. Pada keadaan dimana ada gangguan pada hepar dan saluran empedu maka kadar rifampisin dalam se rum akan meningkat ( 28 ). Pada keadaan dimana ada gangguan faal ginjal , laju eliminasi ternyata tidak mengalami perubahan, demikian juga dengan waktu paruh biologisnya ( 1 0 , 1 3 ). Waktu paxuh biologis rifampisin bervariasi antara 2,3 - 5,1 jam ( 11,30 ), Ada ûga yang menyatakan bahwa pada pemberian rifampisin dengan dosis 300 mg waktu paruh biologisnya 2,9 Jam dan pfida pemberian rifampisin dengan dosis 450 mg, 600 mg dan 900 mg, waktu paruh biologisnya 3»47 jam, 3,90 3am dan 5,28 jam ( 10 ). Suatu penelitian melaporkan bahwa rifampisin yang tereliminasi di dalam urin dan faeces setelah 96 jam, total eliminasinya 94 % dari dosis yang diberikgtn ( 10 ).

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


10

1 , 3 . Farmakolop;! rlfamplsln Rifamplsin merupakan antibiotika dengan spektrum luas, aktlf terhadap bakteri gram positif dan gram negatif. Mekanlsme kerja rifampisin adalah menghambat pembentukan RNA pada proses transkripsi, dengan cara mengham bat enzlm RNA polimerase melalui pembentukan kompleks rifampisin-RNA polimerase yang sanpat stabil, sedan^kan proses replikasinya tldak mengalami gangguan oleh rifam pisin ( 4 ,1 3 , 1 7 ). Pada bakteri yang resisten terhadap rifampisin tidak terjadi pembentukan kompleks rifampisin-RNA polime rase, oleh karena enzim tersebut telah mengalami perubahan bentuk dan stfat ( 13 ). Berfianarkan aktlvitasnya sebagai antibakteri, rifampisin dapat di^ûnakan untuk pengobatan beberapa penyakit seperti : - Tuberkulosa paru Rifampisin dapat menghambat pertumbuhan Mycobacterium tuberculosis pada kadar 0,005 0,2 mcg/ml ( in vitro ) sedangkan Mycobacterium kansasil pada kadar 0,25 - 1 mcg/ml, Pada Myco bacterium scrofulaceum dan Mycobacterium intracellulare dihambat pertumbuhannya pada konsentrasi 4 mcg/ml ( 4,11 ) - Tuberkulosa di luar paru ( extrapulmonary tuber culosis ) Rifampisin juga digunakaji dalam pengobatan

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


11 penya'tcU tuberculosa Ki-Tijal, aaluran kemlh, saluran cerna, kulit, mata dan tulang ( 10 ), Infekal naluran nafas HLfampisin dapat men^^hambat pertumbuhan baleteri penyebab Int’ eksl pada saluran nafas, Menghambat pertumbuhan Coryne bacterium dlphthe rlae pada konsentrast 0,01 mcg/ml ( 13 ). Lepra Rlfampisin sampat kini masih merupakan obat aatu satunya yang bekerja bakteriaidis terhadap Mycobacteri.um leprae ( 1 3 ). Infeksl tellnpa. hldung dan keronp;kongan Bakterl penyebab infeksl tersebut yang sering dltemukan pada penderita yaltu Staphylococcus aureus> Streptococcua pyogenes. Pseudomonas aeru ginosa ( 10 ). Kifamplsin Juga dtgunakan untuk menghambat pertumbuhan bakteri tersebut. Infeksl saluran cerna Salmonella dan shigella yang sering menjadl penyebab infeksl pada saluran cerna dapat dihambat pertumbuhannya oleh rlfampisin pada konsentraai 1 - 10 mcg/ml ( 13 )• Infeksl saluran kemih Bakteri penyebab infeksl saluran kemih yang paling banyak ditemukan adalah Escherichia c o l l . tetapi ada ,1uga Pseudomonas aeruplnosa. Proteus

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


12 vul/j;arl8. Proteus mlrabiliH dan Klebsiella aero bacter ( 10 ). Hifampisin dapat menghambat pertumbuhan bakterl tersebut pada konsentrasi 1 10 mcg/ml ( 13 ). Untuk mencega.h terjadinya reslstensi terhadap rifamplsin, dalam pemakaian klinis sering dikombinasi dengan trimetoprim ( 28 ). - Gonorrhoea Penyebab gonorrhoea adalah bakteri Neisseria gonorrhoeae ( 10,13|23»24 ). Rifampisin aktif terhadap Neisseria gonorrhoeae pada konsentrasi 0,02 mcg/ml ( 15 ). Pada pemakaian klinis, rifampisin hanya digunakan pada kasus dimana penyebab gonorrhoea adalah Neisseria gonorrhoeae penghasil penisilinase ( NGPP ) dan penderita yang alergi terhadap antibiottka golongan penisilin ( 23 ). Dosls terapi yang dian;)urkan 900 mg sebagai dosis tunggal ( 10,23»24 ). 1 .4-. Toksisitas rifampisin Beberapa efek samping dapat terjadi pada terapi setiap harl atau terapi secara intermiten ( 28 ), Selain itu dapat juga ter;jadi oleh karena dosis dan lamanya pemberian ( 11 ). Efek samping yang tlmbul pada penggunaan rifam pisin adalah :

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


13 Reaksl hLDer 3engl.tlf . meliputl pruritLs, urtllcaria, eosinofilia, radang mulut dan lidah, hemolisis, hematuria, trombositopenia dan anemt ( 11,28 ). GanpiKuan saluran c e r n a . gejalanya berupa mual, muntah, nyeri epigastrium, spasme abdominal dan diare ( 11 ), Gejala tersebut dapat terâdi dengan terapi setiap hari atau secara intermiten ( 28 ). Gan^^ûan oada h e p a r . Kemungkinan timbulnya kerusakan hepar akibat kumulasi rifampisin di dalam Rei-sel hepar. Gangguan pada hepar ini lebih sering terjadi pada peminum a lkohol, penderita dengan gangguan fungsi hepar atau bila diberikan bersama obat yang bersifat hepatotoksik, seperti INH ( 11,13 ). Gejalanya berupa peningkatan SGOT, alkali fosfatase dan bilirubin ( 10,11,13 ) Hal ini dapat terjadi pada dosis 15 mg/kg B.B atau lebih ( 1 3 ) .

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


H

2 . PROBENESID Probenesld merupakan turunan asam benzoat yang bekerja sebagai"urLcosuric agent"( 11,51 ). Sejarah penemuan probenesid diawali dengan ditemukannya carinamid yang digunakan untuk menghambat sekresi penisilin di tubulus, tetapl carinamid cepat disekresi oleh tubulus renalis sehingga dlperlukan pemberian beberapa kali, Masalah ini kemudian dapat terpecahkan sejak ditemukannya probenesid oleh Bayer, pada tahun 19^1 ( 4 ). Struktur klmia probenesid :

C H 3 C H 2 C H 2 ) 2 N S 0 2 ---------- {

//

%

) ---------

COOH

Nama kimia : 4-( Dipropilsulphamoyl ) benzoic acid Sinonim

: Benemid, Probesid, Proben ( 12 )

2.1. Sifat fisika dan kimia probenesid Probenesid merupakan serbuk kristal putih, tidak berbau dan sedikit berasa pahit. Praktis tidak larut da-

1 am air dan asam encer, larut dalam 25 bagtan alkohol, 12 bagian aseton dan larut dalam kloroform, alkali hidroksida encer dan natrium bikarbonat ( 6 ). Sangat larut dalam lemak ( 3 1

SKRIPSI

).


YETTY MAGDALENA


15

2.2. Farmakokinetika probenesLd 2.2.1. A b s o r p s l

Probenesid diabsorpsi cepat dan sempurna setelah pemberian oral, dengan dosis yang lebih besar maka absorpslnya akan diperlambat ( 4,6,8 ), Setelah pemberian dosis oral 2 g, konsentrasl puncak di dalam plasma BO mcg/ml dipertahankan selama 1 - 5 jam. Pada pemberian probenesid 2 g secara intra muskular, konsentrasi di dalam plasma 150 200 mcg/ml, dan setelah 7 jam kadarnya menjadi 100 mc{^/ml ( 6 ). Pada anak-anak, konsentrasi puncak di dalam plasma setelah pemberian probenesid. 25 mg/kg B.B dapat dipertahankan 3 - 9

jam ( 52 ).

2.2.2. Distrlbusi Probenesid didistribusi dengan cepat ke seluruh tubuh ( 6 ). Sekitar 83 - 94- 9^ dalam keadaan terikat dengan protein plasma ( 8 ). Ada perkiraan bahwa probenesid berdifusi se cara bebas menembus sawar darah otak dan sawar plasenta ( 32 ). Akumulasi probenesid dapat terjadi di ginjal terutaina di bagian tubulus renalis ( 32 ).

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


16

2 .2 .3 . Metabo l l s m e ■ Pada manusta metabolIsme probenesid melibatkan oksldasi alkll pada rantal saniping ( 70 % ) dan konjugasi glukuronlda ( 20 % ). Konsentrasi metabollt yang teroksidasi leblh rendah,yaitu 10 % dari probenesid yanp, berada dl dalam plasma. Kelarutan metabol It probenesid dalam lemak lebih rendah dart probenesid ( 32 ). 2.2.4. ElIminaai Waktu paruh biologis probenesid dosis 2 g setelah pemberian oral atau intravena bervariasi antara 6 - 1 2

jam ( 32 ). Probenesid juga mengalami

ketergantungan dosis yang dapat diarnati pada waktu paruh biologisnya, dimana pada pemberian probenesid deals 0,5 - 1 g waktu paruh biologisnya 2 - 6

jam,

sedangkan pada pemberian probenesid dosis 2 g waktu paruh biologisnya 4 - 1 2

jam. Tetapi dilain pihak

ada peneliti yang mengatakan Dahwa probenesid tidak mengalami ketergantungan dosis ( 32 ). Kira-kira 75 - 90 % dari dosis probenesid diekskresi lewat urin: 3 - 35 % diekskresi dalam bentuk tak berubah, 5 - 42 % diekskresi dalam bentuk asil-glukuronida, 15 - 25 % diekskresi sebagai metabolit hidroksil dan karboksilat dan A ~ Q % d i ekskresi sebagai metabolit N-dealkilasi. Ekskresi probenesid dalam bentuk tak berubah akan bertambah dengan bertambahnya pH urin ( 4,6 ).

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


17 2.5. Farmak-olopl i^robenesld Probenesid adalah auatu "uricosuric agent", yaltu auatu bahan obat yang dapat menurunkan kadar asam urat di dala:n plasma dan dapat men^'osongkan asam urat d a rt tempat pcnyimpanannya di ;jarinfân, Hal ini pentin^ untuk penp;obatan pirai ( 4,6,14 ). Dengan dosis 2 g sehari sudah menunjukkan penurunan kadar asam urat pada penderita pirai rata-rata 55 % dalam 72 jam dan penurunan maksimum kadar asam urat d a pat terjadi setelah beberapa hari pengobatan ( 7 )• Probenesid bekerja men^-ihambat reabsorpsi asam urat di tubulus renalis. Hambatan pada reabsorpsi di tubulus ini sangat penting, torutama untuk obat atau metabolit yang diaekresi lewat tubulus. Beberapa antlbiotika seperti penisLlin akan dipertahankan kadarnya dalam plas ma, hal ini diaebabkan probenesid ,1uga dapat menghambat sekresi penisLlin di tubulus renalis { 4,9 ). 2.4. Toksisitas probenesid Keracunan probenesid pada umumnya berupa rasa mual, sakit kepala dan bercak-bercak merah, Reaksi anafilaktik dan anemi aplastik jarang ter;]adi ( 8 ). Tetapi efek sampin^^ ini jarang terjadi pada penggunaan probene sid dosis 1 g r.ehari ( 6 ), Pada pemberian probenesid dengan dosts tin‘ >;gL, menyebabkan stimulasi pada susunan syaraf punat, dengan tanda adanya kejang-kejang dan da pat menyebabkan kematian akibat kegagalan pernafasan ( 4 ).

