SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
LatansocMylan 0,005%-0,5% oogdruppels, oplossing 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml oplossing bevat 50 microgram latanoprost en 6,8 mg timololmaleaat, equivalent aan 5 mg timolol. Hulpstof met bekend effect: benzalkoniumchloride 0,2 mg/ml Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oogdruppels, oplossing. De oplossing is een heldere, kleurloze vloeistof. pH 5,5 - 6,5; osmolaliteit 270 - 330 mOsmol/kg 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Verlaging van de oogdruk (IOP) bij patiënten met een openhoekglaucoom en oculaire hypertensie die onvoldoende reageren op topische bètablokkers of prostaglandineanalogen. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering bij volwassenen (met inbegrip van ouderen): De aanbevolen behandeling is één oogdruppel in het aangetaste oog/de aangetaste ogen eenmaal per dag. Als één dosis wordt overgeslagen, moet de behandeling met de volgende dosis worden voortgezet zoals gepland. De dosering mag niet hoger zijn dan één druppel in het aangetaste oog/de aangetaste ogen per dag. Wijze van toediening: Contactlenzen moeten worden uitgedaan voor het indruppelen van de oogdruppels en mogen na 15 minuten opnieuw worden ingebracht (zie rubriek 4.4). Als er meer dan één topisch geneesmiddel voor de ogen wordt gebruikt, moeten de geneesmiddelen met een interval van minstens 5 minuten worden toegediend. Bij toepassing van nasolacrimale occlusie of sluiten van de oogleden gedurende 2 minuten vermindert de systemische absorptie. Dat kan resulteren in een vermindering van de systemische bijwerkingen en een toename van de plaatselijke activiteit. Pediatrische populatie: De veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. 4.3
Contra-indicaties
1
LatansocMylan is gecontra-indiceerd bij patiënten met: reactief luchtweglijden met inbegrip van bronchiaal astma of een voorgeschiedenis van bronchiaal astma, ernstig chronisch obstructief longlijden. Sinusbradycardie, ziekesinussyndroom, sinoatriaal blok, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok dat niet onder controle is met een pacemaker, duidelijk hartfalen, cardiogene shock. Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Systemische effecten Zoals andere topisch in de ogen aangebrachte geneesmiddelen, wordt latanoprost/timolol systemisch geabsorbeerd. Gezien de bèta-adrenerge component timolol kunnen dezelfde cardiovasculaire en pulmonale bijwerkingen optreden als de bijwerkingen die worden gezien met systemische bèta-adrenerge blokkers. De incidentie van systemische bijwerkingen na topische toediening in de ogen is lager dan na systemische toediening. Om de systemische absorptie te verlagen, zie rubriek 4.2. Hartaandoeningen Bij patiënten met hart- en vaataandoeningen (bv. coronair hartlijden, prinzmetalangina en hartfalen) en hypotensie moet de behandeling met bètablokkers kritisch worden geëvalueerd en moet een behandeling met andere werkzame stoffen worden overwogen. Patiënten met hart- en vaataandoeningen moeten worden gevolgd op tekenen van verslechtering van die aandoeningen en op bijwerkingen. Gezien hun negatieve effect op de geleidingstijd is voorzichtigheid geboden bij toediening van bètablokkers aan patiënten met een eerstegraads hartblok. Bloedvataandoeningen Bij patiënten met een ernstige stoornis van de perifere bloedsomloop (d.w.z. ernstige vormen van ziekte of syndroom van Raynaud) is voorzichtigheid geboden. Ademhalingsaandoeningen Respiratoire reacties met inbegrip van overlijden door bronchospasme bij patiënten met astma zijn gemeld na toediening van bepaalde bètablokkers voor de ogen. