číslo 1
Červen 2014
Redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma
Redakční rada: MUDr. Jaroslava Barkmanová Onkologická klinika VFN, Praha 2
MUDr. Věra Olšovská, Ph.D. II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno
Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. II. interní klinika FN Hradec Králové
Doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA Onkologická klinika FN Motol, Praha 5
Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. III. interní klinika FN Olomouc
MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN, Praha 2
Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D. Onkologické oddělení nemocnice České Budějovice
Doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D. Radioterapeutické a onkologické oddělení a KOC FN Plzeň
MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno
Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
Prof. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5
Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN, Praha 2
Periodicita: 3× ročně Vychází: 16. 6. 2014 Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6 IČO: 61382671 Evidenční číslo: MK ČR E 19104 Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele.
2
Slovo úvodem Vážení přátelé, vítám Vás nad stránkami prvního letošního čísla Somatuline
vybral z velmi bohatého programu několik velmi zajímavých
bulletinu. Rozhodli jsme se v tomto roce pro inovaci a svůj
sdělení. Rád bych upozornil třeba na přednášku prof. Bec-
oblíbený časopis teď najdete v elektronické formě. Věříme,
kerse z Belgie věnovanou genetickému skríningu u pacientů
že Vás tato změna potěší a umožní Vám mít všechna vydání
s hypofyzárními adenomy nebo např. prof. Billerové z USA,
časopisu vždy k dispozici nahrané v elektronickém médiu.
která prezentovala velmi zajímavé výsledky studie s novým
Toto číslo otevírá vzpomínka předsedkyně Kooperativní skupiny pro neuroendokrinní nádory prim. MUDr. Eva Sedláčkové, MBA na MUDr. Oldřicha Louthana ze IV. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Pan doktor Louthan patřil k předním odborníkům na léčbu neuroendokrinních nádorů a byl velmi aktivním členem již zmíněné Kooperativní skupiny. Celý svůj profesní život obětavě pomáhal svým pacientům v nelehkém boji, bohužel on sám svůj boj prohrál v únoru tohoto roku. Čest jeho památce.
blokátorem steroidogeneze v léčbě Cushingova syndromu. Součástí programu bylo i satelitní sympozium společnosti Ipsen, na kterém byly prezentovány výslekdy některých nových studií. Prof. Sebastian Neggers z Holandska představil výsledky studie LEAD, která sledovala účinnost léčby akromegalie u pacientů převedených z léčby oktreotidem LAR v intervalu 4 týdnů na léčbu přípravkem Somatuline® Autogel® 120 mg. Studie ukázala, že většina pacientů může být léčena lanreotidem v prodlouženém intervalu 6–8 týdnů. V rámci kongresu bylo uděleno čestné členství v Evropské endokrino-
Dalším příspěvkem je článek MUDr. Jiřího Tomáška z Ma-
logické společnosti prof. MUDr. Josefu Markovi, DrSc. Chtěl
sarykova onkologického ústavu v Brně. Doktor Tomášek
bych mu touto cestou poblahopřát k tomuto významnému
prezentuje velmi zajímavou kazuistiku pacienta s neuro-
ocenění jeho práce a popřát do budoucna stále neutuchající
endokrinním nádorem G2 (dle klasifikace WHO 2010).
entuziasmus a ještě mnoho spokojených pacientů.
Na uvedeném případu demonstruje sekvenci jednotlivých typů léčby i velmi dobrý symptomatický a antiproliferativní efekt lanreotidu. Ke konci roku 2013 byl pacient stabilizován na léčbě přípravkem Somatuline® Autogel® 120 mg již po dobu 51 měsíců.
Posledním příspěvkem je zpráva MUDr. Evy Sedláčkové, MBA z konference NANETS 2013, která proběhla v říjnu loňského roku ve městě hrdinů Gershwinovy opery Porgy a Bess, v Charlestonu v Jižní Karolíně v USA. Primářka Sedláčková vyzdvihla z programu některé zajímavé body, např.
