Seronegatieve spondylartropathie: variabele verschijningsvormen, gemeenschappelijke kenmerken

klinische lessen

Seronegatieve spondylartropathie: variabele verschijningsvormen, gemeenschappelijke kenmerken A.W.A.M.van Rijthoven en J.W.G.Jacobs

Dames en Heren, Klachten en inflammatoire verschijnselen van het houdingsen bewegingsapparaat, zoals artritis, enthesitis (ontsteking van de aanhechting van een ligament of pees aan bot) en bursitis zijn, zeker in het begin, soms moeilijk onder één noemer te brengen. Een belangrijke classificerende diagnose is seronegatieve (reumafactornegatieve) spondylartropathie, een groep van zowel aandoeningen van het houdingsen bewegingsapparaat als van afwijkingen van huidslijmvlies en ogen. Deze verwante ziektebeelden vertonen overlap en overgangskenmerken, vaak met onopvallende beginsymptomen. Ze manifesteren zich pas na jaren in volle omvang. De volgende twee patiënten illustreren dit. Patiënt A, een 38-jarige man, heeft sinds 4 tot 5 jaar wisselend iridocyclitis en sinds 3 jaar asymmetrische oligoartritis van de eerste en derde teen links en de enkel links. Er is geen psoriasis of sacro-iliitis, geen doorgemaakte darminfectie of urogenitale infectie, noch een inflammatoire darmziekte. Hij presenteert zich met een warme zwelling distaal van het linker kniegewricht, die enigszins pijnlijk is en sinds enkele weken bestaat (figuur 1a). Bij onderzoek is er geen artritis van het linker kniegewricht. Bij laboratoriumonderzoek is de bezinkingssnelheid 9 mm/1e uur, is de reumafactortest negatief en het humaan leukocytenantigeen B27 (HLA-B27) aanwezig. Echografisch onderzoek toont ter plekke van de afwijking een met vocht en weefsel gevulde holte, die past bij synovitis van de bursa van de pes anserinus (zie figuur 1b). Het gehele ziektebeeld past bij ongedifferentieerde seronegatieve spondylartropathie. Het beeld reageert niet op klassieke 2e-lijnsantireumatica, waaronder methotrexaat. Wegens toename van artritis wordt gestart met het tumornecrosisfactor-α(TNF-α)blokkerend middel adalimumab, waarop patiënt klachtenvrij wordt en de ontstekingsverschijnselen vrijwel totaal verdwijnen.

Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Reumatologie en Klinische Immunologie, F02.127, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht. Hr.dr.A.W.A.M.van Rijthoven en hr.dr.J.W.G.Jacobs, reumatologen. Correspondentieadres: hr.dr.A.W.A.M.van Rijthoven ([email protected]).