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van ‘Latanoprost/Timolol’ bij patiënten met een licht/matig chronisch obstructief longlijden (COPD) en ‘Latanoprost/Timolol’ mag alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen opwegen tegen het mogelijke risico. Hypoglykemie/diabetes Voorzichtigheid is geboden bij toediening van bètablokkers bij patiënten die gemakkelijk spontane hypoglykemie vertonen, of patiënten met een labiele diabetes, omdat bètablokkers de tekenen en symptomen van acute hypoglykemie kunnen maskeren. Bètablokkers kunnen ook de tekenen van hyperthyroïdie maskeren. Aandoeningen van de cornea β-blokkers voor de ogen kunnen droge ogen veroorzaken. Patiënten met een aandoening van de cornea moeten met de nodige voorzichtigheid worden behandeld. Andere bètablokkers Het effect op de oogdruk of de bekende effecten van systemische bètablokkade kunnen worden gepotentieerd als timolol wordt toegediend aan patiënten die al een systemisch
2
bètablokkerend middel krijgen. De respons van die patiënten moet nauwlettend worden geobserveerd. Het gebruik van twee topische bètablokkers wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Anafylactische reacties Bij inname van bètablokkers kan het gebeuren dat patiënten met een voorgeschiedenis van atopie of van ernstige anafylactische reactie op allerhande allergenen sterker reageren bij een nieuw contact met dergelijke allergenen en niet reageren op de gebruikelijke dosis van adrenaline die wordt gebruikt om anafylactische reacties te behandelen. Gelijktijdige behandelingen Het gebruik van twee topische bètablokkers of van twee topische prostaglandines is niet aanbevolen. Loslating van de choroidea Loslating van de choroidea is gemeld bij toediening van geneesmiddelen die de productie van humor aquaeus onderdrukken (bv. timolol, acetazolamide), na filtratieprocedures. Chirurgische anesthesie β-blokkerende oogpreparaten kunnen de systemische β-agonistische effecten van bijv. adrenaline blokkeren. De anesthesist moet worden ingelicht dat de patiënt timolol krijgt. Effecten op de ogen Latanoprost kan de oogkleur geleidelijk veranderen door verhoging van de hoeveelheid bruin pigment in de iris. Zoals met latanoprost oogdruppels werd een verhoogde pigmentatie van de iris gezien bij 16-20% van de patiënten die gedurende tot één jaar werden behandeld met latanoprost-timolol (gebaseerd op foto’s). Dat effect werd overwegend gezien bij patiënten met een meerkleurige iris, d.w.z. groen-bruin, geel-bruin of blauw/grijs-bruin en is toe te schrijven aan een hoger melaninegehalte in de stromale melanocyten van de iris. De bruine pigmentatie rond de pupil spreidt zich typisch concentrisch uit naar de periferie van de aangetaste ogen, maar de hele iris of delen ervan kunnen bruiner worden. Bij patiënten met homogeen blauwe, grijze, groene of bruine ogen werd de verandering slechts zelden gezien tijdens twee jaar behandeling in klinische studies met latanoprost. De kleurverandering van de iris vindt traag plaats en wordt soms pas na meerdere maanden of jaren opgemerkt, maar is niet gepaard gegaan met enige symptomen of pathologische veranderingen. Er werd geen verdere toename van het bruine pigment in de iris waargenomen na stopzetting van de behandeling, maar de daaruit voortvloeiende kleurverandering kan blijvend zijn. De behandeling heeft geen invloed op naevi of sproeten van de iris. Er werd geen ophoping van pigment waargenomen in het trabeculaire netwerk of elders in de voorste kamer, maar patiënten moeten regelmatig worden onderzocht en afhankelijk van de klinische situatie moet de behandeling misschien worden stopgezet als de pigmentatie van de iris toeneemt. Voor de behandeling wordt gestart, moeten de patiënten worden ingelicht over de mogelijkheid van verandering van de oogkleur. Een unilaterale behandeling kan resulteren in permanente heterochromie.