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


18 3. Interaksl probeneald dengan rlfampisin Probenesid bekerja menghambat secara kompetitif pada proses transpor aktif di ginjal dan organ lainnya. Selain menghambat transpor obat, probenesid juga menghambat transpor bahan-bahan endogen dan metabolit-metabolit ( 32 ). Obat-obat yang dapat berinteraksi dengan probene sid yang melibatkan hambatan transpor aktif di ginjal adalah antibiotika, asam organik lemah dan yang bersifat basa dan netral ( 32 ). Probenesid juga bekerja menghambat secara kompeti tif pada proses pengainbilan ( uptake ) rifampisin ke da1am hepar sehtngga ;)umlah rlfampisin dalam serum mening kat dan ;)umlah rlfampisin yang dimetabolisme menjadi des asetil-rifampisin di hepar menurun ( 26 ), Oleh karena probenesid dan metabolitnya di sekresi ke dalam saluran empedu, maka tidak mengherankan kalau probenesid juga menghambat sekresi bahan-bahan lain, juga rifampisin yang mengalami sekresi ke saluran empedu ( 4 ).

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


19 4. F ARMAKOKINETIKA Farmakoicinetikia berartl penerapan kinetika obat, meliputl kinetika absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi dari obat ( 18 ). Farmakokinetlka bermanfaat untuk memprakirakan kadar obat dalaun plasma, jaringan dan urin pada berbagai penga.turan dosis, juga dapat untuk menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara individuil ( 20 ), Faktor-faktor yang mempengarui farmakokinetika suatu obat ( 20,31 ) : - Variasl individu, orang-orang normal dengan fisiologi yanp: sama, bila diberi obat yang identik d a pat memberikan perbedaan dalam respon dan distrlbusinya, - Luas permukaan tubuh. distribusi obat ke seluruh tubuh tergantung atas ukuraji ruangannya. - Obesitag. lemak dapat menyebabkan parameter far makokinetika menjadi tidak berlaku. - Pediatrlk> parameter farmakokinetika lebih bervariasi pada anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa. Dosis terapi pada anak-anak dapat diperhitungkan dengan membandingkan luas permukaan tubuh terhadap orang dewasa. - Gerlatrik. distribusi dan ekskresi obat dapat beberubah dengan bertambahnya uaia. Pada orang tua waktu paruh biologis dapat meningkat sehubungan dengan penurunan efisiensi fungsi organ, seperti

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


20

penurunan laju ftltrasi glomerulus-dan curah jantung. - Neonatus« neonatus mempunyai kemampuan memetabollsme obat lebih rendah dari orang dewasa. Obat yang terikat plasma lebih rendah pada neonatus daripada orang dewasa begitu juga fungsi ginjal pada neonatus kurang efisien, sehingga waktu paruh biologisnya dapat meningkat. - M acain penyakit, penyakit ginjal, hepar dan penyakit yang mempengarui pengikatan obat dengan protein, dapat mempengarui farmakokinetika obat, Di dalam farmakokinetika, tubuh dlasumsikan sebagai suatu susunan atau sistem dari kompartemen-kompartemen yang berhubungan secara timbal-balik satu dengan yang lain ( 20 ). Sehubungan dengan sifat obat dalam Jaringan yang berbeda-beda maka distribusi obat yang terjadi dapat mengikuti model kompartemen satu atau kompartemen dua. Model kompartemen satu adalaJi model yang paling sederhana, dimana tubuh dianggap sebagai suatu unit tunggal yang homogen. Model ini terutama berguna untuk menganalisis farmakokinetika data konsentrasi darah, plasma atau serum dan data ekskresi urin untuk obat-obat yang cepat didistribusikan diantara plasma dan cairan tubuh lainnya serta jaringan, Kompartemen satu menganggap bahwa perubahan konsentrasi obat di dalam plasma menggambarkan peru-

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


?1 bahan yang ter.-)adi di dalam jaringan ( 19 ). Kriteria penpgunaan model Icompartemen satu yaitu eliminasi obat ter;5adi di dalam tubuh menurut order kesatu, yaitu laju eliminasi obat darl tubuh pada walctu yanp sama proporsional dengan jumlah obat yanf^ ada di dalam tubuh pada walctu yang sama ( 19 ). Pada penggunaan data urin, untuk obat yang sebagian besar dieliminasi dengan proses laû ekskresi order kesatu, maka la;)u ekskresi obat bergantung pada tetapan laju eliminasi order kesatu ( K ) dan kadar obat dalam plasma ( Cp ). Pada gambar 1, laju ekskresi obat maksimum berada pada titik B, sedangkan laju ekskresi obat minimum berada pada titik A dan C. Jadi suatu grafik yang menpgarfibarkan laju ekskresi obat vs waktu akan identik dengan kurva kadar obat dalam plasma vs waktu ( 20 ).

Gambar 1 : Gamoar yang menunjukkan hubungan kurva kadar obat dalam plasma vs waktu dan kurva la;)u ekskresi obat vs waktu.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


22 4-. 1. Penentuan parameter farmakoklnetika dengan data urln Dari cupllkan urin yang dlkumpulkan setiap waktu akan dldapat jumlah obat yang terekskresi dalam bentuk tak berubah pada tlap-tlap periode waktu pengambilan cupllkan urin. Jumlah kumulatlf obat yang terekskresi dalam bentuk tak berubah berhubungan dengan Jumlah total obat yang terabsorpsi ( 20 ). Xurva kumulatif obat yang diekskresikan setiap waktu pengambilan cupllkan urln, dapat digambarkan sebagai berikut :

Gambar 2 : Kurva jumlah kumulatif ( Du^ ) obat yang diekskresi dalam urin terhadap waktu ( t ). 4.1.1. Tetapan laju eliminasi ( 19,20 ) Laju eliminasi untuk sebagian Desar obat merupakan suatu proses order kesatu, Eliminasi obat dari kompartemen satu dipengarul oleh proses meta-

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


23 boliflfne dan ekskresi. Sehingga tetapan laju ellminasi menyatakan jumlah dari laju proses terseout. K = Kg + Km dlmana K q = tetepan laju proses ekskresi = tetapan laju proses metabolisme Karena proses eltminasl menurut order kesatu, maka laju ekskresi obat proporsional denf;an jumlah obat di dalam tubuh. Laju ekskresi obat : ^ = KgDB ..................... ( 1 ) dt dimana d ^ _ Laju ekskresi obat dt Kg

= Tetapan laju ekskresi obat

Dg

= Jumlah obat dalam tubuh pada waktu t

dimana

Dg =

.................... ( 2 )

Dq

= Jumlah obat dalam tubuh pada t=0

K

= Tetapan laju eliminasi

t

= waktu

Dari persamaan ( 1 )

disubstitusi dengan persama-

an ( 2 ) menjadl : ^

= KeDoe-Kt ................

( 3 )

Hasil inte^^ral persamaan ( 5 )

dimana Du

K pDfj Y Du = - — ( 1 - 6-“ ^^ ) ....... ( 4 ) K = Jumlah kumulatif obat tak berubah yang diekskresi dalam urin

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


24 Jumlah obat tldak berubah yang akhirnya dlekskresi dalam urin Du , dapat dltentukan dengan membuat waktu t tak terhlnpga. Jadi dinyatakan :

dlabaikan, dan dapat ...............

( 5 )

K MenaubstItusikan Du

untuk K^Dq/K dalam persamaan

( 4 ) dengan penyusunan kembali dihaailkan : Du^ - Du = Due'^'t ..............

( 6 )

Untuk mendapatkan suatu persamaan llnier, persamaan ( 6 ) dapat ditulls dalam bentuk logaritmik, log ( Du^ - Du ) = dimana Du

+ log Du ... ( 7 )

= Jumlah kumulatif obat dalam bentuk tak berubah yang diekskresikan melalui urin pada waktu t

Du

= Jumlah kumulatif obat dalam bentuk tak berubah yang diekskresikan melalui urin pada waktu t

t

= waktu

K

= Tetapan laju eliminasi

Blla persamaan di atas digambarkan dalam grafik semi log dengan ordtnat ( D u

- Du ) dan absis t , maka

diperoleh kurva garis lurus dengan koefisien arah -

K

2.303 Sehlngga la,1u eliminasi. K dapat dihitung dengan mencari koefisien arah grafik.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


log ( D u

- Du

t Gambar 3 : Kurva semilog kadar obat yanp belum \y> terekskresi ( D u - Du ) vs waktu ( t ) 4.1.2. Waktu paruh blologls ( ti ) ( 20 ) Waktu paruh bioiogis adalah waktu yan^ dLperlukan untuk mencapal kadar obat tlnpâl setenpah kadar mula-mula. Harga t^ dapat diperoleh darl persamaan menurut order kesatu dengan persamaan :

K

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


26 5. PERSYARATAN DATA URIN Untuk mendapatkan harga parameter farmakokinetika data urin, maka harus dipenuhi persyaratan sebagai berikut ( 15 ) : - Obat harus dlekskresi melalui ginjal paling aedlkit

10 % dalam bentuk tak berubah. - Setelah berpuasa semalam, satu jam sebelum percobaan dimulai subyek diberi minum 400 ml air agar volume urin yang ditampung cukup. Kemudian 200 ml air diberikan bersamaan dengan pemberian obat, dgm 200 ml air diberikan lagi setiap selang waktu 1 jam selams 4 jam berikutnya. - Sebelum pemberian obat, segera kandung kemlh dikosong kan dan urin yang ditampung digunakan sebagai blanko. - Untuk masing-masing cuplikan urin yang ditampung dicatat waktu dan volumenya. - Jika urin tidak langsung dianalisis, cuplikan urin dapat disimpan dalam"freezer", - Cuplikan urin harus dikumpulkan, tidak boleh ada yang hilang, karena dapat mempengarui validitas penelitian, - Urin harus dikumpulkan sampai obat dalam bentuk tak berubah terekskreai semua. Oleh karena itu pengambilan cuplikan urin dilakukan selama 7 - 1 0

kali waktu paruh

biologLsnya.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


21

bAB III BAHIAN, AI.AT DAN KKTODE PE a'ELITIAN 1 . Bahan penelltlan - Serbuk rlt'amploln ( PT Giba-GeIf^y i'arma Indonesia, Code l*r, 00^07, Lot Nr, 13V0, den^ân sertifikat anallsls terlampLr ) - Kapsul rllamplsin ( PT Ciba-Geigy i'ar.T.a Cndoneaia, Code Nr. 60^42, Batch Nr. H l b 9 0 , denp:an sertifikat analisin torla:npir ) - Tablet probenesid ( FT Dexa-/.edica, i>atch Nr, 180334, denfâri sertilikat anal is is teriajnpLr ) - n-Hekfiana p. a. ( Laboratorium GMBH, Berlin ) - n-Butanol p.a. ( iJ, t-'.erck ) - Natrium Dihidror.en Fosfat Xonohidrat p.a. ( E. Merck ) - Dinatrium Hidrogen Fosl'at Dihidrat

p.a. ( E, Merck )

2. Alat penolitlan - Spektrol'otometer, Hitachi bbl Double iVavelength Double Beam Spectrophotometer - pH meter Corninp; Scientific Instruments 3 . Ketode penelltian 3 .1. ûbyek ( 1 5 ) Peneiitian iiii dilakukan terhadap sukarelawan pria sehat, u-Tiur 20 - 24 tahun, berat badan 4b - 55 kg, den^ran fungai hati dan în,-jal normal. Dari riwayat penyakitnya aubyek tidak alergi terhadap obat yanp akan difûnakan dnlam penelitian.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


28 3.2. Rancangan penelltlan Dalsun penelitian Ini tiap sukarelawan mendapat dua kali perlakuan dengan interval walctu satu minggu, Penelitian ini dilakukan dengan rancangan acak silang ( Cross over design ). Bagan rancangan tersebut sebagai berikut :

Minggu II

Subyek

Minggu I

MH

RM

RM + PRO

TT

HM + PRO

RM

AM

RM

RM + PRO

AG

RM + PRO

RM

CH

RM

RM + PRO

Keterangan : RM » rifampisin doais 300 mg PRO= probenesid dosis 1 gram 3.3. Protokol { 10,15 ) Satu minggu sebelum penelitian subyek tidak diperkenankan minum obat apapun sampai penelitian selesai, kecuali obat yang digunakan dalam penelitian yang diberikan pada saat penelitian, Menjelang hari penelitian subyek diminta berpuasa sejak malam hari sampai pagi hari saat penelitian dimulai. Satu jam

■

sebelum penelitian dimulai, subyek diberi air minum 400 rfil. Sebelum penelitian dilakukan subyek diminta mengosongkan kandung kemihnya. Urin yang ditampun^

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


29 dlgunakan sebagai blanko. Kemudian subyek dtberi obat sesuai dengan rancangan yang telah dibuat, Obat diberikan disertai dengan 200 ml air aetiap jam, sampai 4 jam berikutnya, Guplikan urin ditampung pada inter val waktu 1,2,3,4,5|6,8,12,16,24 dan 30 jam sesudah pemberian obat. Volume dan waktu dicatat setiap kali penampungan, dan disimpan sebanyak yang diperlukan, Makanan diberikan pada waktu 2 jam sesudah pemberian obat. Cuplikan urin yang tldak dapat langaung diana♦

lisis kadarnya, disimpan dalam"freezer"( -180c ) sampai dilakukan analisis selanjutnya. 3.4. Penentuan kadar rifampisln dalam urin ( 10 ) Penentuan kadar rifampisin dalam urin dapat di lakukan sebagai berikut : 10 ml urin dimasukkan dalam corong pisah yang telah berisi 5 ml dapar fosfat pada pH 7,38 , kemudian ditambah 10 ml pelarut campuran n-Butanol : n-Heksana ( 4 : 1 ) .

