LLCG – 22-06-2012 – v3.0
Richtlijn: Behandeling gevorderde stadia NKCLC Deze richtlijn werd opgesteld in overeenkomst met de 7de editie van het TNM systeem (TNM7), in voege vanaf begin 2010. Deze richtlijn is bedoeld voor stadium IV niet-kleincellig longcarcinoom (NKCLC) en voor stadium IIIB NKCLC, waarbij multimodale behandeling (chemo- en radiotherapie) niet aangewezen is. Voor geselecteerde patiënten met stadium IV op basis van een geïsoleerde hersenmetastase, een geïsoleerde bijniermetastase, of een geïsoleerde verdachte nodulus in een contralaterale longkwab, kan een multimodale aanpak aangewezen zijn. Het therapievoorstel dient best in een multidisciplinaire bespreking bekeken te worden (pneumooncoloog, radiotherapeut, radioloog, anatomopatholoog).
Deze richtlijn is vooral gebaseerd op de Europese ESMO richtlijn (Annals of Oncology 2011; 22:1973-1980 - http://annonc.oxfordjournals.org/content/22/7/1507.full.pdf+html) met aanpassing naar meer recente gegevens of naar de Belgische context waar nodig. Welke patiënten komen in aanmerking voor systemische therapie? • Systemische therapie is aangewezen bij patiënten met gevorderd NKCLC met een WHO performantiestatus (PS) 0 of 1, ook al zijn ze asymptomatisch, en ongeacht de leeftijd. Ze kan ook aangewezen zijn bij geselecteerde patiënten met gevorderd NKCLC met comorbiditeit en/of PS >1. • Het toevoegen van actieve therapie aan “best supportive care” (BSC) verbetert bij deze patiënten significant de overleving, en geeft verbeterde levenskwaliteit en vermindering van de symptomen van de ziekte, en dit ondanks de neveneffecten van de behandeling.
Belang van pathologische en moleculaire analyses voor de behandeling • De differentiatie tussen adeno- en plaveiselcel- carcinoom is belangrijk. Wanneer dit niet duidelijk is op lichtmicroscopie wordt een panel immunohistochemische testen uitgevoerd om “NKCLC zonder verdere subtypering” als finale pathologie tot een minimum (<5%) te herleiden. • Bij alle patiënten met tumoren van niet-squameuze histologie of bij elke nooit-roker of lichte (<15 pakjaren) roker dient – ongeacht de PS – een EGFR mutatie analyse te gebeuren. • Op dit moment zijn er nog geen andere moleculaire merkers die de indicatie van een door EMA geregistreerd geneesmiddel ondersteunen. Er zijn wel gegevens dat ALK mutatie – aanwezig in <5% van de adenocarcinomen – predictief is voor een zeer goede werking van het TKI crizotinib.
Eerste lijn behandeling bij patiënten met een goede PS • De standaard 1ste lijn therapie is een platinum gebaseerde doublet chemotherapie. Chemotherapie gebaseerd op platinum is doeltreffender dan behandelingen zonder platinum. • Cisplatine blijft voor patiënten met gevorderd NKCLC de meest actieve platinum component. Carboplatine heeft minder niet-hematologische toxiciteit, maar meer hematologische toxiciteit, en kan omwille van dit toxiciteitsprofiel of de meer praktische toedieningswijze een alternatief zijn. • Met de platinum wordt een 3de generatie chemotherapeuticum gegeven. Bij patiënten met nietsquameuze histologie geeft de combinatie van cisplatine en pemetrexed een superieure overleving in vergelijking met cisplatine en gemcitabine. Bij squameuze histologie was cisplatine-gemcitabine net significant beter. • Evaluatie met beeldvorming wordt aanbevolen na 2 en na 4 cycli. Voor responsmeting is RECIST v1.1 de huidige standaard (zie tabel). Bij ziekte progressie wordt de lopende therapie
LLCG – 22-06-2012 – v3.0
•
•
•
• •