3
Er is geen gedocumenteerde ervaring met latanoprost bij inflammatoir, neovasculair, chronisch geslotenhoekglaucoom of congenitaal glaucoom, bij openhoekglaucoom bij patiënten met pseudofakie en bij pigmentair glaucoom. Latanoprost heeft weinig of geen effect op de pupil, maar er is geen gedocumenteerde ervaring bij acute aanvallen van geslotenhoekglaucoom. Daarom wordt aanbevolen voorzichtig te zijn bij gebruik van LatansocMylan in die situaties tot er meer ervaring is. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van latanoprost bij patiënten met een voorgeschiedenis van herpetische keratitis en latanoprost moet worden vermeden in geval van actieve Herpes simplexkeratitis en bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende herpetische keratitis die specifiek geassocieerd is met prostaglandineanalogen. Maculaoedeem met inbegrip van cycloïd maculaoedeem werd gemeld tijdens behandeling met latanoprost. Die gevallen zijn vooral opgetreden bij afake patiënten, pseudofake patiënten met een gescheurd achterste lenskapsel of patiënten met bekende risicofactoren voor maculaoedeem. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van LatansocMylan bij die patiënten. Gebruik van contactlenzen LatansocMylan bevat benzalkoniumchloride, dat vaak wordt gebruikt als bewaarmiddel in oogproducten. Benzalkoniumchloride kan een keratitis punctata en/of toxische ulceratieve keratopathie en oogirritatie veroorzaken en kan zachte contactlenzen verkleuren. Een nauwgezette monitoring is vereist bij frequent of langdurig gebruik van LatansocMylan bij patiënten met droge ogen of in situaties waarin de cornea gecompromitteerd is. Contactlenzen kunnen benzalkoniumchloride absorberen. Contactlenzen moeten worden verwijderd voor het indruppelen van de oogdruppels en mogen na 15 minuten weer worden ingebracht (zie rubriek 4.2). 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen specifieke medicamenteuze-interactiestudies uitgevoerd met Latanoprost/Timolol. Er zijn gevallen gemeld van paradoxale stijging van de oogdruk na concomitante toediening in de ogen van twee prostaglandineanalogen. Daarom wordt het gebruik van twee of meer prostaglandines, prostaglandineanalogen of prostaglandinederivaten niet aanbevolen. Het effect op de oogdruk of de bekende effecten van systemische bètablokkade kunnen worden gepotentieerd als LatansocMylan wordt gegeven aan patiënten die al een oraal bètablokkerend middel krijgen, en het gebruik van twee of meer topische bèta-adrenerge blokkerende middelen wordt niet aanbevolen. Soms werd mydriase gemeld bij concomitant gebruik van bètablokkers voor de ogen en adrenaline (epinefrine). Er is een kans op additieve effecten met daardoor hypotensie en/of uitgesproken bradycardie als oogdruppels met bètablokkers concomitant met orale calciumantagonisten, bètablokkers, antiaritmica (met inbegrip van amiodaron), digitalisglycosiden, parasympathicomimetica of guanethidine worden toegediend. De hypertensieve reactie na plotselinge stopzetting van clonidine kan worden gepotentieerd bij inname van bètablokkers.
4
Bètablokkers kunnen het glucoseverlagende effect van antidiabetica verhogen. Bètablokkers kunnen de tekenen en symptomen van hypoglykemie maskeren (zie rubriek 4.4). Gepotentieerde systemische bètablokkade (bijv. tragere hartslag, depressie) is gemeld tijdens gecombineerde behandeling met CYP2D6-remmers (bijv. kinidine, fluoxetine, paroxetine) en timolol. 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Latanoprost: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van latanoprost bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico bij de mens is niet bekend. Timolol: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van timolol bij zwangere vrouwen. Timolol mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt tenzij het duidelijk noodzakelijk is. Om de systemische absorptie te verlagen, zie rubriek 4.2. In epidemiologische studies waren er geen aanwijzingen van misvormingen, maar werd een risico op intra-uteriene groeiachterstand waargenomen als bètablokkers door de mond werden toegediend. Bovendien werden tekenen en symptomen van bètablokkade (bijv. bradycardie, hypotensie, respiratoire distress en hypoglykemie) bij de pasgeborene waargenomen als bètablokkers werden toegediend tot de bevalling. Als latanoprost/timolol wordt toegediend tot de bevalling, moet de pasgeborene tijdens de eerste levensdagen zorgvuldig worden gevolgd. Latanoprost/Timolol mag dus