voor de praktijk
Richtlijn ‘Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen’ R.van Dijk Azn, J.F.M.Wetzels, M.A.G.J.ten Dam, N.J.M.Aarts, M.L.H.H.Schimmelpenninck-Scheiffers, M.P.Freericks, S.A.M.Said, R.W.F.Geenen, A.Stuurman en J.J.E.van Everdingen*
– Jaarlijks worden er in Nederland 0,5-1 miljoen injecties met jodiumhoudend contrastmiddel gegeven. Deze middelen zijn tegenwoordig vrijwel altijd laagosmolair en non-ionisch. Desondanks blijft het ontstaan van contrastnefropathie een relevant klinisch probleem. – Onder auspiciën van de Nederlandse Vereniging voor Radiologie en het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO is een richtlijn ontwikkeld voor het intravasculaire gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen, op basis van recente wetenschappelijke literatuur. – Er zijn risicofactoren voor het ontstaan van contrastnefropathie gedefinieerd. Een van de belangrijkste is een verminderde nierfunctie. Het is van belang om bij patiënten met een mogelijk verminderde nierfunctie de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) te bepalen, bij voorkeur met behulp van de formule uit de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-studie. – De belangrijkste maatregelen ter voorkoming van contrastnefropathie zijn: beperking van de hoeveelheid contrastmiddel en goede hydratie met natriumchloride 0,9% 12-16 ml/kg lichaamsgewicht, vóór en na toediening van het contrastmiddel. Indien er minder tijd beschikbaar is, kan ook voor een schema met intraveneus natriumbicarbonaat gekozen worden. – Bij een GFR < 60 ml/min/1,73 m2 wordt aangeraden de inname van metformine te staken op de dag van de injectie en deze medicatie pas 48 h na de contraststoftoediening te hervatten, mits de GFR niet significant is veranderd. – Profylaxe met corticosteroïden en antihistaminica wordt uitsluitend aanbevolen indien er in het verleden een matig ernstige tot ernstige reactie op het contrastmiddel is opgetreden. Een jodiumallergie of atopische aandoening is geen contra-indicatie voor het gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen en is ook geen reden voor profylaxe. – Er zijn geen speciale maatregelen nodig bij hyperthyreoïdie, acute pancreatitis of feochromocytoom. Het gebruik van contrastmiddelen tijdens de zwangerschap of bij borstvoeding is niet gecontra-indiceerd. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:742-6
*
Namens de werkgroep, waarvan de leden aan het einde van dit artikel worden vermeld.
Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Postbus 9015, 6500 GS Nijmegen. Afd. Radiologie: hr.dr.R.van Dijk Azn, radioloog. Afd. Interne Geneeskunde: hr.dr.M.A.G.J.ten Dam, nefroloog. Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Interne Geneeskunde, Nijmegen. Hr.prof.dr.J.F.M.Wetzels, nefroloog. Ziekenhuis Bronovo, afd. Radiologie, Den Haag. Hr.N.J.M.Aarts, radioloog. Streekziekenhuis Midden-Twente, Hengelo. Afd. Radiologie: mw.M.L.H.H.Schimmelpenninck-Scheiffers, radioloog. Afd. Cardiologie: hr.dr.S.A.M.Said, cardioloog. Ikazia Ziekenhuis, afd. Cardiologie, Rotterdam. Hr.M.P.Freericks, cardioloog. Medisch Centrum Alkmaar, afd. Radiologie, Alkmaar. Hr.R.W.F.Geenen, radioloog. Hr.drs.A.Stuurman, ziekenhuisapotheker n.p., Oosterhout. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht. Hr.dr.J.J.E.van Everdingen, dermatoloog. Correspondentieadres: hr.dr.R.van Dijk Azn (
[email protected]).