MUDr. Zdeněk Linke z motolské Fakultní nemocnice v Pra-
roli 68Ga DOTA XXX PET/CT v diagnostice a theranostice
ze připravil pro čtenáře Somatuline bulletinu komentář k re-
(tj. výpočtu terapeutické dávky dle objemu nádoru) NEN.
trospektivní studii, jejímž cílem bylo pokusit se identifikovat
Dále zmiňuje např. výsledky klinické studie CLARINET nebo
faktory predikující léčebnou kontrolu (z hlediska protinádo-
up-date výsledků studie RADIANT 2. Konference NANETS
rového působení) u metastazujících dobře diferencovaných
je velmi komorním setkáním s jasným zaměřením na pro-
nádorů při monoterapii lanreotidem. Primář Linke se po-
blematiku NEN. Malý počet účastníků umožňuje bohatou
drobně věnuje prezentaci výsledků i následné diskuzi a jejich
diskuzi mezi jednotlivými účastníky.
kritickému zhodnocení. Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. ze III. interní kliniky VFN
Vážení přátelé, věřím, že vás nové číslo Somatuline bulletinu zaujme a těším se na další setkávání s Vámi.
v Praze se zúčastnil na začátku května tohoto roku již 16. kongresu Evropské endokrinologické společnosti, který
S úctou
se uskutečnil v polské Wroclawi, která se jako historická křižovatka evropských kultur stala na několik květnových dnů
MUDr. Milan Šikut
skutečnou křižovatkou evropské endokrinologie. Prof. Hána
Medical Director Ipsen Pharma
3
MUDr. OLDŘICH LOUTHAN * 2. 1. 1953 † 5. 2. 2014
Náš kolega MUDr. Oldřich Louthan promoval v roce 1978 na fakultě všeobecného lékařství UK v Praze. Jeho prvním působištěm po promoci bylo interní oddělení nemocnice v Lounech, kde pracoval na pozici sekundárního lékaře. Později se již jako sekundární lékař přesunul na interní oddělení nemocnice ve Slaném. Jeho dalším působištěm se v roce 1987 stala kladenská nemocnice, kde pracoval jako samostatně působící lékař v oboru chemoterapie a klinické onkologie. Odtud již odešel na pracoviště, na kterém strávil většinu svého profesního života – na IV. interní kliniku 1. LF UK a VFN v Praze 2. Na tomto pracovišti působil ve funkci odborného asistenta a mohl tak předávat své hluboké znalosti mnoha studentům medicíny.
pie neuroendokrinních nádorů značenými radionuklidy, ve které patřil k prvním průkopníkům u nás.
Po absolvování I. a II. atestace z vnitřního lékařství v roce 1993 si v souladu se svým profesním zájem ještě doplnil atestaci z klinické onkologie. Zpočátku se krátce věnoval problematice hematoonkologie, avšak poté se plně zaměřil na oblast v té době okrajovou – oblast neuroendokrinních nádorů.
Pokud jde o pedagogickou činnost, ta měla několik rovin. Především jako zkušený internista a vedoucí lůžkového oddělení kliniky předával svoje zkušenosti mladým lékařům i lékařům stážujícím v rámci specializační přípravy, ale těžištěm jeho pedagogické činnosti byla pregraduální výuka. Vedle seminářů i stáží u lůžka, které vedl pro české mediky, se ve stejné míře v úloze zástupce přednosty pro výuku anglické paralelky věnoval i studentům zahraničním. Vedle své oficiální pedagogické práce však byl vždy ochoten se věnovat svým kolegům a dál předávat své bohaté znalosti a zkušenosti. Nikdy neodmítl žádost o radu nebo konzultaci. Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory se proto rozhodla pojmenovat na jeho počest soutěž kazuistik pro mladé lékaře SOUTĚŽ KAZUISTIK MUDr. OLDŘICHA LOUTHANA PRO LÉKAŘE DO 40 LET.