niet worden toegediend tijdens de zwangerschap (zie rubriek 5.3 Borstvoeding Bètablokkers worden uitgescheiden in de moedermelk. In therapeutische doseringen van timolol in oogdruppels is het evenwel onwaarschijnlijk dat er voldoende hoeveelheden in de moedermelk zullen komen om klinische symptomen van bètablokkade bij de zuigeling te veroorzaken. Om de systemische absorptie te verlagen, zie rubriek 4.2. Latanoprost en zijn metabolieten kunnen overgaan in moedermelk. Latanoprost/timolol mag daarom niet worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het indruppelen van oogdruppels kan tijdelijk een wazig zicht veroorzaken. De patiënten mogen niet rijden of machines gebruiken tot dit is verdwenen. 4.8
Bijwerkingen
De meeste bijwerkingen van latanoprost hebben betrekking op het oogsysteem. In de extensiefase van de pivotale studies met latanoprost/timolol ontwikkelde 16-20% van de patiënten een verhoogde pigmentatie van de iris, die permanent kan zijn. In een open veiligheidsstudie van 5 jaar met latanoprost ontwikkelde 33% van de patiënten pigmentatie van de iris (zie rubriek 4.4). Andere bijwerkingen op de ogen waren doorgaans van voorbijgaande aard en treden op bij toediening van de dosis. De ernstigste bijwerkingen van
5
timolol zijn systemische bijwerkingen zoals bradycardie, aritmie, congestief hartfalen, bronchospasme en allergische reacties. Zoals andere topisch aangebrachte oogdruppels wordt timolol in de systemische bloedsomloop geabsorbeerd. Dat kan dezelfde bijwerkingen veroorzaken als wat wordt gezien met systemische bètablokkers. De incidentie van systemische bijwerkingen na topische toediening in de ogen is lager dan na systemische toediening. De opgesomde bijwerkingen omvatten reacties die worden gezien met de klasse van bètablokkers voor de ogen. Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die werden gezien in klinische studies met latanoprost en timolol worden hieronder opgesomd. De frequentie van de bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10) vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) zelden (≥ 1/10.0000 tot < 1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000) niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Zenuwstelselaandoeningen: Soms: Hoofdpijn. Oogaandoeningen: Zeer vaak: Sterkere pigmentatie van de iris. Vaak: Oogirritatie (met inbegrip van steken, branden en jeuk), oogpijn. Soms: Hyperemie van het oog, conjunctivitis, wazig zicht, verhoogde traansecretie, blefaritis, aandoeningen van de cornea. Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms: Huiduitslag, jeuk. Verdere bijwerkingen werden specifiek gemeld bij gebruik van de individuele componenten van het geneesmiddel (klinische studies, spontane meldingen of beschikbare literatuur). Met latanoprost zijn dat: :Infecties en parasitaire aandoeningen Herpetische keratitis Zenuwstelselaandoeningen: Duizeligheid Oogaandoeningen: Veranderingen van de wimpers en het vellushaar (toename van de lengte, de dikte, de pigmentatie en het aantal), puntvormige epitheliale erosies, periorbitaal oedeem, iritis/uveïtis, maculaoedeem (bij afake patiënten, pseudofake patiënten met een gescheurd achterste lenskapsel of patiënten met bekende risicofactoren voor maculaoedeem), droog oog, keratitis, corneaoedeem en -erosies, verkeerd gerichte oogwimpers soms leidende tot oogirritatie en iriscyste. Hartaandoeningen:
6
Verergering van angina bij patiënten met een vooraf bestaande ziekte, hartkloppingen. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Astma, verergering van astma, dyspneu Huid- en onderhuidaandoeningen Donker worden van de huid van de oogleden Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Gewrichtspijn, spierpijn Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Pijn in de borstkas Met Timolol zijn dat: Immuunsysteemaandoeningen Tekenen en symptomen van systemische allergische reacties waaronder angio-oedeem, urticaria en plaatselijke en veralgemeende huiduitslag, anafylactische reactie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie Psychische stoornissen: Depressie, geheugenverlies, insomnia, nachtmerries. Zenuwstelselaandoeningen: Duizeligheid, paresthesie, hersenischemie, cerebrovasculair accident, toename van tekenen en symptomen van myasthenia gravis, syncope. Oogaandoeningen: Tekenen en symptomen van oogirritatie inclusief keratitis, verminderde gevoeligheid van de cornea en droge ogen, stoornissen van het gezichtsvermogen inclusief wijzigingen in refractie (in sommige gevallen door het stoppen van de miotische behandeling), diplopie, ptose, loslating van de choroidea (na filtratiechirurgie). Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus Hartaandoeningen: Hartkloppingen, ritmestoornis, bradycardie, hartstilstand, hartfalen, atrioventriculair blok, congestief hartfalen. Bloedvataandoeningen: Hypotensie, Raynaudfenomeen, koude handen en voeten. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Bronchospasme (overwegend bij patiënten met een vooraf bestaande bronchospastische aandoening), dyspneu, hoest. Maag-darmstelselaandoeningen Nausea, diarree, dyspepsie, droge mond Huid- en onderhuidaandoeningen
7
Alopecia, psoriasisachtige uitslag of verergering van psoriasis, huiduitslag Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Seksuele disfunctie, verminderde libido Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Asthenie/vermoeidheid, pijn in de borstkas, oedeem Bijkomende bijwerkingen werden opgemerkt bij oftalmologische bètablokkers en kunnen bijgevolg mogelijk optreden met LatansocMylan. Immuunsysteemaandoeningen Tekenen en symptomen van systemische allergische reacties waaronder angio-oedeem, urticaria en plaatselijke en veralgemeende huiduitslag, jeuk, anafylactische reactie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie Psychische stoornissen: Insomnia, depressie, nachtmerries, geheugenverlies. Zenuwstelselaandoeningen: Syncope, cerebrovasculair accident, herseneschemie, toename van tekenen en symptomen van myasthenia gravis, duizeligheid, paresthesie, en hoofdpijn. Oogaandoeningen: Tekenen en symptomen van oogirritatie (bijv. brandend, stekend, jeukend gevoel, tranen, roodheid), blefaritis, keratitis, wazig zicht en loslating van de choroidea na filtratiechirurgie (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik), verminderde gevoeligheid van de cornea, droge ogen, cornea-erosie, ptose, diplopie. Hartaandoeningen: Bradycardie, pijn in de borstkas, hartkloppingen, oedeem, ritmestoornis, congestief hartfalen, atrioventriculair blok, hartstilstand, hartfalen Verergering van hypotensie, Raynaudfenomeen, koude handen en voeten. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Bronchospasme (overwegend bij patiënten met een vooraf bestaande bronchospastische aandoening), dyspneu, hoest. Maag-darmstelselaandoeningen Dysgeusie, nausea, dyspepsie, diarree, droge mond, buikpijn, braken Huid- en onderhuidaandoeningen Alopecia, psoriasisachtige uitslag of verergering van psoriasis, huiduitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Spierpijn Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Seksuele disfunctie, verminderde libido Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Asthenie/vermoeidheid
8
4.9
Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar over overdosering met latanoprost-timolol bij mensen. Symptomen van systemische overdosering van timolol zijn: bradycardie, hypotensie, bronchospasme en hartstilstand. Als dergelijke symptomen optreden, moet een symptomatische en ondersteunende behandeling worden gegeven. In studies is aangetoond dat timolol niet vlot wordt uitgedialyseerd. Naast oogirritatie en hyperemie van de conjunctiva zijn er geen andere oculaire of systemische bijwerkingen bekend bij overdosering van latanoprost. Als latanoprost per ongeluk per os wordt ingenomen, kan de volgende informatie nuttig zijn: Behandeling: maagspoeling zo nodig. Symptomatische behandeling. Latanoprost wordt sterk gemetaboliseerd tijdens de eerste passage door de lever. Intraveneuze infusie van 3 microgram/kg bij gezonde vrijwilligers veroorzaakte geen symptomen, maar een dosis van 5,5-10 microgram/kg veroorzaakte nausea, buikpijn, duizeligheid, vermoeidheid, warmteopwellingen en zweten. Die bijwerkingen waren licht tot matig ernstig en genazen zonder behandeling binnen 4 uur na beëindiging van de infusie. 