SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN & BIJSLUITER FORENE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL FORENE, 100 %, vloeistof voor inhalatiedamp
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Isofluraan 100% Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM Vloeistof voor inhalatiedamp. FORENE (Isofluraan) is een onontvlambaar anestheticum, chemisch geïdentificeerd als 1chloro-2,2,2-trifluorethyl difluoromethylether. Enkele fysische constanten van FORENE: Molecuulgewicht Kookpunt in °C/760 mm Hg 20
184,5 48,5
Brekingsindex n D
1,2990-1,3005
Soortelijk gewicht 25°/25°C Dampdruk in mm Hg (*): bij 20°C: 238, bij 25°C: 295, bij 30°C: 367, bij 35°C: 450,
1,496
Verdelingscoëfficiënten bij 37°C: Water/gas Bloed/gas Olie/gas
0,61 1,43 90,8
Verdelingscoëfficiënten bij 25°C - rubber en kunststof: Rubber/gas Butylrubber/gas Polyvinylchloride/gas
62,0 75,0 110,0
(*) Vergelijking voor het berekenen van de dampdruk:
log10Pdamp = A + B/T, waarin A = 8,056; B = - 1664,58 en T = °C + 273,16 (Kelvin) Polyethyleen/gas Polyurethaan/gas Polyolefine/gas Butylacetaat/gas
2,0 1,4 1,1 2,5
Zuiverheid vlg. gaschromatografie > 99,9% Ontvlambaarheid in zuurstof of lachgas bij 9 Joule/sec. en 23°C : onontvlambaar. Ontvlambaarheid in zuurstof of lachgas bij 900 Joule/sec. en 23°C : onontvlambaar in de anesthetische concentraties. MAC (Minimale Alveolaire Concentratie) bij de mens: Leeftijd 0 - 1 maand 1 - 6 maanden 6 - 12 maanden 26 ± 4 jaar 44 ± 7 jaar 64 ± 5 jaar
100% Zuurstof 1,60% 1,87% 1,80% 1,28% 1,15% 1,05%
70% N2O
0,56 0,50 0,37
FORENE is een stabiele, kleurloze vloeistof, waaraan geen chemische stabilisatoren toegevoegd zijn. FORENE heeft een licht prikkelende, scherpe ethergeur. Gaschromatografisch werd er geen enkele wijziging vastgesteld in de samenstelling van monsters die gedurende vijf jaar in heldere en kleurloze flesjes aan onrechtstreeks zonlicht waren blootgesteld, en al evenmin in de samenstelling van monsters die 30 uur lang aan licht met lange U.V.golflengtes van 2 A, 115 V en 60 cycli waren blootgesteld. Na meer dan 6 maanden blootstelling aan een oplossing van 1 N natriummethoxyde - methanol (een sterke base) had FORENE helemaal geen base verbruikt, wat op een grote stabiliteit t.o.v. basen duidt. FORENE ontbindt niet in aanwezigheid van natronkalk en is niet corrosief voor aluminium, tin, messing, ijzer of koper.
4.
KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties FORENE is aangewezen voor de algemene anesthesie (inductie en onderhoud). Op grond van de beschikbare gegevens kan er geen uitsluitsel gegeven worden over zijn toepassing in de obstetrische anesthesie. Ook mag dit produkt gedurende 48 uur worden gebruikt voor de sedatie van beademde patiënten in intensive care diensten. FORENE mag aan pasgeborenen en kinderen onder de 2 jaar worden toegediend. 4.2 Dosering en wijze van toediening
Het gebruik van FORENE dient voorbehouden te blijven aan anesthesisten. De minimale alveolaire concentratie van FORENE in zuurstof daalt met het ouder worden. MAC (Minimale Alveolaire Concentratie) bij de mens: Leeftijd 0 - 1 maand 1 - 6 maanden 6 - 12 maanden 26 ± 4 jaar 44 ± 7 jaar 64 ± 5 jaar
100% Zuurstof 1,60% 1,87% 1,80% 1,28% 1,15% 1,05%
Premedicatie: De premedicatie dient gekozen in functie van de individuele behoeften van de patiënt, rekening houdend met het feit dat FORENE de secreties lichtjes stimuleert. Het gebruik van anticholinergica is een kwestie van keuze. Inleiding: Het is aanbevolen om een slaapverwekkende dosis van een anesthesie-inducerend middel met een zeer korte werkingsduur toe te dienen met het oog op het voorkomen van hoesten, het inhouden van de adem of een laryngeaal spasme. Die verschijnselen kunnen zich occasioneel voordoen bij een inleiding met FORENE en zuurstof alleen of in combinatie met mengels van zuurstof en lachgas. Het is aanbevolen om een anesthesie met FORENE in te leiden met een concentratie van 0,5%. Meestal volstaat het inademen van FORENE concentraties tussen 1,5 en 3% om binnen 7 tot 10 minuten een heelkundige anesthesie te bereiken. Onderhoud: Heelkundige anesthesiedieptes kunnen gehandhaafd worden met een inspiratore concentratie van 1,0 tot 2,5% FORENE, als dit produkt tesamen met mengsels van lachgas en zuurstof wordt gebruikt. Met dergelijke doseringen bekomt men een spierrelaxatie die volstaat voor intraabdominale operaties. Desnoods kan er een intensere spierverslapping gerealiseerd worden met behulp van bijkomende doses spierrelaxantia (cfr. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN VOOR GEBRUIK). Komen er geen andere complicaties voor, dan is het bloeddrukpeil tijdens het onderhoud van de anesthesie omgekeerd evenredig met de concentratie FORENE. Een te sterke daling van de arteriële bloeddruk kan (tenzij hij aan een hypovolemie te wijten is) met de diepte van de narcose samenhangen. In die gevallen kan dit probleem verholpen worden door de anesthesie te verminderen of door een volemische vulling.