Na tomto úseku medicíny vykonal nesmírně mnoho práce a aktivně se podílel na bouřlivém rozvoji tohoto oboru, v rámci kterého se vypracoval v renomovaného a respektovaného odborníka. Od roku 1998 se pravidelně podílel na činnosti neformální „karcinoidové skupiny“, která se v roce 2008, i díky jeho úsilí, přetransformovala v občanské sdružení s názvem „Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory“. Cílem sdružení bylo sjednotit diagnostické a léčebné postupy, navázat mezioborovou spolupráci, podílet se na klinických studiích, vytvořit konzultační centra, vytvořit národní registr neuroendokrinních nádorů a prosadit tzv. II. čtení histopatologických nálezů. V průběhu let sdružení získalo respekt odborné veřejnosti a úzce spolupracovalo s evropskou organizací ENETS, jejímž byl MUDr. Oldřich Louthan členem, i Českou onkologickou společností. Na mateřské IV. interní klinice založil a řadu let vedl specializovanou ambulanci pro neuroendokrinní nádory. Svým pacientům se vždy věnoval s maximální péčí a díky svému entuziasmu a nadšení umožnil mnoha z nich přístup k léčbě, která nebyla v té době dostupná v České republice. Příkladem může být třeba tera-
4
Vedle publikační činnosti, která zahrnuje řadu článků a sdělení na zahraničních kongresech, byl autorem originální a ojedinělé monografie „Neuroendokrinní nádory“ a spoluautorem další monografie pod názvem„ „Neuroendokrinní nádory trávicího traktu“. Obě práce vyplnily dlouholetý deficit této problematiky v domácím písemnictví a staly se velmi žádanými. Byl ovšem také autorem řady oponentských posudků pro registrační studie pro SÚKL a řady recenzí. Vzhledem ke skvělé znalosti anglického jazyka se příležitostně uplatnil jako překladatel i tlumočník.
MUDr. Oldřich Louthan patřil mezi nejzkušenější lékaře v oblasti neuroendokrinních nádorů u nás. Byl pověstný velkou mírou spolehlivosti a kolegiality, vždy byl připraven pomoci a neztrácel dobrou náladu a smysl pro humor. Jeho bolestný odchod je velkou ztrátou pro všechny. Čest jeho památce. MUDr. Eva Sedláčková, MBA Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory
Kazuistika: dlouhodobá stabilizace metastatického GEP-NET při léčbě lanreotidem MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno Dobře diferencované gastroenteropankreatické neuroendokrinní tumory (GEP-NET) mají ve své většině indolentní charakter s pomalým růstem. I pokud jsou zachyceny v metastatickém stadiu, je jejich růstová dynamika často velmi pomalá. Pokud není nemoc provázena symptomy a není prokázána jasná růstová dynamika, může být pouhé sledování optimálním postupem. V době diagnózy nemůžeme růstovou dynamiku tumoru a jeho metastáz přesně posoudit, tu lze určit až srovnáním nejméně dvou vyšetření v časovém odstupu. Pokud jsou metastázy resekabilní, je optimálním řešením léčba chirurgická. Při diseminaci dominantně do jater mohou být vhodné různé ablační metody. Často ale dochází k postižení mimo játra nebo do více orgánů a v takových případech je dominantní postavení systémové farmakoterapie. Cílem léčby je zastavení nádorového růstu a také zvládnutí hormonálně podmíněné symptomatologie. V praxi požíváme k řešení symptomů analoga somatostatinu octreotid (Sandostatin a jeho depotní formu Sandostatin LAR), obdobný efekt má depotní lanreotid (Somatuline Autogel). Protinádorový efekt octreotidu LAR u midgut NET byl doložen studií III. fáze PROMID. Recentně byl antiproliferativní efekt prokázán ve studii III. fáze CLARINET také u lanreotidu. Do studie CLARINET bylo zařazeno celkem 204 pacientů s hormonálně nefunkčními GEP-NET. 101 pacientů bylo randomizováno do ramene s lan reotidem aplikovaným i.m. v dávce 120 mg jednou za 4 týdny, 102 pacientů bylo zařazeno do kontrolního ramene s placebem. 