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: oftalmologische bètablokkers - timolol, combinaties ATC-code: S01ED51 Werkingsmechanisme LatansocMylan bestaat uit twee componenten: latanoprost en timololmaleaat. Die twee componenten verlagen een verhoogde oogdruk via verschillende werkingsmechanismen en het gecombineerde effect resulteert in een sterkere daling van de oogdruk dan bij toediening van één van de twee verbindingen alleen. Latanoprost, een prostaglandine F2alfa-analoog, is een selectieve prostanoïde FPreceptoragonist, die de oogdruk verlaagt door de uitstroom van humor aquosus te verhogen. Het belangrijkste werkingsmechanisme is een verhoogde uveosclerale uitstroom. Bij de mens werd ook een zekere toename van de uitstroomcapaciteit gemeld (daling van de weerstand tegen trabeculaire uitstroom). Latanoprost heeft geen significant effect op de productie van humor aquosus, de bloed-aquosusbarrière of de bloedsomloop in het oog. Chronische behandeling met latanoprost in apenogen die een extracapsulaire lensextractie hadden ondergaan, had geen invloed op de bloedvaten van het netvlies bij fluoresceïneangiografie. Latanoprost veroorzaakte tijdens een korte behandeling geen fluoresceïnelek in het achterste segment van pseudofake humane ogen. Timolol is een (aselectieve) blokker van bèta-1- en bèta-2-adrenerge receptoren, die geen significante intrinsieke sympathicomimetische, directe myocardonderdrukkende of membraanstabiliserende werking heeft. Timolol verlaagt de oogdruk door de vorming van humor aquosus in het ciliaire epitheel te verlagen. Het precieze werkingsmechanisme is nog niet duidelijk vastgesteld, maar remming van de verhoogde synthese van cyclisch AMP door endogene bèta-adrenerge stimulering is waarschijnlijk. Timolol blijkt geen significant effect te hebben op de doorlaatbaarheid van de bloed-aquosusbarrière voor plasmaproteïnen. Bij
9
konijnen had timolol na chronische behandeling geen effect op de regionale doorbloeding van de ogen. Farmacodynamische effecten Klinische effecten In dosisbepalingsstudies verlaagde latanoprost-timolol de gemiddelde oogdruk overdag significant meer dan latanoprost of timolol eenmaal per dag toegediend in monotherapie. In twee goed gecontroleerde, dubbel gemaskeerde klinische studies van zes maanden werd het oogdrukverlagende effect van latanoprost-timolol vergeleken met dat van latanoprost en timolol in monotherapie bij patiënten met een oogdruk van minstens 25 mmHg of meer. Na een inloopperiode van 2-4 weken met timolol (gemiddelde daling van de oogdruk na inclusie 5 mmHg) werd een verdere daling van de gemiddelde oogdruk overdag waargenomen met respectievelijk 3,1, 2,0 en 0,6 mmHg na 6 maanden behandeling met respectievelijk Latanoprost/timolol, latanoprost en timolol (tweemaal per dag). Het oogdrukverlagende effect van latanoprost/timolol bleef gehandhaafd tijdens open extensies van 6 maanden van die studies. De bestaande gegevens wijzen erop dat toediening ’s avonds de oogdruk beter zou verlagen dan toediening ’s morgens. Maar bij het aanbevelen van toediening ’s morgens of ’s avonds moet voldoende rekening worden gehouden met de levenswijze van de patiënt en de waarschijnlijke therapietrouw. Als de vaste combinatie onvoldoende doeltreffend is, moet voor ogen worden gehouden dat de resultaten van studies erop wijzen dat het gebruik van een niet-vaste combinatie van timolol 2x/d en latanoprost eenmaal per dag toch nog doeltreffend kan zijn. LatansocMylan begint binnen één uur te werken en het effect is maximaal na zes tot acht uur. Bij herhaalde toediening is het bewezen dat er nog een adequaat oogdrukverlagend effect is tot 24 uur na toediening. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Latanoprost Latanoprost is een isopropylesterprodrug, die op zichzelf onwerkzaam is, maar na hydrolyse door esterasen in de cornea tot het zuur van latanoprost biologisch actief wordt. De prodrug wordt goed door de cornea geabsorbeerd en het geneesmiddel dat in de humor aquosus komt, wordt volledig gehydrolyseerd tijdens de passage door de cornea. In studies bij de mens werd aangetoond dat de maximumconcentratie in de humor aquosus, ongeveer 15-30 ng/ml, wordt bereikt ongeveer 2 uur na topische toediening van latanoprost alleen. Na topisch aanbrengen bij apen wordt latanoprost vooral verspreid in het voorste oogsegment, de conjunctiva en de oogleden. Het zuur van latanoprost heeft een plasmaklaring van 0,40 l/uur/kg en een klein distributievolume, 0,16 l/kg, wat resulteert in een korte halfwaardetijd in het plasma van 17 minuten. Na topische toediening in het oog bedraagt de systemische biologische beschikbaarheid van het zuur van latanoprost 45%. Het zuur van latanoprost wordt voor 87% aan plasma-eiwitten gebonden. Het zuur van latanoprost wordt nagenoeg niet in de ogen gemetaboliseerd. Het metabolisme vindt vooral plaats in de lever. De belangrijkste metabolieten, de 1,2-dinor- en de 1,2,3,4tetranormetabolieten, oefenen weinig of geen biologische activiteit uit in dierstudies en worden vooral in de urine uitgescheiden.