Dikocok dan dibiarkan

sampai terbentuk 2 lapisan, Lapisan air dibuang dan lapisEui pelarut campuran dicuci dengan 10 ml air, di kocok dan dibiarkan terbentuk 2 lapisan, lapisan air dibuang, sedangkan lapisan pelarut campuran diukur absorpsinya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum .

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


30 3.5. Tahapan ker.la 3.5.1. Pembuatan larutan dapar fosfat pH 7.36 Larutan ini dibuat dari 0,9200 g natrium dihidrogen fosfat monohidrat dan 4|750 g dinatri um hidrogen fosfat dihidrat yang dilarutkan da1am air suling sampai volumenya 500 ml. Kemudlan dlukur dengan pH meter, bila pHnya kurang atau melebihi 7,38 dapat ditambah baaa atau asam ( NaOH atau HCL ) sampai pHnya 7,38. 3.5.2. Pembuatan larutan baku rifampisin - Larutan baku induk rifamplsin 250 mcg/ml Ditimbang rifampisin 50 mg, kemudlan dilarutkan dalam 10 ml metanol, dan dimaaukkan dalam labu ukur 200 ml dan ditambah air sampai 200 ml. - Larutan baku kerja rifampisin Dibuat pengenceran larutan baku induk sehingga diperoleh beberapa macam kadar. - Larutan baku kerja 50 mcg/ml Dipipet 5 ml larutan baku Induk, diencerkan dengan air suling sampai 25 ml. - Larutan baku kerja 40 mcg/ml Dipipet 4 ml larutan baku induk, diencerkan dengan air suling sampai 25 ml.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


51 Larutan baku kerja 25 mcg/ml Dipipet 5 ml larutan baku induk, diencerkan dengan air guling sampai 50 ml. Larutan baku kerja 20 mcg/ml Dipipet 2 ml larutan baku induk, diencerkan dengan

air suling sampai

25 ml. Larutan baku kerâ 15 mcg/ml Dipipet 5 ml larutan baku induk, diencerkan dengan air suling sampai 50 ml. Larutan baku kerja 10 mcg/ml Dipipet 1 ml larutan baku induk, diencerkan dengan air suling sampai 25 ml. Larutan baku kerja 5 mcg/ml Dipipet 0,5 ml larutan baku induk, diencerkan dengan air suling sampai 25 ml. Larutan baku ker;]a 2,5 mcg/ml Dipipet 0,5 ml larutan baku induk, diencerkan dengan air suling sampai 50 ml.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


32 3.5.3. Penentuan pan.jang êlombang makslmum Penentuan panâng gelombang raaksimum dart larutan baku kerja rlfampisin. dengan kadar 25 mcg/ml, 40 mcg/ml dan 50 mcg/ml, kemudian dilakukan sepertl prosedur 3.4. dan diamati absorpslnya pada panjang gelombang 450 - 490 nm. Panjang gelombang dengan absorpsi makslmum dlgunakan sebagal panjang gelombang makslmum untuk penentuan absorpsi. selanjutnya. 3.5.4. Penentuan kurva baku rlfampisin Masing-maslng larutan baku kerja, dilakukan seperti prosedur 3.4. kemudian diamati absorpslnya pada panjang gelombang maksimura. 3.5.5. Penemuan

kemball kadar rlfampisin dalam

urin ( recovery ) Masing-masing larutan baku kerja dlbuat dari pengenceran larutan baku induk dengan urin sepertl prosedur 3^5.2. selanjutnya dilakukan se perti prosedur 3.4. dan diamati absorpsinya pada panjang gelombang makslmum. 3.5.6. Penentuan kadar rlfampisin dalam cupllkan cupllkan urin dlpusingkan diambil supernatannya gebanyak 10 ml dan dikerjakan seperti prosedur 3.4. dan diamati absorpsinya pada panJang gelombang makslmum.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


33 3-5.7. Anallais data Parameter farmakokinetIka yang ditentukan adalah : tetapan laû. eltmlnasl dan waktu paruh biologis. Perhitungan parameter farmakokinetika ini dilakukan dengan asumsi kinetika obat mengikuti kompartemen satu terbuka ( 16 )* Dari data jumlah obat yang terekskresi dalam urin dalam bentuk tak berubah, dibuat kurva semilog kadar obat yang belum terekskresi dalam c urin ( D u - Du ) terhadap waktu ( t )• Dari titik-titik yang didapat dibuat peraamaan garis regresinya. Harga koefiaien arah yang d i dapat dari persamaan regresi - " ^ 2,303 sedang harga waktu paruh biologisnya dapat dihitung dari persamaan : ti = ^ 3 K 3.5.8. Analisis statistik ( 21 ) Untuk mengetahui ada atau tidak perbedaan parameter farmakokinetika antara rifampisin dan kombtnasi rifampisin dengan prooenesid dilakukan uji "paired t test"

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


BAB IV HASIL PENELITIAN 1. Penentuan pan.lang gelombang makslmuni rlfamplsln Panjang gelombang maksimum riXamplsln dalam pelarut carapuran n-Butanol : n-Heksana ( 4 : 1 ) pada \

diperoleh

make * 478 nm, dapat dllihat pada tabel I,

gajnbar 4 • Tabel I Nllal absorpsi iarutan. rifamplaln dalara pelarut campuran n-Butanol : n-Hekr.fJia ( 4 : 1 )

dari tlga macam kadar

untuk penentuan panjang gelombang maksimum Hllal abaorpsL nm 25 mcg/ml

„

• 40 mcg/ml

50 mcg/ml

450

0.315

0.532

0.692

460

0,377

0,622

0.813

470

0.412

0,680

0,890

475

0.420

,0.692

0,908

476

0,421

0.693

0,909

477

0.421

0,694

0,910

478

0,421

0,695

0,911

479

0.421

0.694

0,911

400

0,420

0.694

0.910

485

0,413

0.681

0.893

490

0.396

0.652

0,855

..

34

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


35

Gambar 4 J Kurva n L i a i a b o o r p s l torhaclap panânf^ g cl om ban /5 l a r u t a n r i l ’amplnin dalam p e l a r u t campuran r i-iiutanol ; n-Hokaana ( 4 : 1 )

denpan

Icadnr 25 ; 40 ; 50 tncfj/ml

2. Pembuatan kurva baku rlfamplaln Kurva baku dlbuat dengan reatang kadar 2,5 - 50 mcg/ml dan nilai abeorpsi rata-rata yang diperoleh dapat dillhat pada tabel II, gambar 5. Dengan persamaan regresl korelaei didapatkan harga koeftslen korelasi r = 0,999 ( tabel r pada p = 0,01 dan df « 7 adalah 0,798 ) Persamaan garis regrest kurva baku ( gambar 5 ) y » 0,018

SKRIPSI

X

+ 0,006


YETTY MAGDALENA


36 Tabel

11

Ntlai abnorpsi rata-rata larutan rLfamplsin dalam pelarut campuran n-3utnnol : n-;ieknana ( 4 : 1 ) macarr. kadar pada

dsrL beberapa

makn = 478 nm unLuk pomuuatan kurva

baku. Kadar

No.

NLlat absorpsl

( inc^^Vml )

rata-rata

1. 2.

50

0,918

/lO

0.753

3.

25

0,462

4.

20

0,371

5.

15

0,202

6.

10

0,194

7.

5

0,096

8.

2.5

0,045

3. Penentuan kemball kadar rlfampisln dalam urln Hasil penentuan kembali kadar rifarapisin yang dilarutkan dalam urin, tercantum pada tabel III, gambar 5. Dari persen kadar rlfamplsin yang diperoleh kemball dalam urln ( recovery ) diperoleh harga rata-rata 99,788 ± 4,480 % Dengan pereamaan regresl korelasi didapatkan koefislen korelasi r = 0,999 ( tabel r pada p > 0,01 dan df s 7 adalah 0,798 ) Persamaan garls regresl recovery ( gambar 5 ) y * 0,018

SKRIPSI

X

+ 0,006


YETTY MAGDALENA


37

Tabel

LLL-

Penentuan ke;nbal L knriar rLlampLstn dalam urln ( recovery ) No,

Kadaf ( m c g/ml)

Aboorpal rata-rata

Kadar yang dtdapat kemoali ( 'm cpjml )

1.

50

0 ,9 16

50,556

10 1,112

2.

40

0.732

40.333

100,832

3.

25

0»463

25,389

10 1.556

4.

20

0.370

20 ,22 2

10 1,110

lb

0.2U3

15,3B9

102,593

6.

10

0.190

10 ,2 2 2

10 2,220

7.

?

0,096

5,000

100,000

0,046

2 ,2 2 2

06,«UO

b.

% re covery

Ga/nbar 5 • Xurva baku larutan rifampLoin p a d a ^ = 478 nm aesual dcnran tabel II ( -■ ■ ■ ■ ) dan kurva r e covery larutan rlfamplsLn p a d a ^ = 476 rm senual den^ân tanel ICI ( --- ).

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


38

4. Penentuan kadar rlfampisln dalam cuplikan urln 4.1* Kadar dan Jumlah kumulatif rifampisin serta ;Juinlah rifampisin yang belum terekskresl dalara urln p ada pemberian rifampisin dosis 300 mg dan rifajnplsin dosis 300 rag + probenesid 1 g pada subyek MH, ( llhat tabel IV dan V, gambar 6 ) Tabol IV Nllal absorpsi,

Jumlah obat yang terekskresl dalam urln

dan .lumlah ob£.^ yarij' bolum terckskrosl dalam urin pada pemberian rlfampi.nln dosis 300 mg pada. subyek MH

t

Vol

(Jam

Pengen- Aboorpsl

(ml) ceran

Du

Du^

rata-rat£

(mg)

(rag)

(mg)

D u ^ - Du'^

1

241

->

0,166

2.169

2,169

58,398

2

240

-

0,774

10,581

12,750

47,817

3

329

-

0,526

9,504

22,254

38,313

4

189

-

0,734

7,644

29,898

30,669

5

' 155

-

0.542

4,616

34,514

26,053

6

132

-

. 0,726

5.260

39,744

20,773

6

280

-

0.520

8,120

47,914

12.653

12

513

-

0,246

6,840

54,754

5,812

16

218

-

0,351

4,178

58,932

1.635

24

420

-

0,058

1,212

60,145

0,422

30

190

“

0,046

0,422

60,567

( - ) : tanpa pengcnceran

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


39

Tabel V

Nilai absorpst,

jumlah obat yang terekskresi dalam urin

dan jumlah obat yang belum terekskresi dalam urin pada pcmberian rlfami>l3tn dosia 300 mg + probenesid 1 gram pada subyek MH

t ( 3ani

SKRIPSI

Vol

Pengen- Absorpsl

(ml) ceran

rata-rata

Du

Du

(mg)

(mg)

f

- Du^ (mg)

1

270

_

0,363

5,355

5,355

56,936

2

310

-

0.671

11,453

16,808

45,483

5

330

-

0,446

8,067

24,875

37,416

4

260

-

0.496

7,078

31,953

30,330

5

182

~

0,678

6,795

38,748

23,543

6

152

-

0,574

4,796

43,544-

18,747

8

670

-

0,280

10,199

53,742

8,548

12

360

-

0,260

5,080

58,823

3,460

.16

360

--

0,128

2,440

61,263

1,028

24

212

-

0,063

0,671

61,934

0,357

30

169

0,044

0,357

62,291


YETTY MAGDALENA


40

Cambar 6 : Kurva kumulatif obat yanp, terckskresl dalam urLn ( DuC } torliadfip waktu ( L ) dari rlfamplsin d o n l s 3 0 0 mfT ( -----) dan r l f a m p l a t n d o s l s 300 mg

+ probcnosld 1 ^raai ( —

) pada subyek MH.