742
Naar schatting worden er jaarlijks in Nederland 0,5-1 miljoen injecties met jodiumhoudend contrastmiddel gegeven. Hoewel sommige verrichtingen sterk in aantal afnemen, neemt vooral het aantal CT-scans met toediening van contrastmiddel sterk toe. In Nederland worden tegenwoordig vrijwel uitsluitend laagosmolaire, non-ionische contrastmiddelen gebruikt voor intravasale toediening. In 2004 is op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Radiologie, onder begeleiding van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, begonnen met het maken van een conceptrichtlijn voor het gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen. De werkgroep die deze richtlijn opstelde, heeft zich beperkt tot voorschriften omtrent intravasculair gebruik van laagosmolaire, doorgaans nonionische contrastmiddelen. In de richtlijn zijn heldere standpunten geformuleerd, waardoor voortaan veel overbodige voorzorgsmaatregelen achterwege kunnen worden gelaten – bijvoorbeeld bij patiënten met een atopische constitutie en bij vrouwen die borstvoeding geven.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 29 maart;152(13)
contrastnefropathie
tabel 2. Middelen en behandelingen waarvan een beschermende werking tegen contrastnefropathie niet eenduidig is bewezen
De werkgroep heeft een analyse verricht van de beschikbare literatuur over contrastnefropathie, dat wil zeggen nierschade als gevolg van contrastmiddelen. Daarnaast heeft de werkgroep de vertaalslag gemaakt naar de dagelijkse praktijk van het gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen. Deze beide onderdelen worden hieronder geintegreerd weergegeven. Hoewel de moderne, meestal laagosmolaire, contrastmiddelen minder nierschade veroorzaken dan de vroeger veelgebruikte hoogosmolaire middelen, is contrastnefropathie een relevant klinisch probleem, vooral omdat steeds vaker bij CT-scans en cardiologische interventies vrij forse hoeveelheden contrastmiddel in korte tijd worden toegediend aan oudere en ziekere patiënten. De voornaamste risicofactoren voor het ontstaan van contrastnefropathie staan vermeld in tabel 1. Preventie. De belangrijkste maatregelen ter preventie van contrastnefropathie zijn: (a) beperking van de hoeveelheid contrastmiddel, bijvoorbeeld volgens de formule: dosislimiet (in ml) = 5 ml × lichaamsgewicht (in kg) × 88,4/creatinineconcentratie in het serum of plasma (in μmol/l);1 (b) goede hydratie; het preventieve effect berust op toename van het extracellulaire volume;2 (c) een schema met intraveneus toegediend natriumbicarbonaat, naast adequate hydratie, indien op kortere termijn toediening van contrastmiddel gewenst is.3 4 In de literatuur zijn vele andere middelen en methoden beschreven waarvan een beschermende werking werd verwacht. Bij geen van deze kon dat effect echter onomstotelijk worden aangetoond (tabel 2). Vooral acetylcysteïne gaf veel stof tot discussie. Cardiologen en nefrologen dienen dit middel frequent toe naar aanleiding van positieve resultaten
tabel 1. Belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van contrastnefropathie nierinsufficiëntie diabetes mellitus perifeer vaatlijden hartfalen leeftijd > 75 jaar anemie: hematocriet < 0,39 voor mannen en < 0,36 voor vrouwen symptomatische hypotensie groot volume contrastmiddel (overschrijding dosislimiet*) dehydratie gebruik van diuretica of NSAID’s cardiogene shock intra-aortale ballonpomp bence-jones-eiwit in de urine *Dosislimiet
(in ml) = 5 ml × lichaamsgewicht (in kg) × 88,4/serumof plasmacreatinineconcentratie (in μmol/l).
acetylcysteïne ascorbinezuur hemodialyse/hemofiltratie dopamine en dopamineagonisten theofylline furosemide mannitol atriumnatriuretisch peptide (ANP) endothelinereceptorblokkers alprostadil (prostaglandine E1) calciumantagonisten angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers
van diverse gecontroleerde studies. Hiertegenover staan echter evenveel resultaten die geen beschermend effect laten zien. De werkgroep is daarom van mening dat er onvoldoende grond is om het toedienen van acetylcysteïne aan te bevelen. Nierfunctie. De belangrijkste risicofactor voor het optreden van contrastnefropathie is een bestaande verminderde nierfunctie; deze wordt uitgedrukt in de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). De creatinineconcentratie in serum of plasma is geen goede maat voor de GFR. Er zijn verschillende formules voor het berekenen van de GFR, zoals de cockcroft-gault-formule en de formule afkomstig uit de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-studie.5 6 De MDRDformule, waarbij 4 variabelen worden gebruikt, heeft de voorkeur van de werkgroep en zal naar verwachting door veel ziekenhuislaboratoria standaard worden gerapporteerd wanneer meting van de serumcreatinineconcentratie is aangevraagd. Men moet erop bedacht zijn dat ook deze formules de werkelijke GFR overschatten bij patiënten met een disproportioneel verminderde spiermassa door bijvoorbeeld inactiviteit. Men dient preventieve maatregelen ter voorkoming van