96% pacientů mělo v době zařazení do studie stabilizované onemocnění. Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese (PFS) a tento medián zatím nebyl v rameni s lanreotidem dosažen. V placebovém rameni byl medián PFS 18 měsíců a rozdíl je statisticky vysoce signifikantní (HR 0,47, p = 0,0002), v případě podskupiny pacientů s midgut byl výsledek HR 0,35, p = 0,009. K nejčastějším nežádoucím účinkům, které se vyskytly v rameni s lanreotidem i placebem, patřil průjem (26 % vs 9 %), bolesti břicha (14 % vs 2 %) a cholelithiasa (10 % vs 3 %). Pacienti s funkčními GEP-NET do studie zařazeni nebyli. Popis případu Doposud zdravý 53letý muž byl začátkem roku 2006 vyšetřen pro 3 měsíce trvající hubnutí a neurčité bolesti břicha. Posledních několik měsíců měl mírnou nepravidelnost stolice, průjmy ani zácpu neměl. V ultrazvukovém obraze byla patrna vícečetná ložiska v játrech a infiltráty paraaortálně a prekaválně. Tento obraz diseminovaného nádorového onemocnění byl popsán také při CT vyšetření. V laboratorním nálezu nebyly zachyceny významné odchylky v krevním obraze ani v základních laborator-
ních parametrech. Normální hodnoty měly nádorové markery (CEA, Ca 19-9, Ca 72-4, AFP, HCG). Diagnostická laparoskopie v dubnu 2006 prokázala mnohočetný ložiskový proces v játrech, nádorovou infiltraci na mesenteriu. Primární nádor nebyl zjištěn, byl ale předpoklad origa v oblasti tenkých kliček. Nádor byl verifikován excizí z mezenteria. Histologie byla uzavřena jako metastáza dobře diferencovaného maligního karcinoidu, vzhledem ke Ki67 10 % jde podle WHO klasifikace z roku 2010 o neuroendokrinní tumor G2. Hladina chromograninu A (CgA) vstupně vyšetřena nebyla. Vzhledem k rozsahu tumoru, symptomatologii a nejisté růstové dynamice byla do první linie volena chemoterapie v kombinaci streptozocin/5-fluorouracil. Po 2 cyklech chemoterapie došlo k zlepšení klinického stavu s ústupem bolestí, ustoupilo nechutenství. Celkem bylo podáno 7 cyklů chemoterapie, podle RECIST kriterií bylo dosaženo parciální remise. Chemoterapie byla celkově dobře tolerována, byla provázena neutropenií G2. Po 7 cyklech chemoterapie byl pacient dále sledován. K asymptomatické progresi v játrech došlo po 7 měsících od skončení chemoterapie v červnu 2007. Do druhé linie systémové léčby byl podán interferon alfa v dávce 5 mil. jednotek 3× týdně s.c., cílem léčby bylo dosáhnou stabilizace. Také tato léčba byla dlouhou dobu dobře tolerována, dávka interferonu byla upravována v závislosti na stupni průvodné neutropenie. Při léčbě interferonem došlo ke stabilizaci onemocnění podle CT obrazu. Po roce léčby se objevila těžko zvladatelná svalová slabost, která po vysazení interferonu v září 2008 zcela ustoupila. Pacient léčbu interferonem alfa dále odmítl. Při stabilizovaném onemocnění a výborném výkonnostním stavu (WHO PS = 0) byl pacient dále sledován. Hladina CgA při přerušení léčby byla 64 μg/l. Po 9 měsících v červnu 2009 byl na CT zaznamenána progrese onemocnění v játrech i na mesenteriu a CgA byl zvýšen na 447 μg/l. Zvažovali jsme znovu zahájení chemoterapie se streptozocinem, ale toto cytostatikum nebylo v té době dostupné. U pacienta se nově objevily epizody průjmů a návalů horka, nově vzniklé projevy funkční hormonální aktivity nádoru. V září 2009 byla zahájena léčba lanreotidem s cílem zvládnout hormonálně podmíněné příznaky. Cíle léčby bylo dosaženo
