(KELA PHARMA) SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIKER 1 NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Diphantoïne IV 250 mg oplossing voor injectie. 2 KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Natriumfenytoïne (= fenytoïne 250 mg). Voor een volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3 FARMACEUTISCHE VORM Ampul voor IV toediening: doos met 5 en met 50 ampullen voor hospitaalgebruik. 4 KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties - In spoedgevallen bij gehospitaliseerde patiënten om snel therapeutische fenytoïne- serumspiegels te verkrijgen. - Ventriculaire en supra-ventriculaire aritmieën die niet reageren op de overige medicaties. - Fenytoïne is vooral actief bij aritmieën veroorzaakt door de cardiotonische glycosiden. - De behandeling van een grand mal status (status epilepticus) die op overige behandelingen niet reageert. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering van fenytoïne wordt op individuele basis ingesteld. Wanneer fenytoïne gebruikt wordt voor het stopzetten van een status epilepticus die op overige behandelingen niet reageert, of om de toestand van de patiënt te stabiliseren na verdringing van de epilepsie-aanvallen wordt volgend gebruik aanbevolen: Volwassenen: Vermits de therapeutisch actieve serumconcentratie gelegen is tussen 10 en maximum 20 μg/ml is een toediening van 10 tot 18 mg/kg fenytoïne noodzakelijk om deze concentratie bij volwassenen te verkrijgen. De maximale dosis die men bij volwassenen mag gebruiken is 1.000 mg. Indien geen enkel effect vastgesteld wordt na de toediening van deze dosis, is het nutteloos de injecties verder te zetten. Bij een injectie van 1.000 mg kan men binnen de 20 minuten een therapeutische serumconcentratie van ongeveer 20 μg/ml bereiken, die zich zal handhaven gedurende ongeveer 10 tot 12 uur, afhankelijk van het metabolisme van de patiënt. De snelheid van de intraveneuze toediening ligt tussen de 25 en 50 mg/minuut (wegens de hoge pH bij voorkeur via een veneuze catheter). Bij bejaarden of patiënten met een onstabiele cardiopulmonaire functie is een tragere toediening aanbevolen, in sommige gevallen niet sneller dan 5-10 mg/min. Bij patiënten met nierinsufficiëntie en patiënten met verlaagde serumalbumine-concentratie mag de de toedieningsnelheid de 25 mg/minuut niet overschrijden. Het in acht te nemen interval tussen twee injecties ligt in de grootteorde van 12 tot 24 uur, afhankelijk van het metabolisme van de patiënt. De tweede injectie zal berekend worden in functie van de bestaande serumwaarde van de patiënt. De perorale toediening wordt opnieuw aangevat van zodra de serumspiegel van de patiënt lager ligt dan 10 μg/ml of van zodra zich nieuwe crisissen voordoen. Kinderen : Bij kinderen (ongeacht de leeftijd) is de aangewezen dosis 3,4 tot 4 mg/kg per toediening (10-15 mg/kg per dag). De toedieningsnelheid ligt tussen de 15 en 25 mg/minuut (wegens de hoge pH bij voorkeur via een veneuze catheter).
De maximale dosis voor kinderen is 500 mg. Indien geen enkel effect vastgesteld wordt na de toediening van deze dosis is het nutteloos de injecties verder te zetten. Er bestaat geen minimum leeftijd voor de toediening van fenytoïne want het kan vanaf de geboorte worden gebruikt in geval van schedeltrauma ter preventie van posttraumatische epileptische aanvallen. Het in acht te nemen interval tussen twee injecties ligt in de grootteorde van 12 tot 24 uur, afhankelijk van het metabolisme van de patiënt. De tweede injectie zal worden berekend in functie van de actuele serumspiegel van de patiënt. Opmerking: - Bij de intraveneuze injectie mag men geen enkel geneesmiddel aan de oplossing toevoegen en geen enkel solvens ter verdunning gebruiken. - De IV injectie dient voorafgegaan en gevolgd te worden door een injectie met fysiologische zoutoplossing op dezelfde plaats om lokale irritatie te voorkomen ten gevolge van de alkaliteit van de oplossing. - Bij het gebruik van een perfusie mag uitsluitend een 0,9 % fysiologische verdunning gebruikt worden. Het is uitgesloten gelijk welke andere inspuitbare oplossing te gebruiken vermits het gevaar bestaat van onmiddellijke kristallisatie van fenytoïne. - Wanneer de intraveneuze injectie te snel uitgevoerd wordt kan dit een hartstilstand tot gevolg hebben. De intraveneuze injecties mogen uitsluitend onder doorlopende controle van het hartritme, de arteriële druk en van het ademhalingsritme gebeuren. Deze controles moeten continu tijdens de injectie en minstens gedurende 30 minuten na de injectie uitgevoerd worden. - Bij het gebruik in de cardiologie moet men de inspuiting onderbreken zodra een normalisatie van het ECG bekomen wordt. 