contrastnefropathie te nemen aan de hand van het geschatte risico op deze aandoening. Indicaties voor GFR-bepaling en criteria voor een verhoogd risico worden genoemd in tabel 3. Hydratie. Indien er geen verhoogd risico op contrastnefropathie is, zijn er over het algemeen geen specifieke maatregelen nodig. Patiënten die diuretica of NSAID’s gebruiken, moeten deze middelen vanaf 24 h vóór de contraststoftoediening niet meer innemen. Deze patiënten worden geïnstrueerd goed te drinken en voldoende zout te gebruiken op de dag vóór de interventie. Voor patiënten met een natriumarm dieet geldt dat zij het gebruik van zout moeten bespreken met de behandelend arts. Patiënten moeten contact opnemen met de afdeling Radiologie of Cardiologie bij veranderde omstandigheden die kunnen leiden tot verslechtering van de nierfunctie, bijvoorbeeld bij ernstige diarree, braken, hoge koorts, het beginnen met geneesmid-
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 29 maart;152(13)
743
delen zoals NSAID’s, of het ontstaan van vasculaire problemen. Bij patiënten met een verhoogd risico gelden dezelfde instructies als bij andere patiënten, maar als specifieke maatregel wordt aanbevolen om zowel vóór als na de ingreep natriumchloride (NaCl) 0,9% te infunderen in een dosering van 12-16 ml/kg lichaamsgewicht. Voor een patiënt van 70 kg komt dit neer op 2 × 1000 ml. Het preventieve effect is afhankelijk van de toename van het extracellulaire volume dat met deze therapie bereikt wordt en niet van de loopsnelheid van het infuus. Voor patiënten die een hoge loopsnelheid van het infuus kunnen verdragen, kan het van praktisch voordeel zijn als pas op de dag van het onderzoek (4-6 h vóór contraststoftoediening) met de prehydratie wordt begonnen en als ook de posthydratie in een kortere tijd wordt gegeven. Natriumbicarbonaat. Indien de voorbereidingstijd beperkt is, kan intraveneus natriumbicarbonaat 154 mmol/l (3 ml/ kg/h) gegeven worden gedurende 1 h voorafgaande aan de contraststoftoediening en 1 ml/kg/h in de 6 h na afloop ervan. Aangezien natriumbicarbonaat een minder goede hydratie geeft, mag het gebruik ervan niet leiden tot het achterwege laten van adequate hydratiemaatregelen. Het is niet bewezen dat de positieve resultaten van natriumbicarbonaat bij patiënten die zijn beschreven in de literatuur, geëxtrapoleerd mogen worden naar minder goed gehydreerde patiënten die contrastmiddel toegediend zullen krijgen. Op grond hiervan heeft de werkgroep geconcludeerd dat, als de tijd
tabel 3. Bepaling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)* met het oog op contrastnefropathie: indicaties en criteria voor verhoogd risico GFR bepalen bij leeftijd > 60 jaar diabetes mellitus hart- en vaatlijden hypertensie urologische of nefrologische voorgeschiedenis ziekte van Kahler of ziekte van Waldenström met uitscheiding van lichte ketens in urine medicatie zoals diuretica en NSAID’s, metformine, aminoglycosiden verhoogd risico op contrastnefropathie bij GFR < 45 ml/min/1,73 m2 GFR < 60 ml/min/1,73 m2 en diabetes mellitus GFR < 60 ml/min/1,73 m2 en 2 of meer andere risicofactoren (zie tabel 1) ziekte van Kahler of ziekte van Waldenström met uitscheiding van lichte ketens in urine *Bij
voorkeur de GFR bepalen met de formule uit de ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-studie, waarbij 4 variabelen gebruikt worden.5 6
744
het toelaat, pre- en posthydratie met NaCl 0,9% de voorkeur heeft. specifieke situaties Coronairangiografie bij hartfalen. De kans op het ontstaan van hartfalen na contraststoftoediening is in de algemene cardiologische praktijk klein. Bij patiënten met een verminderde linkerkamerfunctie geven laagosmolaire contrastmiddelen minder kans op het symptomatisch worden van hartfalen. Het risico van de ingreep is vooral hoog voor patiënten bij wie hartfalen al klinisch manifest is. Zij dienen een beperkte hoeveelheid contrastvloeistof toegediend te krijgen. Metformine. Metformine is een veelgebruikt oraal middel bij diabetes mellitus type 2. Het wordt uitgescheiden door de nieren. Bij een tijdelijke nierfunctieachteruitgang na een contrastmiddelinjectie treedt er dus een verminderde uitscheiding van metformine op. Metformine interfereert met de hepatische klaring van lactaat en stimuleert intestinale en musculaire lactaatproductie. Bij nierfalen worden metformine en lactaat niet geklaard, hetgeen kan leiden tot een mogelijk fatale lactaatacidose. Uit de beperkte hoeveelheid literatuur over dit onderwerp komt naar voren dat het risico op lactaatacidose niet verhoogd is als de nierfunctie normaal is vóór de contrastmiddelinjectie. Bij een GFR van minder dan 60 ml/min/ 1,73 m2 wordt aanbevolen de inname van metformine te staken op de dag van de injectie en deze medicatie pas 48 h na de contraststoftoediening te hervatten, mits gebleken is dat de nierfunctie niet verminderd is ten opzichte van de uitgangswaarde. Daarnaast dient uiteraard nagegaan te worden of hydratie van de patiënt gewenst is. Met deze richtlijn weerspreekt de