Dari data yang diperoleh ( tabel IV dan V ), dibuat kur v a Bemllog jumlah rifampisin yang belura terekskresi terhadap waktu ( gambar 7 )• Fersamaan garis regresl ysmg diperoleh dipakai untuk menentukan harga K dan ti ( lamptran 1 ) Pada pemberian rlfamplsin dosls 300 mg persamaan garis regresl yang didapat

y = -0,096 x +

1,872

K « 0,221 / jam tj= 5,156 Jam P ada pemberian rifampisin dosls 300 mg + probenesid 1 g persamaan garis regresl yang didapat :

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


41

y == -0,102

X

+ 1,844

K = 0,235 / jam ti= 2,949 jam

Waktu (jam) Gambar 7

'• Kurva seniLlo/; jumlah o o a t yanj' belum t o r -

yy\

o'lCsXrftsl' dalam u r i n ( Du

- Du^ ) t e r h a da p

waktu ( t ^ d a r i r i f a m p L s l n d o s i s 300 mg ( -----) dan r U a m p i s i n doaLs 300 mp + probenon Id 1 gram ( ---- - ) pada subyek KH .

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


42

4.2. Kadar dan Jumlah kumulatlf rifampisin serta jumlah rifampisin yang belum terekskresi dalam urin pada pemberian rifampisin dosis 300 mg dan rifam pisin dosis 300 mg + probenesid 1 g pada subyek TT. ( lihat tabel VI dan VII, gambar 8 ) Tabel VI Nllai absorpsi,

•jumlah obat yang terelcskresi dalam urin

da'' jumlah obat yang belum terekskresi dalam urin pada pemberian rifamni.sin dosis 300 mg pada aubyek TT

t (dam)

SKRIPSI

Vol\

Pengen-

(ml) ceran

Absorpsi

Du

rata-rata

(mg)

Du'^ (mg)

Du^ - Du' (mg)

95

-

0.053

■ 0,248

0,248

59,464

2

160

-

0,638

5.618

5,666

53,066

3

40

10X

0.285

6,200

12,066

47.666

4

35

10X

0,382

7,310

19,377

40,355

5

250

-

0.422

5.VVB

25,155

34.577

6

400

-

0,253

5.489

30,644

29,088

8

175

-

0,919

8.876

39,520

20,212

12

275

-

0,812

12,314

51,834

7,898

16

207

-

■0,414

4.692

56,526

3,206

24

2SS

-

0,154

2,368

58.894

0.038

30

321

-

0,053

0.838

59,732


YETTY MAGDALENA


43

Tabel VII

Nilat abgorpsl, junlah obat yang terekskresl dalam urin dor) ûmlah obat ycin^ bclum terekakresi dalam urLn pada pembertan rtfampisln doals 300 mg + probenestd 1 gram pada subyek TT

t C 3am)

Vol

, (ml) coran

Du

rata-rata

(mtj)

D vT - Du' CmfiJ

(mg)

1

4 26

-

0,116

2,003

2,603

66,251

2

260

-

0,019

11,743

14.346

54,4 tid

9,024

23,^70

45,4(.4

SX

3

SKRIPSI

Pen^ên- Absorpsi

4

1u2

5X

0,1'J9

8 ,bUt)

32.055

.56,779

‘ j

l'J4

5X

0,160

8.299

40,354

?8,4li0

6

64

5X

0,510

5.404

45,758

23,076

h

lU

5X

0,271

0,392

54,150

14,faU4

12

103

5X

o,iaj

0 ,Oyb

63,148

5 ,6 f-6

16

122

-

0,430

3,213

66,361

2,473

24

226

-

0,132

1,582

67,943

0 . 89 1

30

190

—

0,087

0,891

68,834


YETTY MAGDALENA


44

Ganbrir 8 *. Kurvn Vutriulfitif ocat yanf» tProkaVrenl clnla;n urin ( DiiC ) terhadap waJctu ( t ) dari rifamplsin dof’ .if? 300 300

( ---) dan rifatnplnin dosis

+ proocnesld 1 gram ( --- ) pada subyok TT,

Dari data yang diperoleh ( tabel VI dan VII ), dibuat kurva semilog ;)umlah rtfarapisin yang belum terekskresi terhadap waktu ( garabar 9 )• Persarnaan garis x^gresi yang diperoleh dipakai untuk menentukan harga K dan tj ( lampiran 2 ) Pada pemberian rifampisln dosis 300 mg persarnaan garls regresi yang didapat ; y = -0,084 x + 1,925 K = 0,193 / jam ti= 3,591 jam Pada pemberian rifampisin dosis 300 mg + probenesid 1 g persarnaan garls regresi yang didapat ;

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


45

y = -0,086 X + 1,879 K = 0,198 / jam ti= 3,500 3am

Ua.’nbar

9

: Kurva □{.•inilOK jumlah o b a l yanrj Uelum i c r e k n k r c n l dalom u r l n ( D\i^ - Du<^ ) t nrha dap wnktu ( I ) {lai'l rLfaiiipIolii d o j i a 300 ui;;

(

---

)

dan riramplsln doals

300

mg

+

probe

nonLd 1 rrarn ( ---- ) |)ada flubyek TT .

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


46 4.3* Kadar dan ;)umlah kumulatif rlfampisin serta Jumlah rifarapisln yang belum terekskresl dalam urin pada pemberian rifampisin dosis 300 mg dan rifampisln dosis 300 mg + probenesid 1 g pada subyek AM. ( lihat tabel VIII dan IX, garabar 10 ), T a b e l V I 11

Ntlai absorpsi, jumlah obat yang terekskresl dklam urln dan jumlah obat yang belum terekskreai dalam urin pada pcmborian rifamplni.n doole 300 mg pada aubyek AM

t

Vol

( jnm)

SKRIPSI

Pengen- Absorpsl

(ml) cnran

Du

Du'^

D iT

- Du^

rata-rata

(mfO

(mg)

(mg)

1

210

-

0.049

0,502

0,502

54,575

2

675

-

0,215

7,838

8,340

46,737

3

725

-

0,265

10,432

18,772

36,305

4

175 ,

-

0,724

6,980

25,752

29,325

5

187

-

0,596

6,129

31,881

23,196

6

208

-

0,510

5,024

37,705

17,372

8

358

-

0,357

6,981

44,686

10,391

12

234

-

0,624

8,034

52,720

2,357

16

195

-

0,153

1,592

54,312

0,765

n

175

-•

0,050

0,428

54,740

0,337

?.Q

103

-

0,033

0,183

54,923

0,154

50

63

-

0,050

0,154

55,077


YETTY MAGDALENA


47

Tabol

IX

Nllat abflorpal, Jumlah obat yang tcrekalcrosl dalam urln firm ,iunlah obal y.-uiK hr'Iiiin terekskroai. clalam urln paiia pcmberian rtfampLsln dosla 300 mg + probenestd 1 p;ram pada nubyek AM

t ( jam

SKRIPSI

Vol

PcnF»^n- Abnorp!! L

(ml) ceran

Du

l)u*^

Du

- Du

rata-rnta

(mg)

(nfi)

(fnp.)

1

268

-

0,276

4»020

4,020

64,529

2

358

-

0,766

15,538

19,558

48,991

5

21 2

0,2!?8

8,904

28,462

40,087

4

280

o.bog

9,380

37,842

30,707

5

1 ]?

.3‘ ;b

6,571

44,413

24,136

6

31G

-

0,346

5,969

50,382

18,167

8

•

( ,348

8,645

59.027

9,522

12

-

0,3b4

7,259

66,206

2,263

3X -

3X

o

16

210

—

0,149

1,666

67,954

0,595

24

303

-

0,029

0,387

68,341

0,208

30

125

-

0,036

0,208

6b,549


YETTY MAGDALENA


48

Gambar 10: Kurva kumulatif obat yang terekskresL dalam urln { DuC ) tRrh.idap waktu { t ) darL rLfampiflln dosls 500 rriK ( --- ) dan rLfampisln dosis 300 mg + probonesLd 1 gram ( ---- ) pada nubyek AM.

Dari data yang dlperoleh { tabel VIII dan IX ), dibuat kurva semilog ;Jumlah rifaraplsln yang belum terekslcresi terhadap waktu ( gambar 11 ), Persaraaan garis regresi yang dlperoleh dipakai untuk menentukan harga ^ dan ti ( lamplran 3 ) P ada pemberlan rlfampisin dosls 300 mg persamaan garis regresi yang didapat : y = -0,099 x + 1,804 K » 0,228 / ;)am ti= 3,039 Jam Pada pemberlan rtfamplsln dosls 300 mg + probeneald 1 g persamaan garis regresi yang didapat :

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


49

y = -0,117 X + 1,916 K = 0,269 / Jam ti= 2,576 jam

Gambar

11 : Kurvfi somilog jumlah ODat yang bclma terc’ < n’ tcrest dalaici urln ( D u ^ - Du^ ) terhadap wjiWto ( t

) clarL r i r a i n p i a l i i d o n i s '^00 ni^;

( ---) dan rlfampisin dosia 300 m/; + probe nonLr i

SKRIPSI

1 f'r a m

( -------- )

p a 'ia

aubyek


AM .

YETTY MAGDALENA


50

4 .4. Kadar dan jumlah kumulatLf rifampi.sin serta Jumlah rifampisiii yang belum terekslcresl dalam urtn pada pemberian rifampisin dosis 300 mg dan rifeunplsln dosls 300 rag + probenesid 1 g pada subyek AG, ( lihat tabel X dan XI, gambar 12 ) Tabel X Ntlat absorpsl, ûmlah obat yang terekskreal. dalam urln dan Jumlnh obnt ynn/' belum terekakroai dalam urln pnJa pemberian rifainptoin dosto 300 mg pada subyek AG

t (Jam

SKRIPSI

Vol

Pengen-

(ml) ccrnn

Absorpol

Du

Du^

\/N

Du

o

- Du^

rata-rnta

(mfO

("•e)

0,'j 98

6»t50

6.150

69,406

0 , 70fi

7,020

13,170

62,386

0,786

7,583

20,753

54,803

(mg)

1

187

?.

60

3

175

A

36

5X

0.635

6,270

27,023

48,533

5

■ 39

5>-

0.54C

5.850

32,873

42,683

6

2?Q

-

0,550

6,891

39,764

35,792

8

03

5X

0.351

7,954

47,718

27,838

12

354

5X

0,262

15,104

62,822

12,734

13

25

5X

0,321

2,188

65,010

10,516

\6

107

3X-

0,318

5,564

70,574

4.982

2A

454

-

0, 172

4,187

74,761

0,795

?Q

?m

-

0,043

0,592

75,353

0,20?

30

58

••

0,069

0,203

75.556

-

-


YETTY MAGDALENA


51

Tabel XI

NLlat absorpsi, Jumlah obat yang terekskresl dalam urLn rtan Junlah oba’ : yanir, bolum tnrekokresi rialam urin pada pembertan rifampi«in dosis 300 mg + probenesid 1 gram pada subyelc AG t (Ja-n

SKRIPSI

Vol

Penf'cn- AbnorpnL

(ml) ceran

Du

r;u

P - Du ■

rata-rata

(mg)

(mg)

( )

1

‘ 346

_

O . V j)4

4.4a^

4.409

81.375

2

289

-

0.774

12,331

16.820

69,044

3

203

6X

0,170

11.097

27.917

57.947

A

10V

6X

0,219

35.514

50,350

5

43

6X

0,566

8,027

43.541

42.323

6

141

-

0,896

6.971

50.512

35,352

8

463

-

0 ,466

11,032

62.344

23.520

11

202

6X

0,144

9.292

71.636

14,228

12

132

-

0,327

2,304

73.990

11,874

16

315

-

0,514

8.890

82,880

2.984

24

222

-

0,209

2.504

85.384

0.480

30

' 80

••

0,114

0,460

85.864


YETTY MAGDALENA


52

Gamb.ir 12: Kurva kuinulatlf ob.it yati/j; terfikskresL dnla-'i urln { Du^ ) terhadap waktu ( t ) dari rLfampLnin ( -----) dan r t f a m p L a l n d o e l s 300 mr

do si fl 300 + prob«;iu.>s\i4i

1

( -------- )

pada

subyek

AO.