4.3 Contra-indicaties Absoluut - Bloeddyscrasieën, sinusale bradycardie, sino-atriaal blok, tweede- of derdegraads atriaal-ventriculaire blok, hartdecompensatie, Adams-Stokes syndroom. - Overgevoeligheid voor hydantoïnes of een van de hulpstoffen. Bij patiënten die in het verleden overgevoeligheid hebben vertoond, moet voorzichtig worden omgesprongen met structureel vergelijkbare actieve bestanddelen (barbituraten, succinimiden, oxazolidinediones). - Acute intermitterende porfyrie. Relatief - Lever-en nieraandoeningen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik - Gedurende de volledige duur van de injecties moet permanent controle van het E.C.G. en van de bloeddruk uitgevoerd worden. Deze controles zullen verder doorgevoerd worden tot minstens een half uur na de injectie. - Bij een te snelle IV toediening kunnen veranderingen in hart– en ademhalingsfuncties optreden. - Aangezien de pH van Diphantoïne IV 250 mg sterk alkalisch is (pH ± 11,5), is het aanbevolen de grootst mogelijke voorzorgen te nemen bij de intraveneuze injectie. - De IV injectie dient voorafgegaan en gevolgd te worden door een injectie met steriel fysiologische zoutoplossing doorheen dezelfde naald om lokale irritatie te voorkomen ten gevolge van de alkaliteit van de oplossing. - Subcutane, perivasculaire en intramusculaire injectie moet worden vermeden vanwege het hoge alkalische karakter van de oplossing. - Suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld bij patiënten behandeld met anti-epileptica en dit voor diverse indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies over anti-epileptica heeft een licht verhoogd risico op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico met fenytoïne niet uit. Patiënten dienen
daarom te worden gecontroleerd op tekenen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag en een geëigende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers) dienen geadviseerd te worden medische hulp te vragen bij het verschijnen van tekenen die wijzen op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag. - Wanneer zich een huiduitslag manifesteert, moet de behandeling stopgezet worden. Als de uitslag blaarvormig, schilferig of purpurisch is, of als wordt gevreesd voor lupus erythematosus moet alternatieve therapie overwogen worden. Als de huiduitslag van een milder type is, kan de behandeling voortgezet worden na volledige verdwijning van de uitslag, tenzij de huiduitslag terugkeert bij het hervatten van de behandeling. - Levensbedreigende huidreacties zoals het Stevens-Johnson Syndroom (SJS) en Toxische Epidermale Necrolyse (TEN) werden gemeld bij gebruik van fenytoïne. Men dient patiënten in te lichten over de tekenen ,de symptomen en huidreacties moeten nauwlettend opgevolgd worden. Het risico op SJS en TEN is het grootst tijdens de eerste weken van de behandeling. Wanneer symptomen of tekenen van SJS of TEN optreden (bv. toenemende huiduitslag vaak gepaard gaande met bulleuze of mucosale letsels) moet de behandeling met fenytoïne worden gestopt. De beste resultaten bij het beheren van SJS en TEN worden bekomen bij een vroege diagnose en onmiddellijke staking van de behandeling met het verantwoordelijke product. Vroege stopzetting van het product geeft een betere prognose. Wanneer een patiënt SJS of TEN ontwikkeld door gebruik van fenytoïne, dan mag een behandeling met fenytoïne nooit meer opnieuw gestart worden bij deze patiënt. Belangrijk: - Een paraveneuze injectie veroorzaakt zware thromboflebitis met eventueel weefselnecrose. - Geen ampullen gebruiken waarvan de oplossing niet helemaal helder is. - Elke andere injectiemethode dan de intraveneuze wordt