gestopt. De duur van doublet chemotherapie wordt bepaald door de balans tussen voordeel voor de patiënt en toxiciteit, maar zal vaak 4 cycli bedragen, soms 6 indien tekens van persisterend benefit en goede tolerantie. Bij geselecteerde patiënten met niet-squameuze histologie (geen hersenmetastasen, geen hemoptoe, geen majeure thrombotische of cardiovasculaire comorbiditeit) gaf toevoegen van bevacizumab aan carboplatine-paclitaxel een betere overleving, dit was echter niet het geval voor cisplatine-gemcitabine. In België is er geen terugbetaling van bevacizumab voor NKCLC. Bij patiënten met positieve EGFR immunohistochemie, onafhankelijk van de histologie, vond één grote gerandomiseerde studie een overlevingsvoordeel wanneer cetuximab werd toegevoegd aan cisplatine-vinorelbine. In Europa is er geen registratie van cetuximab voor NKCLC. Bij patiënten met een activerende EGFR mutatie in exon 18, 19 en/of 21 gaf eerste lijn therapie met gefitinib of erlotinib een significant langer interval tot progressie en minder nevenwerkingen dan eerste lijn doublet chemotherapie, zonder dat de uiteindelijke overleving verschillend was. o Daarom is een EGFR-TKI bij deze patiënten een waardevolle behandelingsoptie, op welk moment in de behandeling ook. In België zijn gefitinib sinds 07/2010 en erlotinib sinds 05/2012 vergoed bij patiënten met een activerende EGFR mutatie vanaf eerste lijntherapie. o Ook patiënten met een PS 3-4 kunnen baat hebben bij deze behandeling. o De aanwezigheid van een T790M resistentiemutatie bij tumoren die ook een activerende mutatie hebben is geen reden om 1ste lijn EGFR-TKI niet te overwegen. o De werkzame concentratie van EGFR-TKIs wordt sterk bepaald door het rookgedrag (tot 50% verlies door levermetabolisatie bij blijvend roken). o EGFR-TKIs worden minder goed opgenomen bij hogere gastrische pH waarden, het klinisch impact hiervan dient afgewogen te worden tegenover de indicatie voor maagzuur remmers. Indien beide aangewezen zijn, is het best de TKI te geven los van de maaltijd en ongeveer 16 uur na inname van PPI. Hoewel farmacogenomisch gerichte chemotherapie beloftevol is voor de toekomst, zijn er actueel nog geen prospectieve gegevens die hiervan een overlevingsvoordeel aantonen. Voor patiënten met symptomatische hersenmetastasen bij diagnose wordt standaard eerst lokale behandeling (radiotherapie) toegepast en pas nadien systemische behandeling. Bij asymptomatische hersenmetastasen kan met systemische therapie gestart worden.
Eerste lijn behandeling bij patiënten met PS 2 en/of comorbiditeit en/of hoge leeftijd • Voor bejaarde patiënten met goede PS en zonder majeure comorbiditeit is waar mogelijk eveneens een combinatie van een platinumderivaat met een 3de generatieproduct aangewezen. Bij patiënten boven de 75 jaar zijn er weinig data en is individueel afwegen van voor- en nadelen aangewezen, en kan monotherapie met een chemotherapeuticum van de 3de generatie worden overwogen. • Bij een oudere patiënt met gevorderd NKCLC is op 3de generatiemiddelen gebaseerde monotherapie even doeltreffend als een non-platinum combinatie van deze middelen. • Bij patiënten met PS 2 of comorbiditeit is toevoegen van monotherapie met een 3de generatiemiddel aan best supportive care (BSC) aangewezen, omwille van de rol van respons in betere symptoomcontrole. Onderhoudstherapie bij patiënten met ziektecontrole na de 1ste lijn behandeling • Met onderhoudstherapie, waar een zelfde middel na de 1ste lijn wordt verder gezet (‘continuation’ maintenance), is er een langer interval tot progressie en kon er een overlevingsvoordeel worden aangetoond in recente resultaten met pemetrexed na cisplatinepemetrexed.
LLCG – 22-06-2012 – v3.0
• • • •
Met onderhoudstherapie, waar een ander middel na de 1ste lijn wordt verder gezet (‘consolidation’ of ‘switch’ maintenance), is er een langer interval tot progressie en kon er een overlevingsvoordeel worden aangetoond met pemetrexed en erlotinib. Op basis hiervan gaf de EMA in deze indicatie goedkeuring aan pemetrexed voor patiënten met een niet-squameus NKCLC die na 1ste lijn therapie geen progressie vertonen, en aan erlotinib voor patiënten met NKCLC die na 1ste lijn therapie stabiele ziekte hebben. In België is er terugbetaling voor erlotinib gelimiteerd tot patiënten met een activerende EGFR mutatie die na de 1ste lijn therapie geen progressie vertonen. In de indicatie van onderhoudstherapie dienen pro (betere uitkomst) en con (nevenwerkingen) voor de individuele patiënt afgewogen te worden.