Patiënt B, een 35-jarige vrouw, heeft al 15 jaar klachten van het houdings- en bewegingsapparaat. Destijds waren haar eerste ziekteverschijnselen ernstige pijn in de rechter hiel en op de ribben. Er was op dat moment forse drukpijn van de aanhechting van de achillespees aan de calcaneus (achilloenthesitis) met op röntgenfoto’s geen tekenen van een doorgemaakte sacro-iliitis, maar op de foto van de hiel wel aanwijzingen voor enthesitis van de achillespees (figuur 2). Later ontstond er artritis van de rechter enkel, linker knie en in wisselende mate klinische sacro-iliitis, aanvankelijk unilateraal, terwijl de röntgenfoto van de sacro-iliacale gewrichten nog jaren normaal bleef. Het HLA-B27-antigeen was aanwezig. Patiënte maakte ook acute iridocyclitis door. In de loop der tijd gingen sacro-iliitis (nu dubbelzijdig en ook op röntgenfoto’s vast te stellen) en spondylitis het klinische beeld domineren, dat evolueerde van ongedifferentieerde seronegatieve spondylartropathie naar typische spondylitis ankylopoetica (ziekte van Bechterew). Wegens artritis van enkel en knie was in de eerste fase het klassieke 2e-lijnsantireumaticum sulfasalazine voorgeschreven, dat later vanwege onvoldoende effect werd vervangen door methotrexaat. Hierna heeft patiënte nauwelijks meer artritis gehad, maar wel in wisselende mate sacro-iliitis en thoraxwandpijn. Zij voelt niet voor therapie met een TNF-α-blokkerend middel. ‘Spondylartropathie’ is een verzamelterm voor een min of meer heterogene groep ziektebeelden gekenmerkt door ontsteking van het axiale skelet (sacro-iliitis en spondylitis), asymmetrische perifere (niet-axiale, niet de wervelkolom betreffende) artritis, vooral van grote gewrichten, enthesitis, oogontsteking, zoals iridocyclitis, uveïtis en conjunctivitis, en mucocutane afwijkingen, zoals balanitis en psoriasis. De reumafactortest is niet vaker positief dan in de algemene populatie, dus meestal negatief, vandaar het bijvoeglijke naamwoord ‘seronegatief ’. Tot spondylartropathie behoren spondylitis ankylopoetica, reactieve artritis, arthritis psoriatica, artritis bij inflammatoire idiopathische darmziekten, juveniele spondylartropathie en ongedifferentieerde seronegatieve spondylartropathie. Artritis, spondylitis en sacro-iliitis zijn de belangrijkste ziekteverschijnselen, maar bursitis (patiënt A) en enthesitis (patiënt B) komen eveneens voor. Voor de trias artritis, conjunctivitis en urethritis als verschijnselen van reactieve artritis is het eponiem ‘trias van Reiter’ in onge-

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 23 juni;151(25)

1377

b kuitmusculatuur

a

huid

mediale gewrichtsspleet van de knie

synoviale woekering

bursa pedis anserini

figuur 1. Bursitis van de pes anserinus bij patiënt A: (a) uitwendig beeld; zwelling mediodistaal van het linker kniegewricht met een normaal beeld van de rechter knie; (b) bijbehorend echografiebeeld.

nade geraakt, doordat Reiter een nazi was.1 Er is een verband met HLA-B27. Dit dragerschap varieert van 15-30% bij patiënten met artritis psoriatica tot > 90% bij spondylitis ankylopoetica.2 De prevalentie van het antigeen bij de westerse bevolking bedraagt 5-8%; bij Amerikanen van Afrikaanse afkomst is de prevalentie lager en tevens het vóórkomen van spondylitis ankylopoetica minder frequent. HLA-moleculen zijn belangrijk bij antigeenpresentatie en HLA-B27 predisponeert, als reactie op een bepaalde infectie

sclerose

(micro-organisme onbekend) of blootstelling aan een ander, onbekend antigeen klaarblijkelijk tot immuungemedieerde ziekteverschijnselen, leidend tot spondylartropathie. Diagnostiek. De diagnose wordt gesteld op grond van de bevindingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek, vooral ten aanzien van houdings- en bewegingsapparaat, huid, nagels, slijmvliezen en ogen. Ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek voor het indelen van patiënten in groepen zijn er classificatiecriteria opgesteld door de European

cyste erosie

hielspoor

a

b

figuur 2. Subtiele tekens van spondylartropathie op de röntgenfoto van de pijnlijke rechter hiel van patiënt B (a), met ter vergelijking het normale beeld van de linker, niet-pijnlijke hiel van deze patiënt (b). In (a) zijn de botcyste proximaal en de erosie meer distaal mogelijk het gevolg van langer bestaande achillespeesenthesitis. Er is ook een hielspoor ter plekke van de aanhechting van de fascia plantaris te zien.