afgeraden. - Het bepalen van serumspiegels is belangrijk omdat bij nierinsufficientie, acute hepatitis en hypoalbuminemie de dosis dient verlaagd te worden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Middelen die de plasmawaarden van fenytoïne verhogen Acetylsalicylzuur, heparine, sulfonamides, tolbutamide, H2-antagonisten (cimetidine, ranitidine, omeprazole), benzodiazepines (clobazam, chlordiazepoxide, diazepam, diltiazem), tuberculostatica (isoniazide, paraaminosalicylzuur), coumarine- en dicoumarinederivaten (dicoumarol, phenprocoumon, warfarine), sommige NSAID’s (azapropazone, ibuprofen, fenylbutazone), chlooramfenicol, azolderivaten (metronidazol, miconazole, itraconazole, fluconazole, voriconazole, posaconazole), disulfiram, amiodarone, allopurinol, flucytosine, fluoxetine, fluvoxamine, risperidone, cycloserine, trimethoprim, oestrogenen, halothaan, methylfenidaat, fenothiazines, oxcarbazepine, sommige pyrimidine-analogen (fluorouracil, capecitabine), succinimiden, ticlopidine, trazodone, dextropropoxyfeen, sertraline, sommige antiepileptica (felbamaat, feneturide, stiripentol, topiramaat, remacemide, rufinamide, sulthiam, valproïnezuur), haloperidol, chloorpromazine, clomipramine, macroliden (clarithromycine, erythromycine, telithromycine, troleandomycine), rifampin, nilutamide, piperine, tizanidine, acuut alcoholgebruik. Middelen die de plasmawaarden van fenytoïne verlagen: Clonazepam, clofazimine, foliumzuur, reserpine, sucralfaat, ciprofloxacine, aminophylline, rifampicine, rifapentine, vigabatrine, chronisch alcoholgebruik, bepaalde antitumorale geneesmiddelen (bleomycine, cisplatine, carboplatine, doxorubicine,) aprepitant, paroxetine, ritonavir. Calciumhoudende preparaten en antacida kunnen absorptieproblemen veroorzaken en mogen niet gelijktijdig met fenytoïne worden gebruikt. Middelen die de plasmawaarden van fenytoïne verhogen of verlagen: Barbituraten, carbamazepine, erlotinib, het stoppen van een polytherapie, influenzavaccin. Middelen waarvan fenytoïne de plasmawaarden verlaagt: Corticosteroïden, coumarine- en dicoumarinederivaten (warfarine), statines, busulfan, disopyramide, digitoxine, erlotinib, oestrogenen, furosemide, contraceptiva, kinidine, felodipine en nisoldipine, quetiapine, rifampine, sommige antiepileptica (pregabaline, lamotrigine, oxcarbazepine, topiramaat, ethosuximide, feneturide, rufinamide, progabide, stiripentol, tiagabine, zonisamide, valproaat), theofylline, vitamine D, jodium , dexamethasone, metyrapone, glucose, alkalisch fosfatase en gamma-glutamyltranspeptidase, benzodiazepinen, antidepressiva en antipsychotica (chloorpromazine, aripiprazol, clozapine, olanzapine, risperidon, ziprasidone, clomipramine and imipramine), antimicrobiële of antifungale medicijnen (caspofungin, doxycycline, indinavir, itraconazole, ketoconazole, metronidazol, posaconazole), antineoplastische middelen (bexaroteen, cyclofosfamide, imatinib, irinotecan, methotrexate, paclitaxel, tamoxifen), immuno-suppressiva (ciclosporine, tacrolimus), antivirale middelen tegen HIV
(aciclovir, amprenavir, etravirine, delavirdine, lopinavir, nelfinavir, saquinavir), cortisol derivaten, dextropropoxyfeen, dihydropyridine calcium antagonisten, fentanyl, methadon, levodopa, lidocaïne, aprepitant, bupropion, gefitinib, methoxsalen, paroxetine, praziquantel, remacemide, sirolimus, tirilazad, verapamil. Paracetamol, verhoogde hepatotoxiciteit door versneld metabolisme. Middelen waarvan fenytoïne de plasmawaarden verhoogt of verlaagt: Thyroxine, spierverslappers (pancuronium, tubocurarine, vecuronium), fenobarbital. Farmacodynamische interacties: M.A.O.-remmers en tricyclische antidepressiva zijn in staat convulsieve crisissen te verwekken. De associatie met M.A.O.-remmers en met aplasieërende middelen van het beenmerg moet vermeden worden. Anderzijds is het aangewezen een fenytoïnebehandeling niet te associëren met geneesmiddelen die een depressie van het beenmerg kunnen veroorzaken, daar fenytoïne eventueel een bijkomend deprimerend effect kan veroorzaken. Beclamide: verhoogde kans op leukopenie. Fytotherapeutica Sint-Janskruid bevattende geneesmiddelen kunnen een verlaagde werking van fenytoïne veroorzaken, welke tot twee weken na het staken van het gebruik van Sint- Janskruid kan aanhouden. Anti-aritmica onderling: De associatie van anti-aritmica uit verschillende klassen kan een gunstig effect teweegbrengen. Maar zij is zeer delicaat en noodzaakt tot een nauwgezet klinische en E.C.G.