Ontwaken: De ingeademde FORENE concentratie kan naar het einde van de interventie toe tot 0,5% verlaagd worden of nog tot 0 teruggebracht worden op het ogenblik dat men de huid begint dicht te naaien. Wanneer de toediening van alle anesthetica stopgezet is, moet de patiënt tot aan zijn ontwaken uit de anesthesie met een hoge concentratie zuurstof beademd worden. Apparatuur voor de toediening: Het is aanbevolen om FORENE te verstuiven met een verdamper met doorstroomdebiet, die speciaal voor deze stof geijkt is. Daar FORENE geen stabilisator bevat, zal het noch de ijking noch de bediening van het toestel beïnvloeden. Er kan tevens gebruikgemaakt worden van verdampers die verzadigde damp in redelijke debieten produceren, zonder dat ze specifiek voor FORENE geijkt zijn. Wordt FORENE met (ongeijkte) doorblaasverdampers toegediend, dan kan men de volgende formule gebruiken voor het berekenen van het gasdebiet van de verdampers bij verschillende kamertemperaturen: % FT (PA - PV) FV = ----- . --------------100 PV
waarin PA = luchtdruk PV = dampdruk van FORENE FV = gasdebiet doorheen de verdamper (ml/minuut) FT = totaal gebruikt gasdebiet (ml/minuut) % = concentratie FORENE Daar de aanvankelijke kamertemperatuur van het vloeibare anestheticum in de verdamper na verloop van tijd iets daalt, zoals de thermometer laat zien, moet de waarde van PV in deze formule met tussenpozen aangepast worden om altijd een correct gasdebiet doorheen de verdamper te jagen (FV). Alle waarden zijn gebaseerd op de veronderstelling dat de verdamper verzadigde damp levert. Een te hoog debiet en/of lage vloeistofpeilen zullen de aangegeven concentratie verlagen. 4.3 Contra-indicaties -
Overgevoeligheid voor isofluraan of andere halogeenhoudende bestanddelen. Antecedenten van icterus en/of een onverklaarde koorts na een vorig gebruik van isofluraan of een ander halogeenhoudend anestheticum. Bekende of vermoede genetische vatbaarheid voor maligne hyperthermie.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik FORENE mag niet parenteraal worden toegediend.
Daar het effect van de depolariserende en niet-depolariserende myorelaxantia door FORENE versterkt wordt, mag er grosso modo slechts één derde tot de helft van de gebruikelijke dosis van deze geneesmiddelen worden toegediend. De herstelperiode van het neuromusculaire effect van deze spierontspanners neemt in aanwezigheid van FORENE meer tijd in beslag dan bij andere courante anesthetica. Bij volwassenen daalt de minimale alveolaire concentratie bij de gelijktijdige toediening van lachgas. Bij patiënten die een baarmoedercurettage ondergingen, noteerde men een heviger bloedverlies dan met halothaan. Dat is te wijten aan het spierontspannende effect van FORENE op de baarmoedermusculatuur. Ongeacht het gebruikte anestheticum dient voor de instandhouding van een normale hemodynamie gezorgd om een myocardischemie te vermijden bij patiënten met aangetaste kransslagaders. Net als bij de andere halogeenhoudende anesthetica, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van FORENE aan patiënten met een intracraniale hypertensie. In die gevallen kan een hyperventilatie noodzakelijk zijn om de intracraniale druk te verlagen. Daar men de anesthesiediepte snel en gemakkelijk kan doen variëren, mogen er enkel geijkte verdampers worden gebruikt. Naarmate de anesthesie dieper wordt, nemen de hypotensie en de ademhalingsdepressie toe. Na anesthesie met halogene stoffen (halothaan) werden zeldzame gevallen van stoornissen in de leverfunctie gemeld, gaande van een matige en voorbijgaande verhoging van de leverenzymen tot leverzucht en fatale levernecrose. Dergelijke reacties schijnen de uiting te zijn van een sensibilisatiereactie op anesthetica. Een cirrose of andere anomalie die met een leverstoornis gepaard gaat, met inbegrip van een antecedent van virale hepatitis, kan een reden zijn om een ander anestheticum te kiezen dan een halogeenhoudend. Bij sommige patiënten kan een anesthesie met isofluraan een hypermetabolisme van de dwarsgestreepte spieren uitlokken, dat aanleiding geeft tot een verhoogde zuurstofbehoefte en tot een klinisch syndroom dat bekend staat als maligne hyperthermie. Het syndroom behelst aspecifieke verschijnselen, zoals spierstijfheid, tachycardie, tachypnoe, cyanose, ritmestoornissen en een onstabiele bloeddruk. (Op te merken valt dat sommige van deze aspecifieke tekens kunnen voorkomen bij een lichte anesthesie, een acute hypoxie, enz...). Een intensifiëring van het metabolisme kan weerspiegeld worden door een hoge lichaamstemperatuur. In dit geval zal de temperatuur vroeg of laat snel stijgen, hoewel ze niet per se het eerste teken is van een toename van het metabolisme. Men stelt eveneens een verhoogde belasting van het CO2-absorptiesysteem vast (die zich uit in een stijging van de temperatuur van het absorptietoestel voor natronkalk). De PaO2 en de pH kunnen dalen, terwijl zich ook een hyperkaliëmie en een basedeficit kunnen voordoen. De behandeling omvat het stopzetten van de toediening van de uitlokkende stof (bijvoorbeeld isofluraan), het I.V. inspuiten van dantroleen (aanvalsbehandeling: 1 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus binnen de 5 minuten na de diagnosestelling; vervolgens 0,3 mg/kg lichaamsgewicht om de 10 minuten tot de klinische toestand verbetert; de maximumdosis bedraagt 10 mg/kg lichaamsgewicht/24 h; onderhoud na stabilisatie van de