Dari data yang diperoleh ( tabel X dan XI ), dibuat Irurv a semtlog Juralah rtfampisin yang belum terekskresi terhadap waktu ( garabar 13 ). Persamaan garis regrcsl yang dtperoleh dipakai untuk menentukan harga K dan tj ( 1 ampiran 4 ) Pada pemberlan rlfampisln dosis 300 mg persamaan garis regresi yang did^.pat : y = -0,091 x + 2,073 K « 0 ,2 1 0 / jam ti= 3#300 jam Pada pemberian rifampisin dosis 300 mg + probenesld 1 g persamaan garis regresi yang dldapat :

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


53

y *

- 0,097

K = 0,223 ti=

Gambar15

X +

2,095

/ dam

3 , 1 0 8 Jam

: Kurva r.omilog .Jumlah obat ynnp belum terekakresL claLam urln ( U u ^ - Du^ ) ternadap waktu ( t ) dart rifampLstn dosla 300 mg ( ---) dan r U a m p i s i n denis 300 mR

prtjbe-

neald 1 r.ram ( ---- ) pad a subyek AG .

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


54

4 #5 . Kadar dan jumlah kumulatif rifampisin serta lah rtfamplsln yang belum tereksicresi dalam urin pada pemberian rifampisin doeis 300 mg dan rifampisln dosis 300 mg + probenesid 1 g pada subyek CH. ( llhat tabel XII dan XIII, gambar 14 )

Tobel XII

Nllai absorpsi, Jumlah obat yang tcrekskresl dal;im urln dan .lumlah obat ynn^; bclum terekskrenl dnlam ur-in pa*l;i pcidberLan rlfnmpuiLn dooin 300 mp pada nubyeW Cii

t;

i jfim

SKRIPSI

Vol

Fcn/ôn- AJ)3orp;j L

(ml) ccrmi

rala-rata

r Du

Du

n C - D-:

(mp)

(mp.)

(n\r.)

1

80

3X

0,276

3,600

3.600

57,710

2

112

3X

0,314

5,749

9.349

51,961

3

130

3X

0,270

5.720

15.069

46,241

120

3X

0,309

6,060

21.129

4 0 , lUI

i;

120

3X

0,304

7,560

28,609

32,621

6

39

3X

0,70V

4,556

33.245

28,065

8

24 2

-

0,700

9,330

42,575

16,735

)?

300

-

0,547

9.017

51,592

9,718

16

155

-

0,676

5.769

57.361

3,949

24

412

-

0,156

3.433

60.794

0,516

30

129

•

0,078

0.516

6 1 ,3 1 0


YETTY MAGDALENA

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA '

55

Tnbcl Xlll

N l l a i absorpsi,

jumlah obat y a n g t o r e k s k r e s i d a l a n urin

(inn .iuinlah obat y a n c bcluni L e r e k s k r o s L dala:u iii-W' pada p e m b e r i a n r l f a m p i s i n d o n l s 300 m g + probenestd

1 gram

pa'la [mbyek CH

t

( 3am:

Pengen- AbMOTpF. i.

(ml) ccran

Uu^

Du • '

raln-rata

(mg)

(mg)

(mg)

1

220

-

0,B74

10,609

10,609

5 4.934

2

55

3X

0.660

5,995

16,604

48.9’ -9

3

101

3X

0,442

7,339

2 3,943

41,600

A

211

-

0.600

6.9i>3

30,906

'34,637

5

153

-

0/357

2,984

33,890

31,653

6

21

. 3X

(>, i»56

2.275

36,io;j

29,378

0

102

3X

0,726

12.240

48,405

17,130

10

100

-

0,705

4,674

53,079

12,464

‘log

-

0,737

4,427

57,506

8,037

16

119

-

0.773

5,071

6 2,577

2,966

24

129

-

0.375

2,644

65.221

0,322

?8

96

-

0,055

0,261

65.482

0,061

30

22

0,056

0, 061

65.542

12

SKRIPSI

Vol

,


YETTY MAGDALENA


56

Gambar 14

: Kurva kumulatlf obat yan^^ terekskreni dalfl/ii urin ( Du^- ) lorhariap waktu ( t ) dart rifampLsLn donLs 300 mg ( --- ) dan ril'ainplnln dosla 300 + protOMorud 1 Rram ( ---- ) pada aubyck CH.

Dari data ysmg diperoleh ( tabel XII dan XIII ), dibuat kurva semtlog jumlah rlfampisin yang belum terekskresl terhadap waktu ( gambar 15 ). Persamaan gari.s regresi yang diperoleh dipakai untuk menentukaji harga K dan ti ( lampiran 5 ) • Pada pemberian rifampisin dosis 300 mg persamaan garis regresi yang didapat : y = -0,088 x + 1,942 K = 0,203 / jam ti= 3 » 4 H jam Pada pemberian rlfampisin dosis 300 mg + probenesid 1 g persamaan garis regresi yang didapat :

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


57

y = -0,106 X + 2,017 K = 0,244 / dam tis 2,840 Jam

W akiu

(lani)

Cambar 15 : Kuiva neinllor, Jumlah obat yan^^ belum terckHkrcni. dalam urin ( Du

- Lu

) ti'rhad-ip

waktu ( t ) dart rUampLain dosls 300 mg ( ---) rian r U a m p i s l n rtonls 300 mr. + orobr. neaid

SKRIPSI

1 R r a m ( ---- ) pada aubyek CH .


YETTY MAGDALENA


58

5 , Anall8l8 statlet Ik 5*1, Anallsls statistik harga tetapan laju elimtnasi rifampisln dosis 300 mg dan rifaraptsln dosis 300 mg + probenesid 1 g, dapat dllihat pada tabel xrv. Tabcl Xrv Perbandlngan har^â tetapan laju elimtnasi rlfampLsin donts 300 mfi ( K a ) dan rlfampLain dosio 300 mg + probe nesid 1 grarn ( No.

) pn'la mantn^-masinf' nubyek

Subyok

dl2

di(K» - K a )

1.

MH

o,r?i

0,235

0,014

1,960. 10"^

2.

TT

0,193

o.iya

0,005

2,500. 10"^

3.

AM

0,?2Q

0,269

0,041

1,681

4.

AG

0, PIO

0,013

i,r , 9n. io~'’

5.

CH

0,203

0,041

1,681. 10"^

0.244

^dt=0,lU dia0,023

_______ 1___ __ t 1 ^\/^= 0 ^ 1 S ^

r e

10"^

3,752. 10’^

3..7^2.10~^- 2.599.10'^

2,802. 10“^

^

0,0 16 ^

Harga t pada tabel untuk df a 4 ; p = 0,05 adalah 2,7764 t httung

t tabel

Jadt ada perbedaan bermakna antara tetapan laju ellmlnast rifamplsin dosis 300 mg dan rifampisln dosis 300 mg + probenesid 1 g.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


59

5.2, Analisls statistik harga waktu paruh blologls rifampisin dosis 300 mg dan rifampisin dosls 300 mg + probenesid 1 g, dapat dilihat pada tabel XV .

Tabel xv

Perbandingan harga waktu paruh blologls rLfamplsln donLs ( ti|A ) dnti rLfatnpLnLn dosLn 500 mg + probenefltd

300

1 {’ ram ( tiu ) pada masLnf.-masing aubyek No.

Subyek

tiA

ti»

diCtjA - tia)

dl^

1.

MH

"^.136

2,494

0,187 0,091

3,500.10'^ 8,281.30"^

2.

TT

'.,591

3,500

3.

AM

3,030

2.576

0.463

2,214.10"^

4.

AG

3.500

3.108

0,192

3,6yo.io“^

CH

3,414

2.640

0,574

3,2^)5. 10 -''

Jdl- 1,507 di= 0,301

[dt^ = 6 , 3 1 1 . lO-’

YdlS - ( -

-1

\

= -6.3.11,10.( n - 1 ) S

« 0,0/14

4

s 0,210 S ^

0,210 ^

Harga t pada tabel untulc df = 4 : p * 0,05 adalah 2,7764 t hitung

^ tabel

Jadl ada perbedeian bermakna antara waktu paruh btologls rlfampisin dosis 300 mg dan rifampisin dosis 300 mg + probenesid 1 g.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


60

5.3* AnalLsls statistlk jumlah rlfampisin dosis 300 jng dan rifarapisin dosis 300 mg + probenesid 1 g yang terekskresi dalam urin, dapat dllihat pada tabel XVI .

Tabpi xvi

PcrbandlnRati ;)u:r.jah rLfninpLsLn dosLs 300 mg yanr; tereknkre3L dalam urtn ( D u a *^ ) dan ju.-nlah r U ’ ampLotn dor.is 300 mr, yang tereRslcreot dalam urln blla dtlcomblnaat dongan probenesid 1 graiji ( Duii‘) pada maslng-maslng aubyek

No.

Subyek

Dua‘

Dun'

11 .

MH

60,^67

6?,291

1,724

2,972

2.

TT

6B.834

y,102

82,04 6

3.

AM

6a.549

13,472

181,495

4.

AH

0^^064

10,300

106,:.'55

‘ j.

CH

6^,543

4.C33

17,916

5*j .077

61.3)0

dL(Dun'

- Dua'^ )

51dt^ =

36,039

J^di2 _

dt=

7,766

391,486

( r r U )2

- 391^486— ( n - 1 )

ifA-06 _ 22,446 4

S = 4,758

t 1 ^ll\n{ . s ^

4.756^

5.666

Harga t pada tabel untuk df

4 ; p . 0,05

adalah 2,7764 t hitung

t tabel

Jadi ada perbedaan bermakna antara Jumlah rifarapisln dosis 300 mg yang terekekresi dalam urin dan rifarapisin dosis 300 mg yeing terekskresi da-

1 am urin blla dikomblnaei dengan probenesid 1 g.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


BAB V PET-IBAHASAN Proaedur penetapan kadar menurut Abbamonte dan ScondItttekstrakfll dilakukan sekali dengan pelarut campuran n-Butanol : n-Heksana ( 4 : 1 )

sebanyak 10 ml, Untuk me-

ngujl kesempurnaan hasll ekstraksi ini telah dilakukan pengocokan kemball terhadap sisa hasll ekstraksi dengan pelarut campuran selama 2 menit, Ternyata hasilnya menunjukkan bahwa dengan pengocokan sekali telah dlperoleh pemlsahan secara sempurna ( lampiran 2 ). Oleh karena itu sesuai dengan pengujian ini, seluruh penetapan kadar dilakukan menurut prosedur Abbamonte dan Sconditi, Perhitungan tetapan laju eliminasi ( K ) untuk rifampLsin dosis 300 mg adalah 0,211 1 0,014 /

dan

rifampisin dosis 300 mg yang dikombinasi dengan probenesid 1 gram adalah 0,234 i 0,026 / ;]am , secara statistik menunjukkan perbedaan bermakna pada p = 0,05. Waktu paruh biologis rifampisin dosis 300 mg adalah 3,296 + 0,219

dam

dan rifampisin dosis 300 mg yang d i

kombinasi dengan probenesid 1 gram adalah

2,904 + 0,411 âra

Secara statistik menunjukkan perbedaa:n bermakna pada p = 0,05, Pada pemberian rifampisin yang dikombinasi d e ngan probenesid waktu paruh biologisnya lebih kecil, hal ini diduga terjadi hambatan pada sekresi rifampisin dari hepar ke saluran empedu, dengan demikian rifampisin tidak

61

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


62 mengalamt stilus enterohepat Ika ( 4,39 ). Berbeda denran pemberian rlfampisln tanpa probenesid, dlsini sekresi metabollt terjadi ke oaluran empedu, dan sebagai akibatnya metaboltt konjugasl tersebut akan dLubah menjadi senyawa Lnduk oleh enzlm yang ada dl dalam usus, yang kemudian dtabsorpsi kemball dan selanjutnya memasuki. sLstem strkulasi. Adanya slklus Inl mengakibatkan bertambah-panjangnya waktu paruh biologls rilampisln tanpa probenesld ( 20 ) Jumlah rifamptsLn yang terekskresl dalam urin selama 30 jam pada pemberian rifampisin dosie 300 mg adalah 62,448 ± 7,278 mg dan rtfampisin dosis 300 mg yang dlkombinasl dengan probenesid 1 gram adalah 70,216 ± 9,140 rng. Secara statistik menunjukkan perbedaan yang bermakna pada p = 0,05. Pentngkatan jumlah rifampisin dalam urin pada pemberian rifampisin yang dikombinasi dengan probenesld diduga disebabkan kurang atau tidak terjadinya sekresi rifampisin darl hepar ke saluran empedu, aehingga kemungkinan utama ekskresi adalah melalui ginjal. Akibatnya jumlah rifampisin yang diekskresi melalui urin meningkat. Hal tersebut dapat dilihat pada tabel dan gambar 16 - 20 ( lampiran 7 - 12), dimana pada pemberian rifampisin*yang dikombinasi dengan probenesid menunjukkan peningkatan yang nyata, terutama pada jam pertama dan jam kedua. Dari segi klinis manfaat penelitlan ini dapat dipergunakan sebagai dasar pertimbangan pada pemakaian kombinasi rifampisin dengan probenesid.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