-toezicht. In sommige gevallen zoals acute aritmieën die aanleiding geven tot stoornissen van het type "torsades de pointes" is zij gecontra-indiceerd. De associatie van antiaritmica afkomstig uit dezelfde klasse wordt afgeraden, buiten uitzonderlijke gevallen, vanwege een toename van ongewenste cardiologische effecten. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Voor alle anticonvulsiva werd aangetoond dat onder de nakomelingen van behandelende epileptische vrouwen het globaal aantal misvormingen 2 tot 3 maal hoger ligt dan deze van de totale populatie (ongeveer 3 %). Er is echter geen oorzakelijk verband aangetoond tussen een behandeling met fenytoïne en misvormingen, gezien genetische effecten of de aandoening zelf een grotere rol kunnen spelen. De meest voorkomende misvormingen zijn fissura labialis en cardiovasculaire anomalieën. Bij de inname van fenytoïne tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap bestaat het risico op een specifiek syndroom, het Foetaal Hydantoïne Syndroom, dat gepaard gaat met craniofaciale anomalieën, hypoplasie van de distale falangen, hartafwijkingen, intra-uteriene groeivertraging en mentale achterstand. In ieder geval lijkt het teratogeen risico bij blootstelling tijdens het eerste trimester eerder zwak. De fenytoïne behandeling,in monotherapie,veroorzaakt een lichte stijging van het gemiddeld risico op foetale misvormingen meestal verbonden aan de ziekte zelf. De gevaren zijn vermoedelijk belangrijker bij een medicamenteuze polytherapie. Er zijn een aantal gevallen bekend waarbij fenytoïnegebruik tijdens de zwangerschap leidde tot maligniteit bij het kind, voornamelijk neuroblastomen. Hypocalcemie, tetanie en hypofosfatemie zijn voorgekomen bij kinderen van epileptische moeders, die tijdens de zwangerschap fenytoïne gebruiken. Ook is neonatale hemorrhagische diathese en chondrodysplasia [0]punctata waargenomen. Vitamine K kan dit effect mogelijk corrigeren en kan toegediend worden bij de moeder voor de bevalling of na de geboorte bij het kind, aangepast aan zijn of haar gewicht. Fenytoïnegebruik kan leiden tot vitamine D gebrek met hypocalcemie en tot een gebrek aan foliumzuur, waardoor inname van vitamine D en foliumzuur kan vereist zijn. Een ontregeling van de fosfor-calcium-huishouding en botdemineralisatie kan voorkomen maar is zeldzaam. Rekening houdend met deze gegevens : - is het niet noodzakelijk de wens naar een zwangerschap af te raden, maar dient men voor- en nadelen van het gebruik tijdens de zwangerschap af te wegen. - is het in deze gevallen belangrijk de posologie van fenytoïne tot de strikt noodzakelijke dosis te herleiden om het optreden van crisissen tijdens de zwangerschap te vermijden. De serumwaarden van de vrije fenytoïne kunnen ten gevolge van het metabolisme van de oestro-progestagenen soms aanzienlijke variaties ondergaan gedurende de zwangerschap, waardoor een aanpassing van de posologie noodzakelijk is. Een nauwgezette follow-up van de zwangere vrouw is noodzakelijk. Naast de gewone voorzorgen dienen ook op het
gebied van de serumwaarde van fenytoïne, foliumzuur, vitamine D en calcium voorzorgen te worden genomen. Borstvoeding : De lactatie wordt afgeraden vanwege de doorgang van fenytoïne naar de moedermelk en het toxisch risico hieraan verbonden. Het risico is klein wanneer de moeder zich houdt aan de therapeutische dosering. Een enkel geval van methemoglobinemie, duizeligheid en verminderde zuigreflex bij een baby is gekend. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Vanwege het bijwerkingenprofiel is het waarschijnlijk dat de toediening van fenytoïne invloed kan hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet daarom worden afgeraden om na fenytoïne toediening machines te bedienen of een voertuig te besturen. 