werkgroep de opvatting dat álle patiënten die metformine gebruiken de inname van dit middel moeten staken op de dag van de contrastmiddelinjectie of 48 h vóór de injectie. Atopische constitutie of reactie op contraststoftoediening in de voorgeschiedenis. Chemotoxische reacties traden na toediening van de oudere contrastmiddelen frequent op, veelal vlak na de injectie. Tegenwoordig worden nog slechts sporadisch lichte chemotoxische reacties gezien.7 De in het verleden vaak gebruikte profylaxe, bestaande uit een corticosteroïd en een antihistaminicum, wordt slechts aanbevolen indien er in het verleden een matig ernstige tot ernstige reactie is opgetreden. Wel wordt geadviseerd om een inhalator met een β2-agonist bij de hand te houden, ter bestrijding van een eventueel optredend bronchospasme. Een allergie voor jodium of een atopische aandoening is geen contra-indicatie voor het gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen en is ook geen reden voor profylaxe. Hyperthyreoïdie. Jodiumhoudende contrastmiddelen zijn een bron van jodiuminname, omdat een klein deel van het gebruikte jodium in ongebonden vorm aanwezig is. De hoe-
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 29 maart;152(13)
veelheid vrij jodium verschilt per contrastmiddel. In de literatuur werden geen aanwijzingen gevonden dat het risico op hyperthyreoïdie bij schildklieraandoeningen, zoals multinodulair struma of behandelde hyperthyreoïdie, verhoogd wordt door het vrije jodium in contrastmiddelen. Tevens werd duidelijk dat profylaxe het ontstaan van hyperthyreoïdie niet altijd kan voorkómen. Om deze redenen wordt screening van de schildklierfunctie met laboratoriumbepalingen en van multinodulair struma met echografie niet aanbevolen. Ook profylactische behandeling wordt niet geadviseerd. Acute pancreatitis. Over dit onderwerp is weinig literatuur te vinden en er worden slechts kleine patiëntengroepen beschreven. Er is geen bewijs dat toediening van contrastmiddelen pancreatitis kan verergeren of de genezing kan vertragen. Feochromocytoom. Uit casuïstiek is bekend dat selectieve katheterisatie van een feochromocytoom een hypertensieve crisis kan uitlokken. Op basis van de beperkt aanwezige literatuur lijkt het onwaarschijnlijk dat de thans gebruikelijke intravasculaire contrastmiddelen kunnen leiden tot afgifte van catecholaminen uit een feochromocytoom. Profylactische toediening van α-receptorblokkers is daarom niet geïndiceerd. Zwangerschap. Uit onderzoeken uit het midden van de vorige eeuw is bekend dat contrastmiddelen de placenta kunnen passeren en zichtbaar gemaakt kunnen worden in de darmen van de foetus. Theoretisch kan dit leiden tot hypothyreoïdie bij de foetus. Daarvan is tot nu toe echter geen melding gemaakt. De potentiële nadelige effecten op de schildklierfunctie van de foetus worden ondervangen door de landelijke screening op hypothyreoïdie door middel van de hielprik, zodat er geen extra maatregelen nodig zijn. Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen aan een vrouw tijdens de zwangerschap is derhalve niet gecontraindiceerd. Borstvoeding. In het algemeen werd het ontraden om een vrouw tijdens de lactatieperiode bloot te stellen aan medicijnen en toxische stoffen, vanwege excretie van deze stoffen in de moedermelk en het potentiële gevaar daarvan voor de pasgeborene. De hoeveelheid jodiumhoudend contrastmiddel die, zelfs na toediening van een forse dosis aan de moeder, via de moedermelk in het bloed van de pasgeborene terechtkomt, is echter verwaarloosbaar klein. Er is dus geen reden om de borstvoeding tijdelijk te staken na toediening van contrastmiddel. Geneesmiddeleninteracties. Men moet vermijden dat nefrotoxische medicijnen, bijvoorbeeld aminoglycosiden, amfotericine B en cisplatine, worden gecombineerd met contrastmiddelen. Eerder in dit artikel werd metformine al genoemd. Patiënten met een maligniteit van de schildklier bij wie behandeling met 131I wordt overwogen, kunnen beter geen jodiumhoudende contrastmiddelen toegediend krij-
gen, want door de aanwezigheid van vrij jodium in het contrastmiddel wordt het later toegediende 131I minder goed opgenomen. Bij onderzoek van literatuur en registratiedossiers van geneesmiddelen werden geen andere klinisch relevante interacties gevonden. De werkgroep bestond uit de auteurs van dit artikel (uitgezonderd dr.J.J.E.van Everdingen); dr.R.van Dijk Azn was voorzitter; de overige werkgroepsleden waren: drs.J.J.van Croonenborg, senioradviseur, en drs.S.I.van Logtestijn, adviseur, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht; J.G.Idema, uroloog, Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem; J.A.Lelivelt, radiodiagnostisch laborant, Landelijk Referentie Centrum voor Bevolkingsonderzoek op Borstkanker, Nijmegen. De volledige tekst van de richtlijn is te vinden op www.cbo.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning werd geboden door de Orde van Medisch Specialisten in het kader van het programma ‘Evidence-based richtlijnontwikkeling’ (EBRO).