63

BAB VI KESIMPULAN DarL hasLl penGlttian klnetika elimlnasi rilampisLn dosls 300 mg dan rLi'ainpisin dosls 300 mg + prooenesid 1 g pada lima subyek normal dapat di.siinpalkan sebagal berikut: 1. Pada pemoerlan rlfampisln dosls 300 mg dldapatkan harfra : - Tetapan laju eliminasl ( K ) = 0.211 + 0 , 0 U

/ jam

- Waktu paruh bLologis ( ti ) = 3,296 * 0,219 dam 2. Pada pemoerian rii'ampLstn dosia 300 mg + prooenesid 1 g didapatkan harga : - Tetapan laju ellminasL ( K ) =

0 .234 t 0,026 / Jam - Waktu paruh blologis { ti ) = 2,904 i 0 ,4^11 Jam 3. Harga parameter K dan tj pada pemberian rtl'ampisin dosia 300 mg dan ri.fampisin dosis 300 mg + probenesid menunjukkan perbedaan yang bermakna pada p = 0,05.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


64

BAB V I I SAKAl-i U a r l hanii y a n g d l p e r o i e h d L a a r a n k a n :

A^âr d Llalcukari ponelltlari leb Lh ian,1ut terhadap farrnakokinetiica rU'ampiRln yans; dlkoxbLnasi denân Drobenesld men;
SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


63

LAMPIRAN 1 Perhltungan tetapan laju elimlnasl ( K ) dan waktu paruh biologls ( tj ) rirampisln pada subyek MH Dibuat Icurva semilog Jumlah rlfamptstn yang belum terekskresi terhadap waktu. Dari titik-titik yang diperoleh dibuat persamaan garis regresinya. T i t i k - t i t i k r lf a m p is ln

t

yan g

d id a p a t

(

300 mg

s e s u a i

pada

r if a m p lB ln

Du^- Du^ log(Du^- Du^)

ta b e l

IV

300 mg +

dan

V )

p ro b e n e s id

t

Du - Du*^ log(DiT'- Du'^)

1

58,398

1,766

1

.56,936

1,755

2

47,817

1,680

2

45,783

1,658

3

38,313

1,583

3

37,416

1,573

4

30,669

1,487

4

30,338

1,482

5

26,053

1,416

5

23,543

1,372

6

20,773

1,317

6

18,747

1,273

8

12,653

1,10 2

8

8,458

0,932

12

5,812

0,764

12

3,468

0,540

16

1,635

0,214

16

1,038

0 ,0 1 2

24

0,422

-0.375

24

0,357

-0,447

Harga r = 0,998

Harga r = 0,995

Persamaan garis regresi


y = -0,096 X + 1,872 -0,096 = -K/2,303

SKRIPSI

1 g

y = -0,102 X + 1,844 -0,102 = -K/2,303

K = 0 , 2 2 1 / jam

K = 0,235 / Jam

ti= 0,693/ K, ti= 3,136 3am

ti= 0,693/ K, tj« 2,949 Jam


YETTY MAGDALENA


66

K o e f L R l e n Icorelast

( r ) =

^

~

___________

V U i . ^ " -” (ix)^).(n.Xy^-(Iy)^)

Pernatnaari Raris ref^rosl y

= Bx + A

Har^â koerLnleri a r a h ( B ) =

^ -Z

~ Z ^ *E ^

ri .

A

=

-

{

x)^

ly n

Harga koefLslen korelasi ( r ) pada tabel r , p = 0,01 dan dr = 9 adalah 0 ,'Vjb

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


67 LAMP TRAN 2 P e rh ltu n g a n b lo lo g ls

(

te ta p a n .la .

th

)

1u

e llm ln a s i

r lf a m p ls ln

(

K

)

dan

w aktu

p aruh

sup.yek: TT

pada

Dibuat kurva semilog jumlah rilciiiipLsin yang belura terekskresi terhadap waktu, Dari, titik-titik yang dlperoleh dibuat persamaan garis regresinya. TitLk-titik yang didapat ( sesuai pada tabel VI dan VII ) r l f a m p l s l n 300 m g

t

r l f a m p l s l n 300 m g + p r o b e n e s l d 1 g

Du - Du^ log(Du^- Du^)

t

V/' Du - Du^ log(Du^- Du®)

1

59,484

1,774

1

66,231

1,821

2

53,866

1,731

2

54,488

1,736

3

47,666

1,678

3

45,464

1,658

4

40,355

1,606

4

36,779

1,566

5

34,577

1,539

5

28,480

1,454

6

29,088

1,464

6

23,076

1,363

8

2 0 ,2 1 2

1,306

8

14,648

1,167

12

7,898

0,898

12

5,686

0,755

16

3,206

0,506

16

2,473

0,393

24

0,838

-0,077

24

0,891

-0,050

Harga r » 0,997

Harga r » 0,994



y = -0,084 X + 1,925

SKRIPSI

y - -0,086 X + 1,879

-0,084 = -K/2,303

-0,086 = -K/2,303

K « 0,193 / jam

K - 0,198 / Jam

ti« 0,693/ K, tj» 3,591 Jam

ti= 0,693/ K, ti- 3,500 jam


YETTY MAGDALENA


68

LAMPIRAN 3 PerhltunKan tetapan la.ju elimlnasl ( K ) dan waktu paruh btologla (

) rLfamptaln. pada subyek: AM

Dibuat kurva semtlog Jumlah rifampisin yeuag belum terekskresi terhadap waktu, Dari titik-titik yang dlperoleh dibuat persamaan garis regresinya. Titik-titik yang didapat ( sesuai tabel VIII dan IX ) rifampisin 300 mg t

rifamplain 300 mg + probenesid 1 g

log(Du^- Du*^ )

t

Du - Du^ log(Du^- D u ^ )

1

54,573

1,737

1

64.529

1,810

2

46,737

1,670

2

48.991

1,690

3

36.305

1.560

3

40,087

1,603

4

29,325

1,467

4

30.707

1,487

5

23,196

1.365

5

24.136

1,383

6

17,372

1.240

6

18.167

1,259

8

10,391

1,017

8

9.522

0,979

12

2,357

0.372

12

2,263

0,355

16

0,765

-0.116

16

0,595

-0,225

24

0,337

-0.472

24

0.208

-0,682

28

0,154

-0.812

Harga r = 0,987

Harga r « 0,989

Persamaan gajrle regresi


y « -0,099 X + 1,804 “0,099 = -K/2,303

SKRIPSI

y s -0,117 x + 1,916 -0,117 =1 -K/2,303

K * 0,228 / jam

K * 0,269 / 3am

tj= 0,693/ K, ts= 3,039 Jam

tj. 0,693/ K, ti= 2,576 Jani


YETTY MAGDALENA


69

LAMPIRAN 4 Perhitungan tetapan la.ju elimlnasi ( K ) dati walctu paruh btoloKla ( ti ) rifamplsin pada subyek AG Dibuat kurva semllog Jumlah rifamplsin yang belum terekslcresi terhadap waktu. Dari titik-tltik yang diperoleh dibuat persamaan garis regresinya. Tltlk-titik yang dldapat ( sesuai tabel X dan XI ) rifamplsin 300 mg t

rifamplsin 300 mg + probenesld 1 g

IhT- Du^ l o g ( D ^ - Du^)

t

D iT -

log(Du^- Du^)

1

69,406

1,841

1

81,375

1,910

2

62,386

1,795

2

69,044

1,839

3

54,803

1,739

3

57,947

1,763

4

48,533

1,686

4

50,350

1,702

5

42,683

1,630

5

42,323

1,626

6

35,792

1,554

6

35,352

1,548

8

27,838

1,445

8

23,520

1,371

12

1,105

11

14,228

1,153

13

12,743 10,546

1,023

12

11,874

1,074

16

4,982

0,697

16

2,984

0,475

24

0,795

-0,100

24

0,480

•0,319

28

0,203

-0,692

Harga r = 0,991

Harga r = 0,993



y = «0,091 X + 2,073 -0,091 + -K/2,303 K = 0,210 / jam

0,693/ K, tj= 5,300 jam

SKRIPSI

y = -0,097 X + 2,095 -0,097 = -K/2,303 K = 0 , 2 2 3 / jam

tj» 0,693/ K, t4= 3,108


i am

YETTY MAGDALENA


70

LAMPIRAN 5 Ferhltungan tetapan la.ju ellminasl ( K ) dan waktu paruh b llogia ( tj; ) rlfampisln pada subyek CH Dtbuat kurva semilog Jumlah rifampisln yang belura terekskresi terhadap waktu. Dari titik-titlk yang dtperoleh dibuat persamaan garis regresinya. Tltik-tltik yang didapat ( sesual tabel XII dan XIII ) r ifampisln 300 mg t

rifampisln 300 mg

Du - Du^ logCDuT- Du^)

t

probenesld 1 g

r* Du - Du^ log(Diir- Du^)

1

57,710

1,761

1

54,434

1,740

2

51,961

1,716

2

48,939

1,690

3

46,241

1,665

3

41,600

1,619

4

40,181

1,604

4

34,637

1,540

5

32,621

1,513

5

31,653

1,500

6

28,065

1,448

6

29,378

1,468

8

18,735

1,273

8

17,138

1,234

12

9,718

0,988

10

12,464

1,096

16

3,949

0,396

12

8,037

0,905

24

0,516

-0,287

16

2,966

0,472

24

0,322

-0,492

28

0,061

-0,215

Harga r = 0,994

Harga r = 0,989

Persamaan garis regresl

Persamaan garis regresl

y = -0,088 X + 1,942

SKRIPSI

y = -0,106 X + 2,017

-0,088 = -K/2,303

-0,106 = -K/2,303

K = 0,203 / jam

K = 0,244 / dam

ti= 0,693/ K, ti= 3.414 dam

ti= 0,693/ K, ti= 2,840 Jam


YETTY MAGDALENA


71

LAMPIRAN 6 Fengujlan kesempurnaan ekstraksi dengan melakukan elcs* traksl kemball terhadap slsa hasil ekstraksi dari beberapa konsentrasi.

No.

Kadar (mcg/ml)

SKRIPSI

Absorpsi rata-rata

n

50

0,004

2.

40

0,002

3.

25

0,002

4.

20

0,001

5.

15

0,002

6.

10

0,001

7.

5

0,001

8.

2,5

0,001


YETTY MAGDALENA


72

LAMP IRAN 7 Harpa la;)u ekskreGl rifamplsin dosis 300

(

a

) dan

rlfaT.plsln dosls 300 n\g -v probenesid 1 gram (

b

) dari

mnslng-masing subyek.

A

B

B

clDu/rt-t dDu/dt dDu/dt d D u % t d D u % l dDu/dt dDu/dt dDu/d-t d D u /d t dDu/dt

t

MH

AM

TT

1

2.169

5.355

2

10.581

3

CH

AG

0.248 . 2.603

0.502

4.020

6 150

4.489

3 600

10.609

11.453

5.618

11.743

7.838 15.538

7.020

12.331

5.749

5995

9.504

8.067

6.200

9.024

10.432

8-904

7583

11.097

5.720

7-339

4

7.644

7.078

7.310

8 685

6.980

9-380

6 270

7 597

6 060

6.963

5

4.616

6.795

5.778

8 299

6.129

6.571

5.850

8.027

7560

2984

6

5.280

4.796

5.489

5.404 ■ 5-824

5-969

6.891

6971

4.556

2.275

8

4.060

5.100

4.438

4»196

3.490

4.322

3.977

5 916

4.665

6 120

12

1.710

1 27 0

3-078

2.250

2.008

1 815

3.776

2.354

2 254

2214

16

1.044

0-610

1.173

0803

0.398

0417

1.391

2.222

1.442

1 268

24

0.152

0.084

0.296

0.198

0.054

0.048

0.523

0.313

0.429

0 331

30

0.070

0 060

0.140

0.148

0.026

0. 035

0.034

0.080

0.086

0031

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


Gambax 16 : Kurva laju ekskresi obat dalam urin C dDu/dt } terhadap waktu { t } dari rifampisin dosis 300 mg ( --- ) dan rifampisin dosis 300 mg + probenesid 1 gram { ---- ) pada subyek MH ,

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


Gambar 17 : Kurva laju ekskreai obat dalara urin { dDu/dt } terhadap waktu ( t } dari rifamptsin dosis 300 mg ( --- ; dan rifampLsin dosis 300 mg + probenesid 1 gram [ ---- ) pada subyek XT ,

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


G-ambax 18 : Kurva laju elcskresi obat dalam urin ( dDu/dt ) terhadap waktu ( t ) dari rifampistn dosis

300 mg ( --- ) dan rifamptsin dosts 300 mg + probenesid 1

SKRIPSI

gram {----) pada subyek AM .