toestand: 3 maal 2 mg/kg lichaamsgewicht peroraal) en het instellen van een ondersteunende therapie. Deze therapie bestaat uit drie luiken: doorgedreven inspanningen om de lichaamstemperatuur tot haar normale waarde te doen dalen, een respiratore en circulatore ondersteuning en een correctie van het verstoorde water-elektrolytenevenwicht. (Raadpleeg de bijsluiter van dantroleen voor bijkomende inlichtingen). In een later stadium kunnen er nierstoornissen verschijnen. Het urinedebiet moet gehandhaafd blijven. Het gebruik van inhalatie-anesthetica is in zeldzame gevallen in verband gebracht met hyperkaliëmie wat in de postoperatieve fase bij kinderen heeft geleid tot hartaritmieën en de dood. Patiënten met een sluimerende of actieve neuromusculaire aandoening (met name een musculaire dystrofie van het type Duchenne) zijn kwetsbaar. In de meeste gevallen werd het gelijktijdig gebruik van succinylcholine waargenomen. Bij deze patiënten werd eveneens een verhoging van het serumcreatine-kinase waargenomen en in enkele gevallen myoglobinemie. Tekenen of symptomen van spierrigiditeit of veranderingen in metabole status werden evenwel niet waargenomen. Bij optreden van hyperkaliëmie en aanhoudende ritmestoornissen wordt aanbevolen deze snel en doeltreffend te behandelen. Bij verdenking op een neuromusculaire aandoening dient nadere evaluatie plaats te vinden. Absorptiesysteem Bij het gebruik van fluorhoudende stoffen (bijv. desfluraan, enfluraan en isofluraan) werden er gevallen van een verhoogde carboxyhemoglobineconcentratie gemeld. Bij gebruik van normaal gehydrateerde absorptiesystemen zijn de geproduceerde COconcentraties onbeduidend vanuit klinisch oogpunt. De richtlijnen van de fabrikant van het CO2-absorptiesysteem moeten strikt nageleefd worden. Zeldzame gevallen van extreme warmte, rook en/of spontaan vuur in de anesthesiemachine zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van isofluraan samen met uitgedroogd CO2absorbens, specifiek welke kaliumhydroxide bevatten. Wanneer vermoed wordt dat het CO2-absorbens uitgedroogd kan zijn, dan dient het te worden vervangen voor toediening van isofluraan. De kleurindicator van de meeste CO2absorbentia verandert niet noodzakelijkerwijs als gevolg van uitdroging. Daarom dient de afwezigheid van een significante kleurverandering niet te worden beschouwd als een garantie voor adequate hydratatie. CO2-absorbentia dienen routinematig te worden vervangen onafhankelijk van de staat van de kleurindicator. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie FORENE is verenigbaar met de produkten die normaal in de anesthesie gebruikt worden. Alle courante spierrelaxantia zijn compatibel met en worden in aanzienlijke mate gepotentieerd door FORENE. Dit effect is het sterkst met de spierrelaxantia van het nietdepolariserende type. Neostigmine keert het effect van de niet-depolariserende spierontspanners in aanwezigheid van FORENE om, maar werkt niet antagonistisch op de rechtstreekse neuromusculaire onderdrukking van FORENE. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Er is niets bekend over enige penetratie van FORENE in de moedermelk, maar gezien het grote aantal geneesmiddelen die met een excretie via de moedermelk, moeten er
voorzorgen getroffen worden bij de toediening van FORENE aan vrouwen die borstvoeding geven. Er werden teratologische en voortplantingsstudies verricht op proefdieren die herhaaldelijk aan anesthesiërende dosissen FORENE werden blootgesteld. Bij muizen lijkt isofluraan bij dosissen die het zesvoudige bedragen van de aan de mens toegediende, een toxisch effect op de foetus te hebben, dat met de anesthesie samenhangt. Bij ratten werd geen enkel nadelig effect op de vruchtbaarheid, de dracht, het werpen en de levensvatbaarheid van de jongen vastgesteld. Er werd geen enkel teratogeen effect gerapporteerd. Bij proefnemingen op konijnen werden er levensvatbare jongen ter wereld gebracht en verliep ook de foetale ontwikkeling normaal. Het is niet bekend of de resultaten van deze studies extrapoleerbaar zijn naar de mens. Bij gebrek aan degelijke ervaring bij zwangere vrouwen die dit anestheticum ontvingen, was het niet mogelijk om zich over zijn veiligheid tijdens de zwangerschap uit te spreken. FORENE mag dus enkel bij zwangere vrouwen worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Het is gebleken dat het gebruik van concentraties tot 0,75% ongevaarlijk en doeltreffend zijn voor het inleiden van de anesthesie bij keizersnedes. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Net als bij andere anesthetica moet de patiënt ervoor worden gewaarschuwd dat de uitvoering van activiteiten die mentale alertheid vereisen, zoals het gebruik van een motorvoertuig of gevaarlijke machines, gedurende enige tijd na de algemene anesthesie kan worden beïnvloed. 4.8 Bijwerkingen Net als bij andere anesthetica, werd ook hier melding gemaakt van hypotensie, ademhalingsdepressie, hartritmestoornissen, koude rillingen, misselijkheid en braken. De daling van de druk in de grote bloedsomloop kan bestreden worden door de toegediende concentratie FORENE te verlagen, door een heelkundige stimulatie of door in het toegediende gasmengsel een deel van het FORENE door lachgas te vervangen. Bij hiervoor gevoelige personen kan de mogelijkheid van een bronchospasme niet uitgesloten worden. Er werd een stijging van het aantal witte bloedlichaampjes waargenomen, zelfs bij afwezigheid van een heelkundige stress. Bepaalde rapporten tonen aan dat in enkele zeer zeldzame gevallen FORENE leverbeschadiging kan veroorzaken, gaande van een matige en voorbijgaande verhoging van de leverenzymen tot fatale levernecrose. 