Tweede en derde lijn behandeling • Patiënten met PS 0-2 komen in aanmerking voor tweede of derde lijn behandeling bij tekens van progressie (radiologisch en/of klinisch) na eerste of tweede lijn behandeling. Herval therapie verbetert de symptoomcontrole en de overleving, vooral indien er goede (respons) en/of duurzame (> 3 maanden) tumorcontrole bereikt werd met de vorige lijn therapie. • Qua chemotherapie zijn docetaxel of pemetrexed de aanbevolen opties, beide zijn even doeltreffend maar pemetrexed veroorzaakt minder neutropenie en de daaraan geassocieerde verwikkelingen. De keuze zal in eerste instantie bepaald worden door de histologie en door wat er in de vorige lijn al werd toegediend. • Het toevoegen van een 2de chemotherapeuticum is niet aanbevolen wegens verhoogde toxiciteit zonder dat er een overlevingsvoordeel kon aangetoond worden. • Hoewel er geen gerandomiseerde data hierover zijn, hebben sommige patiënten in een duurzame remissie na 1ste lijn behandeling (> 6 maanden) baat van herhalen van deze 1ste lijn therapie. • In een gerandomiseerde studie met 2de lijn bij patiënten die geen chemotherapie meer aankonden en in 3de lijn patiënten gaf erlotinib een betere overleving. Omdat er in die studie geen overlevingsvoordeel was bij patiënten zonder EGFR proteïne expressie, werd de terugbetaling in België beperkt tot tumoren met minstens 10% aankleuring bij EGFR immunohistochemie. o De werkzame concentratie van EGFR-TKIs wordt sterk bepaald door het rookgedrag (tot 50% verlies door levermetabolisatie bij blijvend roken). o EGFR-TKIs worden minder goed opgenomen bij hogere gastrische pH waarden, het klinisch impact hiervan dient afgewogen te worden tegenover de indicatie voor maagzuur remmers. Indien beide aangewezen zijn, is het best de TKI te geven los van de maaltijd en ongeveer 16 uur na inname van PPI. • Van geen enkele moleculaire factor kon op prospectieve wijze een overtuigende predictieve waarde aangetoond worden voor de keuze tussen chemotherapie of EGFR-TKI in herval behandeling. o Toch bleek in een recente Franse studie wel dat een keuze op klinische gronden (enkel niet-rokende vrouwen met adenocarcinoma krijgen erlotinib, alle andere patiënten krijgen docetaxel) of moleculaire gronden (Erlotinib enkel voor tumoren met EGFR mutatie, anders docetaxel) significant meer kosten efficiënt was dan het voorschrijven zonder enige selectie. o In EGFR ‘wild-type’ patiënten (i.e. zonder mutatie) was de tijd tot progressie significant beter met docetaxel dan met erlotinib in een recente presentatie op de ASCO meeting. Overlevingsresultaten zijn er nog niet. • Best supportive care is erg belangrijk, en bij sommige patiënten de enige overblijvende optie. Klinisch onderzoek Rekening houdend met de talrijke onbeantwoorde vragen is deelname van patiënten met gevorderd NKCLC aan goed gestructureerde klinische studies sterk aanbevolen, om de resultaten te verbeteren, en klinische of moleculaire predictoren van efficiëntie te identificeren.