YETTY MAGDALENA


Gambar 19 : Kurva laju ekskresi obat dalam urin ( dDu/dt ) terhadap waktu ( t ) dari rifamplsin dosis

300 mg ( --- ) dan rifampisln dosis 500 mg + probenesid 1 gram ( ---- ) pada subyek AG,

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


Gambar 20 : Kurva laju elcslcresi obat dalam urin { dDu/dt ) terhadap waktu ( t ) dari rifarapisin dosls 300 mg ^ --- ) dan rifamplsin dosia 300 mg + probenesid 1 gram ( ---- ) pada subyek CH «

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


78 LAUORATORI t JM **tNGHNi)A[,fAN Nfl/rU

Jp'T. 0 ^ : X A M E D I C a I- A JB A NG

.■ Ms

i25j

l a m p IRAN 13

Sertifikat Analisa No . 3 3 / 0 J / V / 8 7

.iflllHUIl

DijHTikiH ;

T 'r o b e n i d

^3c. 1= ()

■34/r0-0'3/07

No. w. o.

M /V 0-0';/07

■MiO'XfA

^'-•>11.1 -.jdijian

'Ta b i « t

•♦..•••■ ii r'»uch

: 10 0 .0 0 0

Ta b l 0 1 tau lo t

ttdn.its i).iku/Gr;jiuii;ii/r.il)Icl/K

1 Tublot

b u u d u r , o h a l l o w c o n c a v Q » w a r n a p u t l h ,p a d a m u k a I t

t u l i o a n DTiXA,muka IX a d a g a t i s 11.1.: •fiilii

:

6 B 9 .iig /

tnolot

T’ o{ ptvil fVikiorU a>u

1 0 - K-? kp; (rionuan-to) ♦-iiiWiilU;''.

-•II

;

...... ul'ijnit

;

■1,3% (Ko tt)

r a o a a g a k pahll.

: M.ikrt>lilolovj. !

ni(^ menulil a y a r a t

»v Ii ‘ -I luifu'ur

t o n g a h cUin ang'Ka”5>00'*,: : J

*•,c-'.(r,ii;.i:n:in volimic Kr ; »

'

{'c m

:

i'cst

;

^.u)'

,

Idcnlifiknî :

di))crik.iA :

pooitiJT

p r o Dene c i d

M ctcda'i pctayacalmv

,

lUM \

Spelctro j 9 5 > 0 - 1 0 5 , 0 96; !

■.î

■ 1

■

97.56 %

i

'U

■t ■‘ ■•l'.- ■ '>?'■;>' ■ ■ ■ 1 I'

' '

■i - ■

■f'

.

I

Memeauhl eyaretj' i' ■ VI'' S e fni a

^ 11;i;5f; I . '

SKRIPSI

-

•mV/pr V ) m

vt ^^

^ PERBANDINGAN KINETIKA ELIMINASI RIFAMPISIN....

YETTY MAGDALENA

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA J

7 9 I'K dii!

Ill

c m

•

,

i

V

'• I

.1.1

w I t iU :

cry'.;

r i ' i i l l 1I C ' I l i o r I

c o n I ofiii':.

' M iiiiilily

r o n

1 ..1

1 1 ilu :

l/'is D.ilu: U occiuhni-

3 , 19RG

pow rliM '

I m-in;,

11I I i i j 11. - I l l i

. '1 ! 1 i , •, l l U j

'I'-M r S ic

'•••..r,

K

•

' I'

n i

icitn l i i M i ;

\%

i N | i i ; i 11 r j p l i o l o n i e t i K . 1

1i '

.|l IM H I MtlOtlS

•

) u i 1 y .

i'

It

1

!.i-H V y

■i i '

11

I'li

l.a 1 '>,

I 'ld p y

|..>n/ I'lic

m

'’■ • l.itc fi

M .li'. i ii n r c s

!

S(?. :

I'.o n lo rm s

l.o

USP

r t ’ f o r n n c e

c o iiro fin :,

t.o

IISI’

lii i i i L

1.( 1111 ( i r i i r ,

(.0

ilS I’

1 i n i i 1.

1 ) f,i titdiiiy 1

: 1 f ( I t l - l l l l i {It?

c iin l'o fiii

1.1)

111'

Hi)

for the

■ iMlvinnIt)' niifonns lo i(.'(if

I'.Mif:

SKRIPSI

3,

ifir,iI.ion:

Oii.Tli;V COiUro!

liTJcnl

iy?U)


YETTY MAGDALENA


80 LAMP IRAN

14 date

P . T . C I D A - G E I G Y P h a r r n a I n d o n e r? i a Quality Control Dopartmont Product : RIHACTAHE C o d e n r .: G 0 5 4 2 M e t h .a n a l . n r . : P D -

IA 1 T T V

Cap sulos

?.22/2

fÔMTPrM 300

: 7.10 .1DOn

1\L r Lm \ 1 Batcli

mg

n r . : 14 1 8 9 0

l':xp.
•» A / 1

:

r.FP - 92

Test

R o q u ir e m e n t s

Results

01 02

Appearance 0 d o u r

tox t V ir t u a 1 1 y odourless

s a ti s f a c t o r y v i r t u a l 1y odourler-.r.

03

M e a n W e i g h t of Capsule Contents I n d i v i d u a l V/eights, of Capsule Contents S-Rel Di s i n t o g r a t i o n Tirno in G a s t r i c F l u i d Identity : R i m a c t a n o / A.S. A s s a !iy : R i m a c t a n o / A . 5. I n d i v i d u a l V/oights, U p p e r C o n f id e n c e Limit of S-Re 1 D i s s o l u t i o n 30 m i fl ut es

O'^

05

06 07 •00

09

Conclusion

32^

“ 306

362

1 .4 G

10 m i n u t e s

G ’3 0 "

-

105

-- 7 ’5 5 "

P O G it i V 0

p o n i ti V O 95

ms

%

m a x . 4.5 max.

mg

101.5

%

max. 4 . 5 %

1.67

m in . 7 0 %

94./97/96/93/08/87

samp

:

%

1e

Q.C. Mr. Fini'jhed

Remarl

%

approved

: 08/6.10/01 on 7.10.1900

(Drs. J. JorjiRstra S . I . K .

No.

« 'I V H

Apolcknr reiioii<^'iiniQ P . I . e . I PA

Works

f lr 'iiV K i! * '!

o r, I GY

P llM r ii|; i

I n i/ O n P M a

{ ^ d

^

'

y } -

........

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


81

LAMPIRAN

15

Se rti .f ika t a n a l i c i e r'ifampJain d a te :

p . T. C I D/'.-G EIG Y Phnrm .T J nt!ofi(?r.i A C o n tro l Dtrp n r t m c n t

P rovlur. L : R IM A C T A N ': Co t: i n q o ( h. '
r u n i . i i Y coN TR ni. A f ! r r ^- - ; - SI i n f i T A N C f - ;

rvtrp.ofxT C .C . N r . :(J7/J , 3 / O i I - 'in i lilirjd on

-1 3 7 /3 n r . :

I . '1 . i 9 i w

0)y>9,

0J.960,

0 1 0(> .1 ,

01<)(]2,

Ol9b3,

To-U'-i

I vf’ q u i r j.’ m c r t I;

PfJCiUl t'-i

CM

Appu’ o r o n c o

02

OfJoLir

D r n i J n i r . h - r c d , -f i n e c:r y'J t a 1 1 i nc’ p o w d e r l - ' r oc: t i c a I 1 y o d o u r -

03

G p c c i-^ ic tom pcd '.'o lu m e Cm ~/G T tiin -lo y c r c h ro

(Drancje t o r e d - b r o i / n ( : r y i " . «-■'I 1 i n t : p o w t J c r P r oc t i cn 1 1y o d o u ir1 C V. .'■> M.A:r . 2 . 0 0

O-'l

C o r r e o p o n d o qt-ial i t o — tiv r.*ly to c o m p a rir.o n

m a t o n r t"\m S o lu tio n

in

1e G 1 . -1 S a t i r. f a c t o r y 1

T ith y l

A cet< .^tc: OS C U - \ r i t y 0 6 F M - V t ' \ l Li e 07 L o s s on d r y i n g 0 0 S u l p h ^ k t o d i M3h 07 M ;»nq^nc5e 10 H ctW 'y mctcVl R (S u lp h id e p r c c i p i — t i on ) 11 T h i n - l o y c r cfirt.-)-

. P r a c t i c a 1 1y

Cl cor 'I . I j —6 . I i o: < . 1 . 0 7 . . M o : ' . 0 . 1 V. Mo>: . 5 0 p p n i M o : : . 10 p p m

c 1 e«‘' r

S. 0 0 .5 0 .0 -
1 % 3 % 2 ppm 10 ppni

<

1

O t-stoorom : H a ::. \ .V, 7.

1 2 ' CGP- 3 ' 3 2 7 13 T o t c A l i t i on a 1 b y -p ro d u c tii 1-1 C 3 9 ' 0 6 7 - D A 15

Dy

.me)

Arjr,tvy, A c i d i me t r i c * D io lo rjic n l potcncy/

mq S ie v e

I ?

5i eve

20

C ry s ta l

300

re r> id u e

oach

c\t S at i s /a c to r y

V.

'

I

99 .7

MUG

0'J6

MUG

MUM

M in .!;0

7.

07 .9

(.

rc is i c!uf:,

MUM

M a:^.l

•/

0.0 3 r

m o d ifi-

A

A

H yqroG C op i c i t y . 2 -‘. ‘

hourr. 1cVI1

C o n e 1u r . i O f t :

r; <:O

cosc

X v is ib le

,

Co t i on 21

I rs

m o ' i t I */. 9 9 .0 -1 0 1 .0 900-1030

10

•10

1 . 1 N ot

V,

p ro d u c ts ' w ith o u t

C 3 7 ' 067-D A CGP 3^S27 16 17

y. M a ::.0 .5

"L

tOfl

i-ii H » 1 t:

M a : ; . ' 1 . 0 V. r c ’ •’. p c ' C t t o t l r y

c o r r r.'nportdr.

tn

2.3

I

m at;f?r i a 1

th e

C IT 'A -G f : iG Y

Cual i tv

G l.'^ n d o rc

r-I;r,; U--

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


82 LAMPIRAN

16

Nilai dari koefisien korelasi ( r )

lU G firrs O f fR i.r,D O A M n r)

\ 7 3

i s 6 7 e V 10 n 13 13 14 1i ]6 17 10 20 :i

77 33

5 rtK C C M T .9 9 7 .9 5 0 .8 7 0 ' ' .n i 1 .7 i4 .7 0 7

.Ci6 .6 3 7 ,î02 .5 7 6

.y.2 .5 3 2 .5 1 4 .4 f7 .• «r2 .4 6 0 .4 4 4 .4 3 3 .4 2 3 .4 1 3 .4 0 4 .3 VA

1 r'R C rN T

DLGRfCS CF fR C lD O M (C > r)

1.000 .9V0 .9 i9 .9 1 7 ,f>74 .C3 4 .7 9 0 .7 6 5 .7J5 .7 0 0 .6 0 4 .^ 4 1 .6 3 3 .6 0 6 .5 9 0 .5 7 5 .5 4 ! .5 4 9 .3 3 7 .5 2 6 .5 1 5 .5 0 5

24 25 24 27 23 29 30 JS 40 4B iO 60 70 ao 90 ir'!? 125 150 200 303 403 500 ic ro

3 rrR C tM T

1 rtflC tN T

.3 0 8 .3 0 1 .3 7 4 ,3 6 7 .36 1 .:i55 .3^9 .3 2 5 .3 n < .2(.'0 .2 7 3 .2 iD .2 3 2 .2 1 7 .2 0 5 1ft

.4 9 6 .4 0 7 .4 7 0 .4 7 0 .4 6 3 .4 5 4 .<<9

.1 7 4 .1 5 9 .1 2 0 .1 1 3 .0 9 B .08 C .0 6 2

.3 9 3 .3 7 7 .3. ' * .3 0 3 .2 0 3 .267 .254 .2 2 P .2 0 5 .10 1 .1 4 0 .1 3 8 .1 1 5

Dikutip dari : Rltschel WA. Handbook of Basic Pharmacokinetics. 2^^ Ed, 1980.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


85 LAMPIRAN

17

Tabel distribusi '^t"

d . (.