4.9 Overdosering In geval van overdosering moeten de volgende maatregelen worden genomen: de toediening van het geneesmiddel stopzetten, intubatie, overgaan tot een ondersteunde of gecontroleerde beademing met zuivere zuurstof.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: algemene anesthetica ATC-code: N01 A B06 FORENE is een inhalatie-anestheticum. Een anesthesie met FORENE wordt gekenmerkt door een snelle inductie en een snel ontwaken. FORENE bezit een zekere scherpte die de inductie enigszins vertraagt, als het enkel met zuurstof wordt gebruikt. Nochtans schijnen de speekselvorming en de tracheobronchiale secreties niet buitensporig gestimuleerd te worden. De farynx- en larynxreflexen worden snel en gemakkelijk gereduceerd, wat de tracheale intubatie vergemakkelijkt. Met FORENE kan de anesthesiediepte snel aangepast worden. Net zoals met andere halogeenhoudende stoffen het geval is, neemt het ademvolume bij lage dosissen FORENE af en versnelt de ademfrequentie. Verhoogt men de anesthesiërende dosis FORENE, dan zal het ademvolume verder verminderen, terwijl het ademhalingsritme zich stabiliseert. Hoewel FORENE een krachtige onderdrukker van de ademhaling is, wordt deze depressie zelfs in de diepste anesthesiestadia gedeeltelijk tegengegaan door de stimulatie van de operatie. De ademhaling moet nauwlettend gevolgd en zonodig ondersteund worden. FORENE veroorzaakt een zuchtreflex, die overeenkomst vertoont met de zuchtreflex bij diethylether en enflurane. Bij het inleiden van de anesthesie daalt de arteriële bloeddruk recht evenredig met de diepte van de anesthesie. Dit effect wordt slechts ten dele opgeheven door de chirurgische stimulatie. FORENE lokt een perifere en cerebrale vasodilatatie uit. In vitro heeft FORENE een matig negatief inotroop effect op het myocard, met een verkleining van het ejectievolume als gevolg. Het hartdebiet blijft echter behouden, doordat het hartritme versnelt en aldus de afname van het ejectievolume compenseert. De tachycardie kan met een verlenging van het QT-interval gepaard gaan. Bij de spontane ademhaling doet een hypercapnie het hartminuutvolume en de hartfrequentie toenemen door haar stimulatie van het sympathisch zenuwstelsel. Bij de gecombineerde toediening van lachgas en isofluraan zijn de ademhalingsdepressie en de hypotensie in de grote bloedsomloop minder uitgesproken dan bij een even diepe anesthesie die met isofluraan alleen tot stand wordt gebracht. FORENE verwijdt de kransslagaders. Uit de meest recente experimentele gegevens blijkt dat FORENE geen coronair steal syndrome verwekt en dat het geen negatieve invloed heeft op het bloeddebiet in ischemische zones. Een lichte anesthesie met FORENE laat het hersendebiet ongemoeid. Bij grotere anesthesiedieptes echter vertoont dit debiet de neiging om te stijgen. Een drukverhoging van het cerebrospinale vocht kan vermeden of omgekeerd worden door hyperventilatie van de patiënt vóór of tijdens de anesthesie. Bij honden sensibiliseert FORENE het myocard niet voor exogeen toegediend adrenaline. De beschikbare gegevens wijzen uit dat het subcutaan inspuiten van 0,25 mg (50 ml van een oplossing van 1:200.000) adrenaline geen toename van de ventriculaire aritmieën veroorzaakt bij patiënten die met FORENE geanesthesieerd zijn.
Bij normale anesthesiedieptes volstaat de bekomen spierverslapping vaak voor intraabdominale ingrepen. Desgewenst kan er een intensere spierverslapping gerealiseerd worden met minimale doses spierrelaxantia. FORENE ondermijnt de spierrespons op een gewone elektrische stimulatie niet, maar verlengt de neuromusculaire refractaire periode en voorkomt een continue respons op een tetanale stimulatie. Alle courante spierrelaxantia zijn verenigbaar met en worden in aanzienlijke mate gepotentieerd door FORENE. Dit effect is het sterkst met de spierrelaxantia van het nietdepolariserende type. Neostigmine keert het effect van de niet-depolariserende spierontspanners in aanwezigheid van FORENE om, maar werkt niet antagonistisch op de rechtstreekse neuromusculaire onderdrukking van FORENE. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen In vergelijking met andere halogeenhoudende stoffen die geregeld in de anesthesie worden gebruikt, wordt FORENE slechts in minieme mate gemetaboliseerd: gemiddeld wordt er in de uitgeademde lucht 95% teruggevonden (standaardfout 7%). Na gebruik van FORENE wordt 0,17% in de vorm van anorganisch fluoride en organische fluorverbindingen in de urine aangetroffen. De voornaamste metaboliet die via de urine wordt uitgescheiden, is een niet-ionisch fluoride: het trifluorazijnzuur. De absorptie en excretie van FORENE stroken met de gemeten bloed-gascoëfficiënt van 1,4. Bij patiënten die met FORENE geanesthesieerd worden, bedraagt de serumpiek van anorganisch fluoride minder dan 5 µmol/liter. Deze piek wordt ongeveer 4 uur na de anesthesie bereikt en zakt binnen de 24 uur terug naar het normale peil. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Geen gegevens beschikbaar.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Geen hulpstoffen.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 5 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking Glazen fles van 100 ml en 250 ml. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN ABBOTT S.A./N.V. Avenue Einstein 14 B-1300 - Wavre.