4.8 Bijwerkingen Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: Zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerde (inclusief cysten en poliepen) Lymfadenopathie met inbegrip van goedaardige lymfeknoop hyperplasie, pseudolymfoom, lymfoom en de ziekte van Hodgkin. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hematopoëtische complicaties (sommige fataal): trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie, agranulocytose, pancytopenie, beenmergsuppressie, macrocytose en megaloblastische anemie (kunnen doorgaans worden verholpen door foliumzuurtherapie a rato van 0,5 mg per dag). Andere zeldzame aandoeningen: eosinofilie, hemolytische en aplastische anemie, granulomateuze ziekte, neutropenie, geïnduceerde hemofilie, pseudolymphomateuze adenopathie (die eventueel kan evolueren naar een maligne vorm van lymfoom), bloedstollingsstoornissen (vooral door interferentie met het metabolisme van vitamine K). Immuunsysteemaandoeningen Het Hypersensitiviteit Syndroom (zelden), wordt gekenmerkt door symptomen als gewrichtspijn, eosinofilie, koorts, leveronsteking, diarree, anorexia, nefritis, anemie, trombocytopenie, lymfodenopathie of huiduitslag maar is niet tot deze symptomen beperkt (bv. DRESS; medicijn gerelateerde uitslag met eosinofilie en systemische symptomen , AHS: antiepilepticum hypersensitiviteitsyndroom). Andere immunologische aandoeningen zijn systemische lupus erythematosus, stoornissen in de humorale en cellulaire afweer, anaphylactoïde reacties en anaphylaxis. Endocriene aandoeningen Gynecomastie, hyperglycemie, hyperprolactinemie, hypoproteinemie en verminderd testosterongehalte (heel zelden). Fenytoïne remt het vrijkomen van het antidiuretisch hormoon (ADH) bij syndromen met een verhoogde ADH-secretie. Spiegels van schildklierhormonen kunnen verlaagd zijn. Tenzij er ook klinische dysfunctie van de schildklier merkbaar is, zijn deze laboratoriumbevindingen van beperkte klinische betekenis. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypocalciëmie, foliumzuurdeficiëntie, porfyrie en verhoogde HDL-cholesterolniveaus. Fenytoïne interfereert met het metabolisme van vitamine D en kan in zeldzame gevallen osteomalacie veroorzaken. Psychische stoornissen Mogelijks negatief effect op de cognitieve- en gedragsfuncties en vaardigheden. In hoge doses kan fenytoïne verwarring, strijdlustig gedrag, geheugenverlies, agitatie, nervositeit, hallucinaties, delirium, psychotische verschijnselen, depressie of manie veroorzaken en het kan de gemoedstoestand veranderen (bv. apathie). Zenuwstelselaandoeningen De meest voorkomende bijwerkingen van fenytoïnetherapie hebben betrekking op het centrale zenuwstelsel en zijn doorgaans dosisafhankelijk: nystagmus, ataxie, onduidelijke spraak tot stomheid en verminderde coördinatie. Duizeligheid, slapeloosheid, paresthesie, encefalopathie, degeneratieve cerebellaire atrofie of disfunctie, geheugenverlies, motorische stuiptrekkingen, paradoxale epilepsieaanvallen slaperigheid en hoofdpijn werden ook gerapporteerd. Er zijn een aantal zeldzame gevallen bekend van fenytoïne-geïnduceerde dyskinesie, met inbegrip van chorea, verstoorde neuromusculaire geleiding, choreoathetose, dystonie, tremor, asterixis, wankel zijn, vermoeidheid, verzwakte aandacht, verminderd probleemoplossend vermogen, verslechterde uitvoering van visuomotorische oefeningen . Een voornamelijk sensorische periferale polyneuropathie werd gemeld bij patiënten die langdurig werden behandeld met fenytoïne. Verlamming van één van de ledematen kwam heel sporadisch voor. Fenytoïne mag niet plots gestopt worden om het optreden van epilepsieaanvallen te vermijden.
Oogaandoeningen Zelden: cataract, kleurenblindheid en oogspierverlamming. Gezichtsstoornissen werden eveneens gemeld. Hartaandoeningen Sinusale bradycardie, voorbijgaande sinusale stilstand, verlenging van de auriculoventriculaire geleidingstijd, voorbijgaande auriculoventriculaire blok, ventriculaire fibrillatie en ventriculaire tachycardie. Hartstilstand bij niet overdreven dosissen die echter te snel toegediend worden. Wijziging van het E.C.G., zoals verlenging van het PR-interval, verbreding van de QRS-complexen, verlenging van de ST -segmenten en wijzigingen van de T-golf, waaruit cardiotoxische effecten kunnen worden