1378

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 23 juni;151(25)

tabel 1. Classificatiecriteria voor spondylartropathie* van de European Spondylarthropathy Study Group3 A inflammatoire rugpijn† of synovitis (asymmetrisch, vooral onderste extremiteit), en B tenminste één van onderstaande criteria: positieve familieanamnese voor spondylartropathie psoriasis inflammatoire idiopathische darmziekte (colitis) urethritis, cervicitis of acute diarree (B 1 maand voorafgaande aan artritis) pijn in de bilregio (passend bij sacro-iliitis) enthesitis aanwijzingen voor sacro-iliitis op de röntgenfoto *Een

patiënt heeft spondylartropathie bij aanwezigheid van zowel criterium A als criterium B. †Rugpijn, spontaan optredend (niet-traumatisch), gekenmerkt door een sluipend begin, chronisch beloop, het ontstaan vooral in rust (’s nachts) met vermindering bij bewegen, symmetrische beperking van de rug en bijkomende, typische, langdurige ochtendstijfheid.

Spondylarthropathy Study Group (tabel 1).3 Deze criteria geven belangrijke kenmerken van spondylartropathie weer, maar zijn niet geschikt om bij een individuele patiënt de diagnose te stellen of uit te sluiten. Er zijn echter wel diagnostische criteria voor ‘spondylitis ankylopoetica’, voor het stellen van de diagnose bij individuele patiënten.4 5 Bepaling van het HLA-B27-antigeen als screeningstest bij rugpijn zonder dat men let op typische klinische kenmerken heeft weinig diagnostische waarde, evenmin röntgenonderzoek van sacro-iliacale gewrichten in een vroege fase van de ziekte, aangezien bij meerdere vormen van spondylartropathie geen schade aan sacro-iliacale gewrichten voorkomt of pas na jaren manifest wordt (patiënt B). Ontsteking van sacro-iliacale gewrichten kan wel in een vroeg stadium zichtbaar gemaakt worden met MRI of een technetiumbotscan. Met echografie is goede beeldvorming mogelijk van artritis, enthesitis, bursitis (zie figuur 1b) en tendinitis.6 Differentiaaldiagnostisch is het onderscheid met reumatoïde artritis van belang. De voornaamste verschillen zijn weergegeven in tabel 2. Naast kenmerkende overeenkomsten vertonen de verschillende vormen van spondylartropathie onderling ook verschillen (tabel 3).7

tabel 2. Kenmerken van spondylartropathie versus die van reumatoïde artritis kenmerk

spondylartropathie

reumatoïde artritis

leeftijd bij begin van de ziekte geslachtsverdeling familiair vóórkomen inflammatoire rugpijn artritis van sternocostale, acromioclaviculaire, sacro-iliacale of distale interfalangeale gewrichten kenmerken van perifere artritis dactylitis* enthesitis, bijvoorbeeld achillespees, fasciitis tendosynoviitis type oogontsteking huidverschijnselen nagelafwijkingen secundair syndroom van Sjögren frequentie van positieve uitslag van reumafactortest anti-CCP-test‡ frequentie van aanwezigheid van HLA-B27 röntgenafwijkingen passend bij spondylitis, syndesmofyten, ‘bamboo spine’,§ of sacroiliitis röntgenafwijkingen passend bij atlantoaxiale subluxatie

vaak adolescentie (ziekte van Bechterew) vrouwen < mannen ja ja ja

vaak middelbare leeftijd vrouwen > mannen meestal niet nee nee

vaak asymmetrisch, vaak mono- of oligoartritis ja vaak zelden uveïtis, conjunctivitis keratoderma,† psoriasis ja nee

symmetrisch, polyartritis nee nee vaak (epi)scleritis vasculitis, noduli nee ja

niet verhoogd niet verhoogd verhoogd ja

verhoogd verhoogd niet verhoogd nee

zelden (bij arthritis psoriatica)

ja

CCP = cyclische gecitrullineerde peptiden. van meer weefsel van vinger of teen dan alleen het gewricht, met klinisch diffuse, worstvormige zwelling van die vinger of teen. †Keratoderma blenorrhagica: bruine maculae, later pustulae en hyperkeratose op voetzolen en soms handpalmen bij reactieve artritis. ‡Anti-CCP-test met antilichamen tegen gecitrullineerde eiwitten: een serumtest die tenminste even gevoelig is als en meer specifiek dan de reumafactortest voor reumatoïde artritis. §Verbening van ligamenten langs de wervels geeft het beeld van verbindingen tussen deze wervels (syndesmofyten) en aan elkaar gegroeide wervels (‘bamboo spine’). *Ontsteking