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE119332
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste verlening van de vergunning: 10/02/1989 B. Datum van hernieuwing van de vergunning: DD/MM/JJJJ
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST A. Datum van herziening van de tekst: September 2010 B. Datum van goedkeuring van de samenvatting van de productkenmerken: 10/2010 ***
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT & NOTICE FORENE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT FORENE, 100 %, liquide pour inhalation par vapeur
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Isoflurane 100% Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE Liquide pour inhalation par vapeur. FORENE (Isoflurane) est un agent anesthésique non-inflammable, identifié chimiquement comme l'éther 1-chloro-2,2,2-trifluoroéthyl difluorométhylique Quelques constantes physiques du FORENE : Poids moléculaire Point d'ébullition en °C/760mm Hg 20
Indice de réfraction n D
1,2990 - 1,3005
Poids spécifique 25°/25°C 1,496 Pression de vapeur en mm Hg (*) : à 20°C : 238, à 25°C : 295, à 30°C : 367, à 35°C : 450,
Coefficients de distribution à 37°C : Eau/gaz Sang/gaz Huile/gaz
0,61 1,43 90,8
184,5 48,5°
Coefficients de distribution à 25°C - caoutchouc et plastique : Caoutchouc/gaz 62,0 Caoutchouc au butyle/gaz 75,0 Chlorure de polyvinyle/gaz 110,0 (*) Equation pour le calcul de la pression de vapeur : B 1og10 Pvap = A + T où A = 8,056; B = - 1664,58; T= °C + 273,16 (Kelvin) Polyéthylène/gaz Polyuréthane/gaz Polyoléfine/gaz Acétate de butyle/gaz
2,0 1,4 1,1 2,5.
Pureté par chromatographie en phase gazeuse > 99,9 %. Inflammabilité dans l'oxygène ou le protoxyde d'azote à 9 joules/sec. et 23°C : ininflammable. Inflammabilité dans l'oxygène ou le protoxyde d'azote à 900 joules/ sec. et 23°C : ininflammable aux concentrations anesthésiques. MAC (Concentration alvéolaire minimale) chez l'homme : Age 0 - 1 mois 1 - 6 mois 6 - 12 mois 26 ± 4 ans 44 ± 7 ans 64 ± 5 ans
100 % Oxygène 1,60 % 1,87 % 1,80 % 1,28 % 1,15 % 1,05 %
70 %N2O
0,56 0,50 0,37
FORENE est un liquide incolore, stable, sans addition de stabilisateurs chimiques. FORENE a une odeur éthérée, légèrement piquante, âcre. La chromatographie en phase gazeuse n'a décelé aucune modification dans la composition d'échantillons exposés pendant cinq ans à la lumière solaire indirecte dans des flacons clairs et incolores, ni dans la composition d'échantillons exposés pendant 30 heures à une lumière d'ondes longues U.V. de 2 amp., 115 volts et 60 cycles. FORENE, exposé à une solution 1 N de méthanol - méthoxyde sodique (une base forte) pendant plus de six mois, n'a consommé aucun alcali, ce qui est l'indice d'une forte stabilité vis-à-vis des substances basiques. FORENE ne se décompose pas en présence de chaux sodée et n'attaque ni l'aluminium, ni l'étain, ni le laiton, ni le fer, ni le cuivre.
4.
DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques FORENE est indiqué pour l'anesthésie générale (induction et entretien). On ne dispose pas de données valables permettant d'établir son application en anesthésie obstétricale. Ce produit peut également être utilisé jusqu'à 48 heures pour la sédation de patients ventilés dans des unités des soins intensifs. Le FORENE peut être utilisé chez le nouveau-né et les enfants de moins de 2 ans. 4.2 Posologie et mode d’administration L'utilisation du FORENE doit être réservée au médecin-spécialiste en anesthésiologie. La concentration alvéolaire minimale du FORENE dans l'oxygène diminue avec l'âge. MAC (Concentration alvéolaire minimale) chez l'homme : Age 0 - 1 mois 1 - 6 mois 6 - 12 mois 26 ± 4 ans 44 ± 7 ans 64 ± 5 ans
100 % Oxygène 1,60 % 1,87 % 1,80 % 1,28 % 1,15 % 1,05 %
Prémédication : La prémédication doit être sélectionnée en fonction des besoins de chaque patient, en tenant compte du fait que les sécrétions sont légèrement stimulées par FORENE. L'utilisation des drogues anticholinergiques est une question de choix. Induction : Il est recommandé d'utiliser une dose hypnotique d'un agent inducteur d'action ultra-courte, afin d'éviter que surviennent occasionnellement de la toux, de la rétention de respiration ou un spasme laryngé, qui peuvent se produire lorsque l'induction est menée avec FORENE et oxygène seul ou en combinaison avec des mélanges oxygène-protoxyde d'azote. Il est recommandé d'initier l'induction au FORENE à une concentration de 0,5%.
L'inspiration de concentrations de FORENE variant entre 1,5 et 3 % suffit généralement pour obtenir une anesthésie chirurgicale endéans les 7 à 10 minutes.