afgeleid. Bloedvataandoeningen Bij een paraveneuze injectie kan ernstige tromboflebitis met eventuele necrose voorkomen of een voorbijgaande hypotensie, vooral na een te snelle intraveneuze injectie. Wanneer de oplossing langzaam wordt toegediend, veroorzaakt eenzelfde dosis meestal geen hypotensie. In sommige gevallen is de bloeddruk verhoogd en de hartslag abnormaal langzaam. Er zijn een aantal gevallen van periarteritis nodosa en neonatale hemorragische diathese bekend als gevolg van fenytoïnetherapie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Pneumonie, falen van de ademhaling, pulmonaire fibrose, pulmonaire infiltratie (heel zelden). Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid, braakneigingen, braken, constipatie, smaakvervorming- of verlies (een enkele keer). De gastrointestinale stoornissen die normaal ontstaan tijdens het begin van de behandeling verdwijnen meestal later. Lever- en galaandoeningen Toxische hepatitis, hepatotoxiciteit, leverschade en levernecrose (sporadisch). Asymptomatische verhoging van de leverenzymen werd gesignaleerd. Als de SGOT- en SGPT-spiegels verhoogd zijn, moet leverbeschadiging door middel van additioneel onderzoek worden vastgesteld. Een verhoging van gamma-glutamyltransferase wordt frequent gevonden en heeft geen klinische betekenis. Het is niet mogelijk aan te geven vanaf welke stijging van de leverfunctietesten de toediening van fenytoïne gestopt of opgeschort dient te worden. Algemeen wordt aangenomen dat de behandeling gestaakt wordt indien de transaminase het drievoudige van de normale bovengrenswaarde overschrijdt. Deze stopzetting zal niet bruusk gebeuren maar de dosering zal geleidelijk worden verminderd in ongeveer één week, afhankelijk van de toegediende dosis. De behandeling kan opnieuw hervat worden met de minimale werkzame dosis, na normalisatie van de transaminasespiegels. Indien onder deze voorwaarden de spiegels opnieuw stijgen tot het drievoudige van de normale waarde, is het aangewezen om de behandeling definitief te staken. Huid- en onderhuidaandoeningen Ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnson Syndroom (SJS) of Toxische Epidermale Necrolyse (TEN) (zie rubriek 4.4).: bruine pigmentatie van het aangezicht en de hals. Frequentie: zeer zelden. Dermatologische manifestaties zoals huiduitslag of jeuk, soms met koorts, komen voor. De roodvonkachtige, mazelachtige of purpurische huiduitslag of jeuk is relatief zeldzaam. Een uitslag gelijkend op mazelen komt meer voor dan andere dermatitistypes. Andere meer ernstige dermatologische afwijkingen met mogelijk fatale afloop omvatten blaarvormige, schilferige of purpurische dermatitis, lupus erythematosus (disseminatus) en het Purple Glove Syndroom. Hypertrichose, hirsutisme en polymorfe erythemen werden zelden en erythroderma en gelaatsoedeem werden zeer zelden gemeld. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Een verruwing van de gelaatstrekken, vergroting van de lippen en tandvleeshyperplasie. Fasciitis, myositis, rhabdomyolyse, acute artritis, polyartropathie en door het geneesmiddel geïnduceerde spierziekten werden zeer zelden geassocieerd met fenytoïne. Hypertrofie van de gingiva lijkt bij ongeveer 30% van de patiënten op te treden. Dit kan beperkt worden door goede tandhygiëne en grondig tandenpoetsen na iedere maaltijd. Er zijn meldingen van verlaagde minerale botdensiteit, osteopenie, osteoporose en breuken bij patiënten die een langdurige behandeling volgden met Diphantoïne IV 250 mg. Het onderliggende mechanisme waardoor Diphantoïne IV 250 mg het botmetabolisme aantast is niet gekend. Nier- en urinewegaandoeningen Interstitiële nefritis, nefrotoxiciteit en nierfalen (zelden). Zwangerschap, perinatale periode en puerperium Chondrodysplasia punctata bij het kind Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Ziekte van Peyronie en priapisme (aantal keer). Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening Infusiecomplicaties zoals voorbijgaand branderig gevoel, pijn, ontsteking, extravasatie, weefselnecrose en/of vervellen van de huid ter hoogte van de injectieplaats. Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Fenytoïnetoxiciteit. Pediatrische patiënten Frequentie, type en ernst van de bijwerkingen bij kinderen zijn de zelfde als bij volwassenen, maar met volgende gedrags- en cognitieve effecten bij kinderen: dyskinesie, evenwichtsstoornis, vermoeidheid, emotionele stoornis, abnormale neuropsychologische test en cognitieve en aandachtsstoornissen en -afwijkingen. 4.9 Overdosering In alle gevallen van overdosering of van accidentele of niet-accidentele intoxicatie is men verplicht de patiënt zo snel mogelijk naar de kliniek te brengen om de evolutie van de symptomen doeltreffend te kunnen observeren en de therapie te kunnen instellen aangepast aan de monitoring van de vitale functies. Symptomen: De lethale dosis bij kinderen is niet gekend. De gemiddelde lethale dosis bij volwassenen ligt tussen 2 tot 5 gram. De eerste symptomen van overdosering zijn nystagmus, ataxie en dysartrie. Andere tekenen zijn tremor, hyperreflexie, lethargie, verstoorde spraak, misselijkheid en braakneigingen. Op cardiovasculair niveau, kan men ook de volgende symptomen vaststellen: hypotensie, sinusale bradycardie en voorbijgaande sinusale hartstilstand. De patiënt kan in coma raken en de dood kan volgen door ademhalings- en circulatorische depressie. Hoewel er een grote variatie bestaat tussen individuen voor wat betreft de toxische plasmaconcentratie van fenytoïne, treedt nystagmus meestal op bij een serumspiegel van 20 µg/ml, ataxie bij 30 µg/ml en dysartrie en lethargie bij > 40 µg/ml. Hypotensie is vaak het eerste teken bij een te snelle injectie. De zeldzame gevallen van hartstilstand die in de literatuur werden gesignaleerd waren steeds het gevolg van een te snelle injectie: het is belangrijk de vermelde injectiesnelheid (0,5 ml/minuut bij de volwassenen en 0,25 ml/minuut bij het kind, niet te overschrijden - zie rubriek 4.2. ‘Dosering en wijze van toediening?’) In geval van overdosering kan men epileptische crisissen zien verschijnen. Behandeling: De behandeling van overdosering is niet specifiek gezien er geen tegengif bestaat. De gewone maatregelen in geval van intoxicatie of overdosering zullen toegepast worden. Onmiddellijk: geforceerde diurese en hemoperfusie. In geval van persisterende hypotensie of persisterende bradyaritmie zal men zijn toevlucht nemen tot de intraveneuze injectie van 0,3 tot 0,5 mg atropine, indien nodig te herhalen met een interval van 15 minuten, zonder de dosis van 1,5 tot 2 mg bij de volwassenen en 0,5 mg tot 1 mg bij kinderen te overschrijden (gemiddelde dosis bij kinderen: van 10 tot 20 μg/kg). Hemodialyse kan ook overwogen worden vermits fenytoïne niet volledig aan de plasmaproteïnen gebonden is. In geval van hartstilstand, wanneer het om een asystolie gaat, moet men een injectie adrenaline toedienen om de asystolie in een ventriculaire fibrillatie om te zetten . Nadien met een elektrische shock behandelen om het hartritme opnieuw in gang te brengen. Het is noodzakelijk zo vroeg mogelijk opnieuw een anticonvulsieve therapie in te stellen teneinde het risico van een status epilepticus te vermijden, die het gevolg zou zijn van de onderbreking van de geneesmiddeleninname. 5 FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica - Hydantoïne derivaten ATC-code: N03AB02 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Anticonvulsieve eigenschappen: Fenytoïne is een niet-hypnotisch anticonvulsivum. Het werkt in op de elektrische convulsies, heft de tonische fase op, de clonische fase echter niet. De afwijkingen op het electro-encefalogram worden niet gewijzigd. Fenytoïne is werkzaam op aanvallen van het type grand mal. Het werkt niet in op pentetrazolische convulsies en oefent geen