5
po první aplikaci Somatuline® Autogel® 60 mg i.m. Během 3 měsíců došlo k poklesu hladiny CgA na hodnotu 220 μg/l. Při přešetření po 3 a 7 měsících léčby byla zaznamenána mírná regrese nádorových ložisek, podle RECIST kriterií šlo o stabilizaci onemocnění. Pacient byl s léčbou spokojen, ale přál si maximálně prodloužit intervaly návštěv na onkologické ambulanci. To umožnilo podání vyšší gramáže lanreotidu. Intervaly v podání Somatuline® Autogel® 120 mg jsme postupně prodloužili na 8 týdnů. Další pravidelné kontroly klinického stavu, laboratorních parametrů a také CT přešetření mají monotónní a příznivé výsledky. Pacient je asymptomatický, ve výborném klinickém stavu žije normálním životem. Hodnoty krevního obrazu a základní biochemické parametry jsou normální, hladina CgA se pohybuje stabilně kolem 200 ug/l. V rámci monitorace možných nežádoucích účinků se zaměřujeme také na hladinu jaterních obstrukčních enzymů a případnou nově vzniklou cholelithiázu.
Poznámky
6
V prosinci 2013 pacient žije pacient 8 let s metastatickým GEP-NET G2. Prvotní symptomatologie daná objemem a tlakem nádorové masy v dutině břišní byla zvládnuta chemoterapií se streptozocinem, která vedla k regresi nemoci. Více než roční léčba interferonem alfa byla také úspěšná, dokázala stabilizovat nemoc. Podání chemoterapie a také interferonu alfa bylo limitováno průvodnou toxicitou léčby. Léčba lanreotidem vedla rychle k ústupu hormonálně podmíněných symptomů ale především k dlouhodobé stabilizaci onemocnění s nulovými nežádoucími účinky léčby a normální kvalitě života. V prosinci 2013 je nemoc při léčbě lanreotidem stabilní 51 měsíců, tedy 4 roky a 3 měsíce. Kazuistika ukazuje protinádorovou účinnost lanreotidu také v případě dokladované progrese metastatického funkčního GEP-NET.
Komentář ke studii: Ki67 proliferation index, hepatic tumor load, and pretreatment tumor growth predict an antitumoral efficacy of lanreotide in patients with malignant digestive neuroendocrine tumors MUDr. Zdeněk Linke Onkologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 5 Úvod Autoři retrospektivní klinické studie Palazzo, Lombars-Bohas, Cadiot et al. presentují výsledky léčby lanreotidem; a to v závislosti na některých charakteristikách souboru pacientů a jejich nemoci. Již od 90. let minulého století i v současné době je k dispozici řada klinických studií, které prokazují nejen symptomatický efekt somatostatinových analog (ústup karcinoidního syndromu)1, ale i přímý cytotoxický efekt2,3,4. Navíc jsou k dispozici data klinických studií, kde je protinádorový efekt somatostatinového analoga prokázán u neuroendokrinních tumorů mitgut i proti randomizovanému ramenu s placebem, tj. ve dvojitě slepé studii5. Nicméně informací o možných prediktivních faktorech předpokládaného efektu somatostatinových analog je velice málo. Cílem této retrospektivní studie