Maintien : Des niveaux d'anesthésie chirurgicale peuvent être maintenus avec une concentration inspiratoire de 1,0 - 2,5 % de FORENE, lorsque celui-ci est utilisé conjointement avec des mélanges de protoxyde d'azote et d'oxygène. Avec de tels dosages, le relâchement musculaire est suffisant pour la chirurgie intra-abdominale. Si un relâchement plus important se révèle nécessaire, des doses complémentaires de relâchant musculaire peuvent être utilisées (voir PRECAUTIONS PARTICULIERES). En l'absence d'autres complications, le niveau de pression sanguine, pendant le maintien, est en proportion inverse de la concentration en FORENE. Des chutes de tension artérielle excessives (sauf si elles sont dues à une hypovolémie) peuvent être liées à la profondeur de la narcose et, dans ces cas, elles peuvent être corrigées en allégeant l'anesthésie ou par remplissage volémique. Réveil : La concentration inspiratoire de FORENE peut être réduite à 0,5 % vers la fin de l'intervention chirurgicale ou être ramenée à O au début de la suture de la peau. Lorsque l'administration de tous les agents anesthésiques est interrompue, il convient de ventiler le malade à l'oxygène à haute concentration jusqu'au réveil de l'anesthésie Equipement pour l'administration : Il est recommandé de vaporiser FORENE au moyen d'un vaporisateur à débit traversant, calibré spécifiquement pour cet agent. FORENE, ne contenant pas de stabilisateur, n'altèrera ni la calibration, ni la manipulation de l'équipement. On peut également utiliser des vaporisateurs produisant une vapeur saturée à des débits raisonnables, même s'ils ne sont pas spécifiquement calibrés pour FORENE. Lorsque des vaporisateurs à barbotage (non calibrés) sont utilisés pour FORENE, la formule suivante peut être utilisée pour calculer le débit gazeux des vaporisateurs à des températures ambiantes différentes : FV = % . FT (PA - PV) --- . -----------100 PV
où PA = pression atmosphérique. PV = pression de vapeur de FORENE
FV = débit de gaz passant dans le vaporisateur (ml/minute) FT = débit total de gaz utilisé (ml/minute) % = concentration en FORENE. Comme la température ambiante initiale de l'anesthésique liquide dans le vaporisateur décroît légèrement au cours du temps, ainsi que le montre le thermomètre, la valeur de Pv dans la formule doit être périodiquement corrigée, afin de fournir toujours un débit correct de gaz passant le vaporisateur (Fv). Toutes les valeurs seront basées sur la supposition que le vaporisateur fournit une vapeur saturée. Un débit excessivement élevé et/ou des niveaux liquidiens bas réduiront la concentration indiquée. 4.3 Contre-indications -
Hypersensibilité à l’isoflurane ou autres agents halogénés. Antécédents d'ictère et/ou d'une fièvre inexpliquée après l'application antérieure d’isoflurane ou d'un autre anesthésique halogéné. Prédisposition génétique connue ou suspectée à l’hyperthermie maligne.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi FORENE ne peut être administré par voie parentérale. L'action des myo-résolutifs, tant dépolarisants que non dépolarisants, étant augmentée par FORENE, il conviendra de n'utiliser qu'approximativement un tiers à la moitié de la dose usuelle de ces drogues. Le temps de récupération de l'effet neuromusculaire de ces relâchants est plus long en présence de FORENE que d'autres anesthésiques usuels. Chez des adultes, la concentration alvéolaire minimale est réduite lors d'une administration concomitante de protoxyde d'azote. Chez les patientes subissant un curetage utérin, une augmentation des pertes sanguines a été observée comparable à celle observée sous halothane. Ceci est dû à l'effet relâchant du FORENE sur le muscle utérin. Indépendamment de l'anesthésique utilisé, il est important de maintenir une hémodynamie normale, afin d'éviter une ischémie myo-cardiaque chez les patients ayant des artères coronaires altérées. Comme pour d'autres agents halogènes, FORENE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypertension intracrânienne. Dans de tels cas, l'hyperventilation est éventuellement nécessaire pour abaisser la pression intracrânienne. Comme on peut faire varier aisément et rapidement les niveaux d'anesthésie, seuls des évaporateurs calibrés, pourront être utilisés.