10
Timolol De maximumconcentratie van timolol in de humor aquosus wordt bereikt ongeveer 1 uur na topische toediening van oogdruppels. Een gedeelte van de dosis wordt systemisch geabsorbeerd en er wordt een maximale plasmaconcentratie van 1 ng/ml bereikt 10-20 minuten na topische toediening van één oogdruppel in elk oog eenmaal per dag (300 microgram/dag). De halfwaardetijd van timolol in het plasma is ongeveer 6 uur. Timolol wordt sterk in de lever gemetaboliseerd. De metabolieten worden in de urine uitgescheiden samen met wat onveranderd timolol. Latanoprost/Timolol Er werden geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen latanoprost en timolol hoewel de concentratie van het zuur van latanoprost in de humor aquosus 1-4 uur na toediening van latanoprost-timolol ongeveer 2-maal hoger was dan met een monotherapie. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het oculaire en systemische veiligheidsprofiel van de individuele bestanddelen is goed vastgesteld. Er werden geen oculaire of systemische effecten gezien bij konijnen die topisch werden behandeld met de vaste combinatie of met concomitant toegediend latanoprost en timolol oogoplossingen. Niet-klinische gegevens met elk van beide bestanddelen duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Latanoprost had geen invloed op de heling van corneawonden bij konijnen, terwijl timolol het proces bij konijnen en apen remde bij frequentere toediening dan eenmaal per dag. Met latanoprost werden geen effecten op de mannelijke en de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en geen teratogeen potentieel bij ratten en konijnen vastgesteld. Er werd geen embryotoxiciteit waargenomen bij ratten na intraveneuze doses tot 250 microgram/kg/dag. Latanoprost veroorzaakte echter embryofoetale toxiciteit gekenmerkt door een hogere incidentie van late resorptie en abortus en een lager gewicht van de foetussen bij intraveneuze toediening van 5 microgram/kg/dag (ongeveer 100-maal de klinische dosis) en hoger bij konijnen. Timolol had geen effecten op de mannelijke en de vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten en had geen teratogeen potentieel bij muizen, ratten en konijnen. 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Benzalkoniumchloride Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat Dinatriumwaterstoffosfaatdodecahydraat Gezuiverd water Natriumhydroxide voor aanpassing van de pH Zoutzuur voor aanpassing van de pH 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
In in-vitrostudies werd aangetoond dat er neerslag optreedt als oogdruppels die thiomersal bevatten, worden gemengd met latanoprost-timolol. Als dergelijke geneesmiddelen
11
concomitant met ‘Latanoprost/Timolol’ worden gebruikt, moeten de oogdruppels worden toegediend met een interval van minstens vijf minuten. 6.3
Houdbaarheid
24 maanden Na eerste opening: 28 dagen - bewaren beneden 25 °C. 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
In de koelkast bewaren (2 °C - 8 °C). Voor de bewaarcondities na eerste opening zie rubriek 6.3. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Transparante LDPE-flessen met transparante LDPE-druppelteller en witte HDPE-schroefdop. Verpakkingsgrootten: 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml, 6 x 2,5 ml Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan bvba/sprl Terhulpsesteenweg 6A B-1560 Hoeilaart 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE408335 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Datum van herziening van de tekst: 06/2012 Datum van de goedkeuring van de tekst: 01/2012
12