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 23 juni;151(25)

1379

tabel 3. Kenmerken van verschillende vormen van spondylartropathie7 kenmerk

arthritis psoriatica

spondylitis ankylopoetica

reactieve artritis

bij inflammatoire darmziekten

man-vrouwverdeling leeftijd bij begin van de ziekte (in jaren) chronisch beloop perifere artritis (in %)* axiale betrokkenheid sacro-iliitis (in %) artritis vooral aan onderste extremiteiten klinisch beeld lijkend op RA dactylitis (in %)† enthesitis HLA-B27-aanwezigheid (%)‡ typische nagelafwijkingen huidafwijkingen

1:1 35-45

3:1 < 20

8:1 20

1:1 alle leeftijden

ja 96 niet zelden 15-30 nee

ja 25 altijd 100 ja

meestal niet 90 soms, bij chronische ziekte 5-10, bij chronische ziekte ja

ja vaak vaak 15-20 ja

ja 35 vaak verhoogd ja psoriasis

nee zelden vaak > 90 nee nee

zelden vaak vaak verhoogd nee keratoderma

zelden zelden zelden verhoogd nee erythema nodosum, pyodermia gangraenosa

RA = reumatoïde artritis. *Ontsteking van niet-axiale, niet de wervelkolom betreffende gewrichten. †Ontsteking van meer weefsel van vinger of teen dan alleen het gewricht, met klinisch diffuse, worstvormige zwelling van die vinger of teen. ‡HLA-B27-aanwezigheid bij arthritis psoriatica, reactieve artritis en idiopathische darmziekten is afhankelijk van axiale symptomen: geen verhoogde prevalentie bij afwezigheid van axiale betrokkenheid, maar wel (40-80%) bij aanwezigheid van axiale betrokkenheid in het ontstekingsproces.

Behandeling. Leefregels en oefentherapie zijn een belangrijk onderdeel van de behandeling van patiënten met spondylartropathie, vooral spondylitis ankylopoetica, naast patiënteneducatie en voorlichting, bijvoorbeeld over urogenitale of gastro-intestinale infecties bij reactieve artritis en over gewrichtsbescherming bij arthritis psoriatica. Pijn en stijfheid worden het beste bestreden met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), waarbij soms forse doses langdurig worden gebruikt. Van NSAID’s is in Nederlands onderzoek aangetoond dat ze niet alleen pijn en stijfheid verminderen, maar ook het ontstaan van radiologische afwijkingen en beperkingen bij spondylitis ankylopoetica afremmen.8 9 Glucocorticoïden worden lokaal als injectie toegepast bij enthesitis en intra-articulair bij artritis; oraal worden ze soms bij polyarticulaire arthritis psoriatica ingezet. Conventionele 2e-lijnsantireumatica gebruikt men bij spondylartropathie met chronische perifere artritis, vooral sulfasalazine, overigens met wisselende en matige effectiviteit,10 methotrexaat en leflunomide. Methotrexaat heeft als teratogeen middel zijn beperkingen, gezien het feit dat spondylartropathie vaak jonge patiënten in de geslachtsrijpe leeftijd treft. Positieve effecten van methotrexaat in combinatie met ciclosporine zijn beschreven bij arthritis psoriatica.11 Ook leflunomide is bij arthritis psoriatica effectief wat betreft ontstoken gewrichten en huidafwijkin-