L'hypotension et la dépression respiratoire s'accroissent à mesure que l'anesthésie s'approfondit. On a rapporté, après des anesthésies aux agents halogènes (halothane), de très rares cas de troubles de la fonction hépatique, allant de l’augmentation modérée et transitoire des enzymes hépatiques aux ictères et à la nécrose hépatique fatale. De telles réactions semblent représenter une réaction de sensibilisation aux anesthésiques. Une cirrhose ou toute autre anomalie comportant un trouble de la fonction hépatique, y compris un antécédent d'hépatite virale, peuvent être une raison pour choisir un autre anesthésique qu'un agent halogène. Chez certains individus, l'anesthésie à l'isoflurane peut déclencher un état hypermétabolique des muscles striés menant à une demande élevée en oxygène et à un syndrome clinique connu sous le nom d'hyperthermie maligne. Le syndrome inclut des manifestations non spécifiques, comme une rigidité musculaire, de la tachycardie, de la tachypnée, de la cyanose, des arythmies et une pression sanguine instable. (Il est à noter que certains de ces signes non spécifiques peuvent apparaître lors d'une anesthésie légère, une hypoxie aiguë, etc...). Une augmentation du métabolisme peut être reflétée par une température élevée, la température augmentant rapidement, tôt ou tard, dans ce cas, quoiqu'elle ne soit pas nécessairement le premier signe d'une augmentation du métabolisme. On constate aussi une sollicitation accrue du système d'absorption du CO2 (ce qui se traduit par une augmentation de température de l'absorbeur à chaux sodée). Le PaO2 et le pH peuvent diminuer, une hyperkaliémie et un déficit basique peuvent apparaître. Le traitement comporte l'arrêt de l'agent déclenchant (par exemple : l'isoflurane), l'administration I.V. de dantrolène (traitement d'attaque : 1 mg/kg de poids corporel, par voie intraveineuse, dans les 5 minutes qui suivent l'établissement du diagnostic; ensuite, 0,3 mg/kg de poids corporel, toutes les 10 minutes, jusqu'à amélioration de l'état clinique, la dose maximale étant de 10 mg/kg de poids corporel/24 h ; ; entretien après stabilisation : 3 fois 2 mg/kg de poids corporel, per os) et l'application d'une thérapie de soutien. Une telle thérapie consiste en de vigoureux efforts pour réduire la température du corps jusqu'à la normale, une aide respiratoire et circulatoire et une maitrise des troubles de l'équilibre hydro-électrolytique. (Consulter la notice du dantrolène pour des informations complémentaires). Des troubles rénaux peuvent apparaître plus tard et le débit urinaire doit être maintenu. L’utilisation d’anesthésiques par inhalation a rarement été associée à une hyperkaliémie, ayant conduit à des arythmies cardiaques et à des décès chez des enfants pendant la phase post-opératoire. Les patients les plus vulnérables sont ceux atteints d’une maladie neuromusculaire latente ou déclarée (en particulier une dystrophie musculaire type Duchenne). Dans la majorité des cas, l’utilisation concomitante de la succinylcholine était observée. Une augmentation des taux de la créatine kinase sérique et, dans quelques cas, un myoglobinurie ont également été observées chez ces patients. Des signes et symptômes de rigidité musculaire ou d’un état hypermétabolique n’ont cepen-
dant pas été observés. Un traitement rapide et énergique de l’hyperkaliémie et des arythmies persistantes est recommandé, ainsi que l’évaluation de la présence d’une maladie neuromusculaire latente. Système d'absorption Quelques cas de concentration augmentée en carboxyhémoglobine ont été rapportés lors de l'utilisation de substances fluorohalogénées (p.e. desflurane, enflurane et isoflurane). En utilisant des systèmes d'absorption normalement hydratés, les concentrations en CO produites n'ont aucune importance clinique. Il est primordial de suivre les instructions du fabricant du système d'absorption de CO2. Des rares cas d’extrême chaleur, de fumée et/ou d’incendie spontané ont été signalés dans l’appareil d’anesthésie lorsque l’isoflurane est utilisé avec un absorbeur de CO2 desséché, particulièrement à base d’hydroxyde de potassium. Il faut remplacer l’absorbeur de CO2 si l’on suspecte un problème de dessiccation avant l’administration d’isoflurane. L’indicateur coloré de la plupart des absorbeurs de CO2 ne change pas nécessairement suite à la dessiccation. Par conséquent, l’absence de changement de couleur significatif ne doit pas être considérée comme la garantie d’une hydratation suffisante. Les absorbeurs de CO2 doivent être remplacés régulièrement, cela indépendamment de l’état de l’indicateur coloré. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions FORENE est compatible avec les produits normalement utilisés en anesthésie. Tous les myo-résolutifs usuels sont compatibles et potentialisés de façon marquante par FORENE. L'effet est le plus important avec les myo-résolutifs de type non-dépolarisant. La néostigmine inverse l'effet des myo-résolutifs nondépolarisants en présence du FORENE, mais n'antagonise pas la dépression neuromusculaire directe de FORENE. 4.6 Fecondité, grossesse et allaitement Le passage du FORENE dans le lait maternel n'est pas connu, mais comme de nombreux médicaments sont excrétés par le lait maternel, des précautions doivent être prises lors de l'administration du FORENE à la femme qui allaite. Des études de reproduction et de tératologie ont été exécutées sur des animaux d'expérimentation soumis à des expositions répétées de concentrations anesthésiques de FORENE. Chez la souris l'Isoflurane semble avoir un effet toxique pour le foetus, lié à l'anesthésie, à des doses 6 fois supérieures à la dose humaine. Chez le rat aucun effet nocif ne fut constaté sur la fertilité, la gestation, la parturition ou la viabilité des jeunes. Aucun effet tératogène n'a été rapporté. De même, des expérimentations faites sur des lapins ont produit des lapereaux viables, ainsi qu'un développement foetal normal. On ignore si le résultat de ces études est applicable à l'homme. Comme il n'existe pas d'expérience va-
lable chez la femme enceinte ayant reçu cette drogue il n'a pas été possible d'établir sa sécurité dans la grossesse et le FORENE ne sera utilisé dans ce cas que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus. L'utilisation dans des césariennes, à des concentrations atteignant 0,75 %, s'est révélée sans danger et efficace pour l'induction de l'anesthésie.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Comme avec d'autres anesthésiques, les patients doivent être avertis que l'accomplissement d'activités requérant de la vigilance telle que l'utilisation d'un véhicule motorisé ou de machines dangereuses, peut être altéré pendant quelques temps après l'anesthésie générale.