werking uit op de petit mal. Fenytoïne zou de efferente banen inhiberen. De repetitieve prikkelingen worden onderdrukt zowel op de neuronen als op de zenuwvezels, vermits ze de post-tetanische potentialisatie verlaagt door de cellulaire membraan te hyperpolariseren. De prikkelbaarheid en de geleidbaarheid worden dus gereduceerd. Anti-aritmische eigenschappen: Fenytoïne hoort bij klasse I van de classificatie van Vaughan Williams, d.w.z. dat het rechtstreeks inwerkt op de depolarisatie van het hartmembraan. Het oefent weinig invloed uit op het sinusaal ritme en onderdrukt het myocard niet. Fenytoïne stimuleert het NA+/K+ - afhankelijke ATP-ase. Hierdoor veroorzaakt het de afstoting van het natrium naar het extracellulair milieu, en de toename van het intracellulaire kalium. Op deze manier werkt het, het door de cardiotonische glycosiden verwekte kaliumverlies, tegen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetiek van fenytoïne is afhankelijk van de binding aan plasma-eiwitten, het niet-lineair verloop van concentratie en excretie en het metabolisme via P-cytochromen (CYPs). De farmacokinetiek van fenytoïne is dosis-afhankelijk. Fenytoïne wordt voor ongeveer 90 % gebonden aan plasmaeiwitten (voornamelijk albumine), de binding is lager bij nier- en/of leverinsufficiëntie; bij hypoalbuminemie neemt de normale waarde van de niet-gebonden fractie (10%) toe met 1% voor elke 0,1 g daling van het serumalbuminegehalte onder 30 g/l. Fenytoïne wordt opgestapeld in de lever, de nieren, de speekselklieren en de vetten. De spiegels in de hersenen en het plasma zijn ongeveer gelijk. In de foetus zijn de bloedspiegels vergelijkbaar met die van de moeder. Kleine hoeveelheden worden in de moedermelk afgescheiden. 95 % van fenytoïne wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP 2C9/10 en CYP2C19 tot inactieve metabolieten waarvan 5-parahydroxyfenyl-5-fenylhydantoïne het belangrijkste is. De competitie van fenytoïne met andere medicijnen voor deze CYP’s kan ervoor zorgen dat de werking van een van beiden verminderd of vermeerderd wordt. Fenytoïne kan eveneens andere CYP’s beïnvloeden. Zo wordt de afbraak van orale contraceptiemiddelen via het CYP3A4 door fenytoïne verhoogt wat tot ongewenste zwangerschap kan leiden. Fenytoïne wordt in de lever gemetaboliseerd voor meer dan 97 % door de levermicrosomen tot t- of mgehydroxyleerde derivaten die onder de vorm van glucuroniden uitgescheiden worden. Daar dit metabolisme echter verzadigbaar is, is het mogelijk dat een kleine bijkomende dosis fenytoïne intoxicatieverschijnselen kan verwekken wanneer de therapeutische dosissen bereikt worden; een dosisverhoging van 10% kan leiden tot een verdubbeling of verdriedubbeling van de plasmaconcentratie. Het metabolisme verloopt in evenredigheid met het serumgehalte van fenytoïne. De plasma-halfwaardetijd van fenytoïne varieert bij de meeste patiënten van 12 tot 36 uur met een gemiddelde van 24 uur. De halfwaardetijd neemt toe als de plasmaspiegels zich in het toxische bereik vinden. De uitscheiding van de onwerkzame metabolieten gebeurt essentieel door de nieren en vertegenwoordigt 60-65% van de dagelijkse dosis fenytoïne. In therapeutische doses wordt fenytoïne voor 1% onveranderd uitgescheiden; in toxische doses kan dit oplopen tot 10%. Het distributievolume bedraagt ongeveer 0,7 l/kg. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet van toepassing 6 FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Propyleenglycol - ethanol – water voor injectie. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Diphantoine IV 250 mg mag met geen enkel ander geneesmiddel vermengd worden. Indien de injectie via een perfusie moet uitgevoerd worden, is alleen fysiologisch serum met 0.9% NaCl bruikbaar. Deze oplossing blijft stabiel gedurende 12 uur a rato van 5 ml per 250 ml solvens. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren bij kamertemperatuur (15°C – 25°C). 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ampul voor IV toediening: doos met 5 en 50 ampullen voor hospitaalgebruik.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7 HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN KELA Pharma nv Industriepark West 68 B-9100 Sint-Niklaas 8 NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE 095207 AFLEVERINGSWIJZE: Op medisch voorschrift. 9 DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Eerste verlening van de vergunning: 1/06/1976 Hernieuwing van de vergunning: 04/03/2014 10 DATUM VAN HERZIENING / GOEDKEURING VAN DE TEKST: 03/2014 Prijs Naam Verpakking CNK Prijs Tb Type DIPHANTOINE Intraveneus 5 AMP 250MG 0036-590 € 13,20 A Origineel DIPHANTOINE Intraveneus 50 AMP 250MG 1270-214 Hospitaal Ah Origineel