LLCG – 22-06-2012 – v3.0
Tabel: Evaluatie van respons met RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, naar Eisenhauer et al, Eur J Cancer 2009; 45: 228-247). Dit is de update van RECIST v1.0, de wijzigingen staan vetjes in deze tekst. Definities • Wat is meetbare ziekte ? o De aanwezigheid van tenminste 1 meetbaar letsel • Wat is een meetbaar letsel? (target lesion) o Een letsel dat kan gemeten worden in 1 dimensie met de langste diameter ≥20mm. Op spiraal CT-scan moet het letsel ≥10mm zijn, of >15 mm korte as als het om klieren gaat. • Wat is een niet-meetbaar letsel? (non-target lesion) o Bijv. botmeta, leptomeningeale meta, pleura uitstorting , pericard uitstorting, klieren tussen 10 en 15 mm korte as (klieren <10 mm als normaal te beschouwen), … Methode • CT-scan heeft de voorkeur • RX-thorax bij duidelijk gedefinieerd letsel • Echografie mag niet gebruikt worden • Klinisch onderzoek mag voor oppervlakkige letsels (foto wordt aangeraden) • Endoscopie wordt niet gebruikt • Tumor merkers worden niet gebruikt (kunnen mee richting gevend zijn) Soorten letsels • Er wordt een keuze gemaakt welke target lesions men gaat volgen, max. 2 per orgaan en max. 5 letsels in totaal. De keuze wordt bepaald door grootte en gemak om te meten . Baseline wordt er een som gemaakt van al de grootste diameters (= baseline sum Longest Diameter, LD). • Andere letsels zijn non-target lesions, en worden genoteerd als aanwezig of afwezig. Evaluatie van target lesions • CR: verdwijnen van alle target lesions • PR: ten minste 30% afname van de som van “baseline sum LD” • PD: ten minste 20% toename van de kleinste som van LD sinds de start van de therapie (dit dient minstens 5 mm absolute toename te zijn), of het verschijnen van een nieuw letsel. • SD: noch PR of PD Evaluatie van non-target lesions • CR: verdwijnen van alle non-target lesions • Non CR /non PD : blijven bestaan van 1 of meer non-target lesions of behoud van tumor merker boven de normale limiet • PD: verschijnen van 1 of meerdere nieuwe letsels Globale respons Target lesions CR CR PR SD PD Any Any
Non-target lesions CR Non CR/non PD Non PD Non PD Any PD Any
New lesions No No No No Yes or No Yes or No Yes
Overall response CR PR PR SD PD PD PD
LLCG – 22-06-2012 – v3.0
Literatuur Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, Fossella FV, Schiller JH, Paesmans M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer: an individual patient data metaanalysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 847-857. Baggstrom MQ, Stinchcombe TE, Fried DB, Poole C, Hensing TA, Socinski MA. Third-generation chemotherapy agents in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis. J Thorac Oncol 2007; 2: 845-853. Borget I, Cadranel J, Pignon JP, Quoix E, Coudert B, Westeel V, Dansin E, Madelaine J, Madroszyk A, Friard S, Daniel C, Morin F, Chouaid C. Comparative cost-effectiveness of three strategies for guiding second-line erlotinib initiation in non-small cell lung cancer: a French prospective multicenter study (ERMETIC project part 3). Eur Respir J 2011 June 9. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, Szczesna A, Juhasz E, Esteban E, Molinier O, Brugger W, Melezinek I, Klingelschmitt G, Klughammer B, Giaccone G. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010; 11:521-529. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, Kim JH, Krzakowski M, Laack E, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; 374: 1432-1440. Chiara Garassino M, Martelli O, Bettini A, et al. TAILOR: A phase III trial comparing erlotinib with docetaxel as the second-line treatment of NSCLC patients with wild-type (wt) EGFR. J Clin Oncol 2012; 30 Suppl: abstract LBA7501. Cobo M, Isla D, Massuti B, Montes A, Sanchez JM, Provencio M, et al. Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 2747-2754. Delbaldo C, Michiels S, Syz N, Soria JC, Le Chevalier T, Pignon JP. Benefits of adding a drug to a single-agent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. JAMA 2004; 292: 470-784. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45: 228-247. Felip E, Gridelli C, Baas P, Rosell R, Stahel R. Metastatic non-small cell lung cancer: consensus on pathology and molecular tests, first-line, second-line, and third-line therapy: 1st ESMO Consensus Conference in Lung Cancer; Lugano 2010. Ann Oncol 2011; 22:1973-1980. Gridelli C, Perrone F, Gallo C, Cigolari S, Rossi A, Piantedosi F, et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer: The multicenter Italian lung cancer in the elderly study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 362-372. Lilenbaum RC, Herndon JE, List MA, Desch C, Watson DM, Miller AA, et al. Single-agent versus combination chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: the Cancer and Leukemia Group B study 9730. J Clin Oncol 2005; 23: 190-196. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al.: Gefitinib or chemotherapy for non-small cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947-957. Paz-Ares L, De Marinis F, Dediu M et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with cisplatin plus pemetrexed for advanced non-
LLCG – 22-06-2012 – v3.0
squamous non-small cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13: 247-255. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525-1531. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small cell lung cancer (AVAiL). J Clin Oncol 2009; 27: 1227-1234. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 239-46. Scagliotti G, Parikh P, Von Pawel J, Biesma B, Vansteenkiste J, Manegold C, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced stage non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543-3551. Shen KR, Meyers BF, Larner JM, Jones DR. Special treatment issues in lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132 Suppl 3: 290S-305S. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein R, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 205-216. Weiss G, Rosell R, Fossella F, Perry M, Stahel R, Barata F, et al. The impact of induction chemotherapy on the outcome of second-line therapy with pemetrexed or docetaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2007; 18: 453-460.