4.8 Effets indésirables Ainsi que pour d'autres agents anesthésiques, de l'hypotension, de la dépression respiratoire, des arythmies, des frissons, des nausées et des vomissements ont été rapportés. La baisse de la pression sanguine systémique peut être antagonisée par une diminution de la concentration de FORENE administrée, par une stimulation chirurgicale ou par le remplacement, dans le mélange gazeux administré, d'une partie du FORENE par du protoxyde d'azote. La possibilité de bronchoconstriction chez les sujets sensibles ne peut être exclue. Une augmentation du nombre de globules blancs a été observée, même en l'absence de stress chirurgical. Certains rapports démontrent que dans de très rares cas, FORENE peut provoquer des dommages hépatiques, allant de l’augmentation modérée et transitoire des enzymes hépatiques à la nécrose hépatique fatale. 4.9 Surdosage En cas de surdosage, on prendra les mesures suivantes : Arrêt de l'administration du médicament, intubation, ventilation assistée ou contrôlée à l'oxygène pur.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Anesthésiques généraux code ATC : N01 A B06
FORENE est un anesthésique par inhalation. L'induction et le réveil d'une anesthésie au FORENE sont rapides. FORENE possède une légère âcreté qui freine la rapidité de l'induction lorsqu'on l'utilise avec l'oxygène seul, bien que ni la salivation ni les sécrétions trachéobronchiques ne semblent être stimulées de façon excessive. Les réflexes pharyngés et laryngés sont rapidement et aisément atténués, facilitant ainsi l'intubation trachéale. Les niveaux d'anesthésie peuvent être rapidement modifiés sous FORENE. Ainsi qu'avec d'autres agents halogénés, à faibles doses le volume respiratoire courant diminue et la fréquence respiratoire augmente. Lorsque la dose anesthésique de FORENE augmente, le volume respiratoire continue à décroître et le rythme respiratoire se stabilise. Bien que FORENE soit un profond dépresseur respiratoire, cette dépression est partiellement inversée par la stimulation chirurgicale et ce, même aux stades plus profonds de l'anesthésie. La respiration doit être surveillée de près et assistée, si nécessaire. FORENE provoque un réflexe du soupir rappelant celui observé sous diéthyl éther et sous enflurane. Lors de l'induction de l'anesthésie la tension artérielle diminue, proportionnellement à la profondeur de l'anesthésie. Cet effet n'est que partiellement réversible par la stimulation chirurgicale. Le FORENE induit une vasodilatation périphérique et cérébrale. In vitro, le FORENE exerce une action inotrope négative modérée sur le myocarde entraînant une réduction du volume d'éjection. Mais le débit cardiaque se maintient par l'accélération du rythme cardiaque qui compense la réduction du volume d'éjection. La tachycardie peut s'accompagner d'une prolongation de l'intervalle QT. En respiration spontanée l'hypercapnie augmente le débit cardiaque et la fréquence cardiaque par stimulation du système nerveux sympatique. Lorsque le protoxyde d'azote est administré en combinaison avec l'isoflurane, la dépression respiratoire et l'hypotension systémique sont moins prononcées que pour une anesthésie de profondeur égale obtenue avec l'isoflurane seul. FORENE a une action dilatatrice sur les vaisseaux coronaires. Les données expérimentales les plus récentes indiquent que FORENE ne produit pas de syndrome de vol coronaire, et n'affecte pas le débit sanguin des zones ischémiques. Lors d'une anesthésie légère au FORENE, le débit cérébral reste inchangé. A des taux d'anesthésie plus profonds, il a cependant tendance à monter. Une augmentation de la pression du liquide cérébro-spinal peut être évitée ou renversée en hyperventilant le patient avant ou pendant l'anesthésie. FORENE ne sensibilise pas le myocarde à l'adrénaline (épinéphrine) administrée par voie exogène, chez le chien. Les données dont nous disposons mon-
trent que l'injection sous-cutanée de 0,25 mg (50 ml d'une solution à 1:200.000) d'adrénaline (épinéphrine) ne produit pas d'augmentation des arythmies ventriculaires chez les patients anesthésiés au FORENE. Le relâchement musculaire est souvent satisfaisant, aux niveaux normaux d'anesthésie, pour les interventions intra-abdominales. Si un relâchement plus profond est désiré, des doses minimales de relâchants musculaires peuvent être utilisées. FORENE n'altère pas la réponse musculaire à une stimulation électrique simple mais augmente la période réfractaire neuromusculaire et prévient une réponse soutenue à une stimulation tétanique. Tous les myo-relâchants usuels sont compatibles et potentialisés de façon marquante par FORENE. L'effet est le plus important avec les myo-résolutifs de type non-dépolarisant. La néostigmine inverse l'effet des myo-resolutifs nondépolarisants en présence du FORENE, mais n'antagonise pas la dépression neuromusculaire directe de FORENE. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le FORENE est métabolisé de façon minimale par comparaison avec d'autres agents halogénés d'utilisation usuelle en anesthésie : le pourcentage moyen retrouvé dans l'air expiré est de 95 pct. (erreur standard 7 pct.). Après utilisation de FORENE, 0,17 % sont retrouvés dans les urines sous forme de fluorure inorganique et composés organiques fluorés. Le principal métabolite excrété par l'urine, est un fluorure non ionique : l'acide trifluoroacétique. L'absorption et l'excrétion du FORENE sont compatibles avec le coefficient mesuré sang-gaz, de 1,4. Les patients anesthésiés au FORENE, montrent un taux sérique maximal en fluorure inorganique inférieur à 5 µmol/litre. Il apparaît environ 4 heures après l'anesthésie et revient à la normale endéans les 24 heures.
5.3 Données de sécurité pré-clinique Données non fournies.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Pas d’excipients. 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation
5 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C 6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre de 100 ml et 250 ml 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Pas d’exigences particulières
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ABBOTT S.A./N.V. Avenue Einstein 14 B-1300-Wavre.
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE119332
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION A . Date de première autorisation : 10/02/1989 B. Date de renouvellement de l’autorisation : JJ/MM/AAAA
10.
DATE DE DERNIERE MISE A JOUR/APPROBATION DE LA NOTICE A. Date de dernière mise à jour du résumé des caractéristiques du produit : Septembre 2010 B. Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit :
10/2010 ***