1380

gen.12 Conventionele 2e-lijnsantireumatica zijn voor axiale ontstekingsmanifestaties en enthesitis niet effectief.13-17 Biologische 2e-lijnsantireumatica die het pro-inflammatoire cytokine TNF-α binden, zijn bij zowel axiale ontstekingsmanifestaties als perifere artritis effectief. Deze middelen, waaronder monoklonale antistoffen tegen TNF-α (infliximab intraveneus en adalimumab subcutaan) en oplosbaar receptoreiwit (etanercept subcutaan), worden ook wel aangeduid met de term ‘biologic response modifiers’. Een belangrijke afname van de axiale ontsteking wordt gezien bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.18 Ook bij ongedifferentieerde seronegatieve spondylartropathie, die in 30 tot 50% van de gevallen een beginstadium blijkt te zijn van spondylitis ankylopoetica (patiënt B), zijn goede resultaten beschreven met TNF-α-blokkerende middelen,19 20 evenals bij arthritis psoriatica.21 In de dagelijkse praktijk wordt deze medicatie in de reumatologie toegepast bij reumatoïde artritis en bij de spondylartropathievormen spondylitis ankylopoetica en arthritis psoriatica. Opvallend is dat ook therapieresistente verschijnselen bij spondylartropathie, zoals dactylitis en enthesitis, aanzienlijk verminderen onder invloed van deze therapie, evenals uveïtis.22 Dames en Heren, spondylartropathie omvat een groep aandoeningen met een breed klinisch spectrum met overlap en overgangskenmerken. Vanwege de verschillende ziekte-

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 23 juni;151(25)

beelden en de onopvallende en variabele beginsymptomen is de diagnose aanvankelijk moeilijk te stellen. Onderscheid met andere vormen van artritis en synovitis is van belang. Bij de ernstige vormen waren de therapeutische mogelijkheden tot voor kort beperkt. De gegevens over effectiviteit van TNF-α-blokkerende therapie zijn hoopgevend voor de toekomst. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 22 januari 2007

Literatuur 1

Lu DW, Katz KA. Declining use of the eponym ‘Reiter’s syndrome’ in the medical literature, 1998-2003. J Am Acad Dermatol. 2005;53: 720-3. 2 Gladman DD, Farewell VT. The role of HLA antigens as indicators of disease progression in psoriatic arthritis. Multivariate relative risk model. Arthritis Rheum. 1995;38:845-50. 3 Dougados M, Linden S van der, Juhlin R, Huitfeldt B, Amor B, Calin A, et al. The European Spondylarthropathy Study Group preliminary criteria for the classification of spondylarthropathy. Arthritis Rheum. 1991;34:1218-27. 4 Heuft-Dorenbosch L, Landewe R, Weijers R, Houben H, Linden S van der, Jacobs P, et al. Performance of various criteria sets in patients with inflammatory back pain of short duration; the Maastricht early spondyloarthritis clinic. Ann Rheum Dis. 2007;66:92-8. 5 Rudwaleit M, Khan MA, Sieper J. The challenge of diagnosis and classification in early ankylosing spondylitis: do we need new criteria? Arthritis Rheum. 2005;52:1000-8. 6 Jacobs JW, Vugt RM van, Swen WA. Echografie in de reumatologische praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1730-8. 7 Gladman DD. Clinical, radiological, and functional assessment in psoriatic arthritis: is it different from other inflammatory joint diseases? Ann Rheum Dis. 2006;65(Suppl 3):iii22-4. 8 Boersma JW. Retardation of ossification of the lumbar vertebral column in ankylosing spondylitis by means of phenylbutazone. Scand J Rheumatol. 1976;5:60-4. 9 Wanders A, Heijde D, Landewe R, Behier JM, Calin A, Olivieri I, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum. 2005;52:1756-65. 10 Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondylarthropathies: a Department of Veterans Affairs cooperative study. Arthritis Rheum. 1999;42:2325-9. 11 Fraser AD, Kuijk AW van, Westhovens R, Karim Z, Wakefield R, Gerards AH, et al. A randomised, double blind, placebo controlled, multicentre trial of combination therapy with methotrexate plus ciclosporin in patients with active psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64:859-64. 12 Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, Rosen CF, Behrens F, Jones P, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum. 2004;50:1939-50.