Aanvaard op 19 december 2007
Literatuur 1
2
3
4
5
6 7
Freeman RV, O’Donnell M, Share D, Meengs WL, Kline-Rogers E, Clark VL, et al. Nephropathy requiring dialysis after percutaneous coronary intervention and the critical role of an adjusted contrast dose. Blue Cross-Blue Shield of Michigan Cardiovascular Consortium (BMC2). Am J Cardiol. 2002;90:1068-73. Trivedi HS, Moore H, Nasr S, Aggarwal K, Agrawal A, Goel P, et al. A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephrotoxicity. Nephron Clin Pract. 2003;93:C29-34. Merten GJ, Burgess WP, Gray LV, Holleman JH, Roush TS, Kowalchuk GJ, et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291: 2328-34. Briguori C, Airoldi F, d’Andrea D, Bonizzoni E, Morici N, Focaccio A, et al. Renal insufficiency following contrast media administration trial (REMEDIAL): a randomized comparison of 3 preventive strategies. Circulation. 2007;115:1211-7. Verhave JC, Wetzels JFM, Bakker SJL, Gansevoort RT. Schatting van de nierfunctie met behulp van formules. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007; 151:1002-4. Verhave JC, Wetzels JFM, Bakker SJL, Gansevoort RT. Schatting van de nierfunctie met een formule. Huisarts Wet. 2007;50:54-7. Katayama H, Yamaguchi K, Kozuka T, Takashima T, Seez P, Matsuura K. Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. A report from the Japanese Committee on the Safety of Contrast Media. Radiology. 1990;175:621-8.
Abstract Guideline ‘Precautionary measures for contrast media containing iodine’ – Annually, 0.5-1 million injections of contrast media containing iodine are administered in the Netherlands. Almost all contrast media nowadays are low-osmolar and nonionic. Nevertheless, the development of contrast-induced nephropathy is still a relevant clinical problem.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 29 maart;152(13)
745
–
–
–
Through an initiative by the Radiological Society of the Netherlands and with aid of the Dutch Institute for Healthcare Improvement (CBO), a guideline was conceived for the intravascular use of iodinecontaining contrast media, based on recent scientific literature. The guideline defines the risk factors for contrast-induced nephropathy. One of the major risk factors is an impaired renal function. It is important to measure the glomerular filtration rate (GFR) in patients with a possible impaired kidney function, preferably by using the ‘Modification of diet in renal disease’(MDRD)-study formula. The key measures for avoidance of contrast nephropathy are: limiting the amount of contrast agent used and to assure good hydration, by infusion of sodium chloride 0.9% 12-16 ml/kg body weight, both prior to and after contrast infusion. If time is limited, intravenous administration of sodium bicarbonate is an option.
746
–
The guideline recommends discontinuation of metformin use from the day of contrast injection, if the GFR < 60 ml/min/1.73 m2, and to restart metformin 2 days following contrast infusion providing the GFR has not significantly deteriorated. – Only in the case of previous moderate or severe adverse reactions to contrast media, prophylaxis with corticosteroids and antihistamines is recommended. Iodine allergy or an atopic condition is not a contraindication for the use of iodine-containing contrast media, and no prophylaxis is required. – No specific measures are indicated in case of hyperthyroidism, acute pancreatitis, or phaeochromocytoma. Injection of contrast media is not contraindicated in case of pregnancy or lactation. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:742-6
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 29 maart;152(13)