LLCG – 22-06-2012 – v3.0
Synthesetabel : Behandeling van gevorderd NKCLC. Systemische therapie is aangewezen bij patiënten met gevorderd NKCLC met een WHO performantiestatus (PS) 0 of 1, ook al zijn ze asymptomatisch, ongeacht de leeftijd, en kan aangewezen zijn bij geselecteerde patiënten met gevorderd NKCLC met comorbiditeit en/of WHO PS >1, en dit omwille van verbetering van de overleving en vooral van levenskwaliteit en symptomen van de ziekte. Fitte patiënten (PS 0-1) • Chemotherapie dient te bestaan uit doublet met een platinum en een 3de generatie. Cisplatine is meest actief, maar carboplatine kan een alternatief zijn omwille van geringere niet-hematologische toxiciteit en organisatorische redenen. • Bij patiënten met niet-squameuze histologie geeft de combinatie van cisplatine en pemetrexed een superieure overleving in vergelijking met cisplatine en gemcitabine. • De duur van de doublet chemotherapie bedraagt 4 tot 6 cycli. • Bij patiënten met een activerende EGFR mutatie in Exon 18, 19 en/of 21 is eerste lijn therapie met een EGFR-TKI een goede keuze.
•
Onderhoudstherapie na de 1ste lijn werd door de EMA goedgekeurd voor pemetrexed (niet-squameus NKCLC niet-progressief na 1ste lijn) en erlotinib (NKCLC stabiel na 1ste lijn). In België wordt erlotinib vergoed in geval van activerende EGFR mutatie en niet-progressief na 1ste lijn). In de indicatie van onderhoudstherapie dienen pro- en con- voor de individuele patiënt afgewogen te worden.
Minder fitte patiënten (leeftijd, comorbiditeit, PS >1) • Monotherapie met een middel van de 3de generatie dient te worden overwogen. • Voor bejaarde patiënten met goede PS en zonder majeure comorbiditeit is waar mogelijk een combinatie van een platinumderivaat met een 3de generatieproduct aangewezen. Tweede (of derde) lijn behandeling heeft vooral een rol in geval van blijvend goede PS (0-2) en indien er goede (respons) en/of duurzame (> 3 maanden) tumorcontrole bereikt werd met de 1ste lijn therapie. • Voor chemotherapie zijn docetaxel of pemetrexed de aanbevolen opties, mede afhankelijk van wat er in de 1ste lijn gebruikt werd. • Erlotinib is actief en kan worden gebruikt in 2de lijn bij patiënten die geen chemotherapie meer aankunnen of in 3de lijn. In België wordt dit enkel vergoed bij patiënten met een positieve EGFR immunohistochemie. In geselecteerde patiënten zoals nooit-rokers, Zuidoost Aziatische origine, patiënten met niet gecontroleerde hersenmetastasen kan erlotinib de voorkeur 2de lijn keuze zijn. De efficiëntie, ook qua kosten-baat verhouding, valt vooral te verwachten bij tumoren met EGFR mutatie. • Geen enkele moleculaire predictor heeft voldoende prospectieve validatie voor keuze tussen diverse herval behandelingen. Klinisch onderzoek is bij deze patiënten van groot belang om de behandelmogelijkheden verder te verbeteren.