',..1

1

D .0 7 8

6 ..M 3 8

■ )

1 .S 66

2 9

3

I.C IS

A

i. n i

s (.

i MO

)

) 415

12.7 06

3I.S 2 1

63 657

< .3 02 7

6 .9 6 5

9 .9 2 4 8

1 .3 5 3 <

3.1825

4.5 4 1

5 .8 4 0 9

2 n iR

7.7

3.7 <7

4 .6 0 1 !

2 O I.M )

3 s ;o 6 -

,1 .1 6 5

4 .0 1 2 1

l.V l)^

7 < '.6 9 2J646

1 m

3 .< 9 9 5

3 .7 0 7 4

E

1 .3 9 7

1 .8 5 9 5

2.3 0 60

2.8 9 6

3J554

9

1.3R 3

I 8331

2.2622

182!

3 .2 4 9 8

10

1 .3 7 2

1 .R 1 2 S

2 .1 2 SI

2 .7 6 5

3 1673

\ / ‘ »VJ

7 7010

2 718

3 ,1 0 5 8 3 .0 5 4 5

11 12

IJ 5 6

I.7E 1 1

2.1 7 88

2 68!

1)

1 .3 5 0

I.7 W

2 .1 6 0 4

2 .6 5 0

3 .0 1 2 3

M

I.X 5

1.7 6 1 3

2 .K 4 8

2 .6 2 4

2 .9 7 6 8

J5

1.3 4 1

1 .7 5 )0

2 .1315

iC

1 .3 5 7

l,7 -;5 9

2.1 ! V 5

•

.

2 W 2

2 9467

2 .5 8 )

2 .9 2 0 S

]}

1.3 3 3

1 .7 3 9 6

2 I0 9 S

2 .5 6 7

2 .6 9 8 2

IB

1J3 0

1.7341

2 .1 0 0 9

2 .5 5 2

2 87g<

19

1.3 2 8

1.7 2 91

:.0 9 3 0

2 .5 3 9

20

2 .R 609

1 .3 1 5

1 .7 2 4 7

2 0SvO

2.5 2 8

2 ,8 4 5 3

1 .7 2 0 7

2 0796

2 .5 1 S

2 .8 3 1 4

1 .3 2 1

1.7171

2 0 -3 9

2 .5 0 S

21 22 ?)

1 .3 1 9

1 .7 1 3 9

2 (> 6 S 7

2 ,5 0 0

, 2 .H 0 7 3

3-;

I.3 IS

1 .7 1 0 7

2 (V.39

2 <9>

2 .7 9 6 9

iS

1 .3 IC

1.70H 1

2

2 <si

l(i

2.71174

1 .3 1 5

1.7U 30

2 .U 5 5 5

2 . 4 79

2 .7 7 S 7

27

1 .3 U

1 .7 0 3 3

2 .0 5 1 8

2S

1475

2 .7 7 0 7

1 .5 1 3

1.7011

2 .W S 4

1<67

29

2 .7 6 3 3

I.jJ I

I.C 9 9 I

2 -0 4 5 2

2 .< 6 2

17564

jO

l-.V O

1 .6 5 7 3

2 .0 :i3

1<57

2 .7 5 0 3

55

1 .3 0 5 2

i.6 S V S

10301

2.< 3S

•50

2 .7 U 9

1.3 0 51

1 .6 E 3 9

2 .q:

2 <13

<5

17045

1 .5 0 0 7

1 .6 7 ? 4

101 < I

2 .4 1 2

16596

50

1 .2 9 57 .

1 .6 7 :9

2 .0 0 S £

2 .4 C 3

2 .6 7 7 R

60

1 .2 9 5 9

1 .G 707

2 .0 0 0 3

2 .3 W

2 .6 6 0 3

70

I.2 9 3 S

1 .6 6 6 9

1.9 9 4 5

2 .)8 !

2 .6 4 S O

fO

1 .2 9 2 2

1 .6 ^- 11

1 .9 9 0 !

2 .3 /4

2 .6 3 8 8

90

1 .2 9 1 0

I .W 3 0

1 .9 6 6 7

2 36S

](y)

2 6316

1 .2 9 01

l.6 f/)2

I.9 P 4 C ■

;,3 6 :

2 .6 2 6 0

i;o

;.:S E 7

1 .6 3 7?

1.9 T 9 9

2 ..’ 55

2 .6 1 7 5

KO

I.2 S 7 6

I.6 5 5 J

1 .9 7 7 !

i (<0

2 ,3 5 3

2 .6 IU

!.2 8 6 9

1 .6 5 ^ 5

1 .9 ;4 9

:.)5 0

2 ,6 0 7 0

ISO

I.2 S 0 >

l.6 J 5 i

l,9 /;3

2 .3 4 7

2 .6 0 3 5

:o o

1 .2 8 5 8

1.C S 25

1

I.:-!;:

1 MV

I V .'.

(I

SKRIPSI

^

ii

i \y

].? < 5 7 .U 6

2.5 7 6


YETTY MAGDALENA


84

BAB VIII DAFTAR PUSTAKA 1. Arya OP, Rao KS, Nuochuri. Rifadin ( rli'ampiain ) in gonorrhoea in Uganda. Brit.J.Vener 1971.47 : 184 - 187. 2. Ongom VL. A single dose treatment of gonococcal ure thritis with rifampisin. Brit.J.Vener 1971.47: 186 - 189* 3. Suharti Superman K. Efek samping antibiotika. Medika 1979.5.7: 298 - 301. 4. Goodman LS, Gilman A. The Pharmacological Basic of The rapeutics. 7'''^ Edition. Kacmilan Publishing Company. New york. 1985: 921 - 923. 1199 - 1213. 5. Panduro J. Treatment of acute gonorrhoea with single dose of rifampisin. Brit.J.Vener 1971.47: 440 - 442. 6. The Pharmaceutical Codex. 11"^^

Edition. United states

Pharmacopoeiae Convention Inc. Rockville. 1982: 738739. 796 - 797. 7. Joseph R, Bipalma MD. Drill's Pharmacology in medicine.

4 "^^ Edition. Me Graw. Hill Book Company. New york. 1971 : 419 - 420. 8. Martindale The Extra Pharmacopoeia. 28'tbEd ition. The Pharmaceutical Press. London. 1982 : 1577 - 1584. 9. Fallon RJ, Allan GW. Probenecid and rifampisin serum levels. The Lancet 1975. 25 : 792 - 794. 10. Binda G. et al. Rifampisin a General Review, Arzneimittel Forschung 1971. 21: 1907 - 1978.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


85 11. Bagian Farrnakologi Universitas Indonesia. Farmakologi dan Terapt. Edlgi 2. Bagian iiarmakologi Universi tas Indonesia. Jakarta. 1980; 174, 478 * 480, 12. The Merc Index. 10"^** Edition. Merc & Co.Inc,. New york. 1983: 7656, 8113 - 8115. 13. Sik Liang Han. Penggunaan rifampLsin sebagai obat anti tuberkulosa. Dinas Kesehatan Propinsi Jawa Timur, 1972; 7-31. 14. Katzung BC. Basic and Clinical Pharmacology. 2^^ Editi on. Lang Medical Publication. USA, 1982: 383 - 384, 509 - 510. 15. Ritchel WA. Hand Book of Basic Pharmacokinetics. 1"^^ Edition, Drug Cntelllicence and Publication Inc, Hemllton. 1976: 173 - 177, 181, 335. 16. Suryawati S, Santoso B, Kinetika ellminasi rifampisin sesudah pemberian dosls yang berbeda ( 450 mg dan 600 mg ). Medlka 1986,3: 244 - 247, 17* Goldstein A. et al,. Principles of Drug Action. The Basic of Pharmacology,. Awlley Biomedicae Health Publication, New york, 1974:551. 18, Wagner JD, Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokine tics. 1^^ Edition, Drug Intelligence Publications. Hamilton. 1971:237, 19, Gibaldl M, Perrer, Donald. Pharmacokinetics. 2^^ Edi tion, Maercel Dekker Inr, New york, 1980: 5 - 10.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


86 20. Shargel, Leon & Andrew BC Yu, Applied Biopharmaceutic, and Pharmacokinetics. 2^^ Edition, Appleton Century Crofts, New york, 1985. 21. Daniel, Wayne W. Biostatisttc i’ oundation for Analysis In The Health Science, 2^^ Edition, John Wiley & Sons. New york, Toronto, 1978, 22. Shigeichl S, Nakagawa H, Metabolic Study and Controled Clinical Trials of Rifamplsin, Chest 1972, 61,6: b26 529 , 23* Agus Soend;]ojo. Masalah Pengobatan Syphilis dan Gonorr hoea, Kumpulan naskah llmiah Kongres Naslonal PAD VI ke III. Medan, 1980 24-. D,-)uanda A. Dlagnosa dan Pengobatan Gonore dan Berbagal Penyaklt lain yang mirip Gonore, Medlka 1984.2,10 : 105 - 112, 25. Cobbold RJO.et al,. Treatment Gonorrhoea with Single Oral Doses of Rifamplsin, Brlt,med,J,1968,4: 681-682. 26. Kemwright S, Levi A . Impairment of Hepatic Up take of Rifamycln Antibiotic by Probenecid and Its Thera peutic Implications, The Lancet 1973: 1401 - H 0 5 . 27. IPI Informasl Akurat Produk Farmasl di Indonesia. Edlsi 2, Buku Kedokteran ECG. 1986, 28. Kucers A, Bennett NM, Kemp RJ, The Use of Antibiotics,

4 th Edition, Llppincott Company, Philadelphia, 1987: 925 - 951. 29. Gallo G, Radaelli P. In Analytical Profiles of Drug Sustances, Academic Press. New york, 1976:467-513.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


87 T

30. Holdiness Mr. Clinical Pharmacokinetics of The Antituberculosis Drugs. Clinical Pharmacokinetics 1984. 9: 511 - 544. 31. Edberg Cs, Berger AS. Antibiotika dan Infeksi. EGC Buku Kedokteran. Jakarta. 1986: 1 - 1 3 . 32. Cunningham RF, Israili 2H, Dayton PG. Clinical Phar macokinetics of Probenecid. Clinical Pharmacokinetics 1 981.6: 135 - 151. 33. United States Pharmacopeia. Dispensing Information. United states Pharmacopeia Convention Inc. 1980: 453 " 454 . 34. Maggi N, Pasqualucci CR, Ballotta R. Rlfampisin: A New Orally Active Rifamycin. Chemotherapia 1966.11; 285 - 292. 35. Mannisto P. Absorption of rifampin from various pre paration and Pharmaceutic forms. Clinical Pharmacolo gy and Therapeutics 1976. 21, 3: 370 - 374. 36. Israili ZH, Cunningham RF, Dayton PG,et al

Metabo

lites of Probenecid. Chemical, Physical and Pharmaco logical Studies. Medicinal Chemistry 1972.15.7: 709713. 37. Melethil S, Conway WD. Urinary Excretion of Probene cid and Its Metabolites in Human as a Function of d o se, Journal of Pharmaceutical Sciences 1976. 65. 6 : 861 - 865.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA


88 38. V/on^ P. Bottorff KiJ, Heritage RW, et al

Clinical

and Laboratory Observations, Acute rifampin over dose A Pharmacokinetic vStudy and Review of The Literature. The Journal of Pediatrics 1984. 5: 781 - 783. 39. Guarino AM, Schanlcer LS. Biliary Excretion of Probe necid and Its Glucuronide. J.Pharmacol.Exp.Ther 1968, 104.2 : 387 - 395. 40. Stockley I, Drug Interactions. Blackwell Scientific Publication, Oxford.1985: 5 - 13, 100 - 101. 41. Acocella G, Pagani V, Marchetti M, et al ,. Kinetic Studies on Rifampicin, Chemotherapy 1971,16:356-370, 42. Atlas E, Turck M, Laboratory and Clinical Evaluation of Rifampicin, The American Journal of Medical Scien ces 1968.256: 247 - 253. 43. Acocella G. et al,. Clinical Pharmacokinetics of R i fampicin, Clinical Pharmacokinetics 1978.3:108-127.

SKRIPSI


YETTY MAGDALENA

SKRIPSI PERBANDINGAN KINETIKA ELIMINASI RIFAMPISIN DAN RIFAMPISIN YANG DIKOMBINASI DEN6AN PRUBENESIO MENGGUNAKAN DATA URIN

Recommend Documents