13 Chen J, Liu C, Lin J. Methotrexate for ankylosing spondylitis [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2006;4:CD004524. 14 Kirwan J, Edwards A, Huitfeldt B, Thompson P, Currey H. The course of established ankylosing spondylitis and the effects of sulphasalazine over 3 years. Br J Rheumatol. 1993;32:729-33. 15 Taylor HG, Beswick EJ, Dawes PT. Sulphasalazine in ankylosing spondylitis. A radiological, clinical and laboratory assessment. Clin Rheumatol. 1991;10:43-8. 16 Corkill MM, Jobanputra P, Gibson T, Macfarlane DG. A controlled trial of sulphasalazine treatment of chronic ankylosing spondylitis: failure to demonstrate a clinical effect. Br J Rheumatol. 1990;29:41-5. 17 Denderen JC van, Paardt M van der, Nurmohamed MT, Ryck YM de, Dijkmans BA, Horst-Bruinsma IE van der. Double blind, randomised, placebo controlled study of leflunomide in the treatment of active ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2005;64:1761-4. 18 Braun J, Landewé R, Hermann KG, Han J, Yan S, Williamson P, et al. Major reduction in spinal inflammation in patients with ankylosing spondylitis after treatment with infliximab: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled magnetic resonance imaging study. Arthritis Rheum. 2006;54:1646-52. 19 Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Rudwaleit M, et al. Successful short term treatment of patients with severe undifferentiated spondyloarthritis with the anti-tumor necrosis factoralpha fusion receptor protein etanercept. J Rheumatol. 2004;31:531-8. 20 Brandt J, Haibel H, Reddig J, Sieper J, Braun J. Successful short term treatment of severe undifferentiated spondyloarthropathy with the anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody infliximab. J Rheumatol. 2002;29:118-22. 21 Bos WE, Thio HB, Neumann HA, Fits L van der, Prens EP. Nieuwe systemische behandelingen bij psoriasis: etanercept, infliximab, adalimumab, efalizumab en alefacept. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1065-70. 22 Braun J, Baraliakos X, Listing J, Sieper J. Decreased incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti-tumor necrosis factor agents infliximab and etanercept. Arthritis Rheum. 2005;52:2447-51.

Abstract Seronegative spondylarthropathy: variable manifestations, common characteristics. – A 38-year-old man and a 35-year-old woman had a 5 and 15 year history, respectively, of oligoarthritis, enthesitis, tendinitis, bursitis, and uveitis, all of varying severity. The diagnosis of these various features and symptoms, which were initially hard to classify, was undifferentiated spondylarthropathy, a member of the family of HLA-B27-associated seronegative spondylarthropathies. The arthritis of peripheral joints of the woman responded to a conventional disease-modifying antirheumatic drug (methotrexaat), but she eventually developed typical ankylosing spondylitis. The spondylarthropathy of the male patient remained undifferentiated and was refractory to conventional diseasemodifying antirheumatic drugs, but it responded very well to the TNFαblocking agent adalimumab. Spondylarthropathy includes several chronic, slowly progressive, inflammatory diseases. The treatment of spondylarthropathy comprises life-style advice, physical therapy, non-steroidal anti-inflammatory drugs, disease-modifying antirheumatic drugs, and local glucocorticoid injections. Conventional disease-modifying antirheumatic drugs fail to inhibit axial inflammation in spondylarthropathy, in contrast to TNFα-blocking agents. Early treatment of patients with severe spondylarthropathy with TNFα-blocking agents may prevent structural damage and functional disability. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1377-81

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 23 juni;151(25)

1381