bylo tedy pokusit se identifikovat právě tyto faktory, které predikují léčebnou kontrolu (léčebné odpovědi + stabilizace nemoci) metastazujících dobře diferencovaných neuroendokrinních nádorů při léčbě monoterapií lanreotidem. Hodnocená populace a cíle studie Retrospektivní analýza byla provedena u 68 pacientů ze 4 významných francouzských onkologických center, kteří byli léčení lanreotidem MP (aplikace každých 14 dnů) či lanreotidem Autogel (aplikace každých 28 dnů); všichni pacienti měli diagnostikován metastazující dobře diferencovaný neuroendokrinní nádory dle klasifikace WHO 2000 a WHO 2004. Primárním cílem bylo zhodnocení přežití bez progrese (PFS) dle RECIST kritérií a trvání léčebné odpovědi mezi první aplikací lanreotidu a dokumentovanou radiologickou progresí. Medián věku pacienta dosahoval 59,4 roku, poměr muži/ženy byl 39/29; celkem bylo vyhodnoceno 68 pacientů. Z nich 5 pacientů mělo genetický podklad choroby jako MEN1 či VHL (7,5 %). Funkční NET mělo 37 pacientů z 68 hodnocených (54 %); z těchto 37 pacientů mělo jasný karcinoidní syndrom 32 subjektů (86 %). Lokalizace primárního tumoru foregut byla u 19 pacientů (28 %) a midgut u 40 pacientů (59 %), u 9 pacientů nebyla primární lokalizace nádoru známa (13 %); jaterní metastázy byly přítomny u 62 pacientů (91 %), peritoneální karcinomatóza u 18 pacientů (27 %) a extraabdominální metastázy u 14 pacientů (21 %). Výsledky Z 68 hodnocených pacientů bylo 59 z nich léčeno lanreotidem Autogel (86,8 %), 6 pacientů lanreotidem MP (8,8 %), 3 pacienti
byli léčeni oběma formami lanreotidu (4,4 %). Medián dávky lanreotidu Autogel byl v dávce 90 mg každých 28 dnů. Významnější nežádoucí účinky léčby lanreotidem nebyly pozorovány, nebyla zaznamenána symptomatická cholecystolitiáza. Léčba byla ukončena z důvodu nežádoucích účinků jen u 3 pacientů po 7, 15 a 30 měsících a to u 2 pacientů pro průjmy a u 1 pacienta pro bolesti břicha. Medián přežití bez progrese (PFS) byl vyhodnocen u 39 pacientů ze 68 zařazených a dosahoval 29 měsíců. Léčebná odpověď během aplikace lanreotidu zaznamenána nebyla, ale léčebná kontrola (stabilizace nemoci) u 5 z 10 pacientů, kde před nasazením lanreotidu choroba progredovala! Progrese byla vyhodnocována ve skupinách do 6 měsíců od nasazení lanreotidu, mezi 6.–24. měsícem od nasazení a déle než 24 měsíců od započetí léčby. Do 6 měsíců byly zaznamenány progrese u 13/39 pacientů (33,3 %), mezi 6.–24. měsícem u 18/39 pacientů (46,2 %), po více než 24 měsících u 8/39 pacientů (20,5 %). Jasnými signifikantními prediktivními faktory pro následný efekt a stabilizaci choroby při léčbě lanreotidem byly stanoveny univariační analýzou u hodnocené populace Ki67 proliferační index pod 5 %, negativní vstupní somatostatinová receptorová scintigrafie, neprogredující tumor v době nasazení lanreotidu, postih jaterního parenchymu metastázami pod 25 % objemu jater, vstupní sérová hladina chromograninu A pod 5-násobek horní hranice jeho normy. Populace pacientů s Ki67 proliferačním indexem ≤ 5 % dosahovala mediánu PFS 35 měsíců, kdežto u pacientů s Ki67 > 5 % byl medián PFS jen 9,5 měsíců (p < 0,00001). U pacientů s pozitivní somatostatinovou scintigrafií dosahoval medián PFS 21 měsíců, u pacientů s negativní scintigrafií nebyl medián PFS dosažen (nad 70 měsíců) (p = 0,0159), efekt předchozí léčby – stabilizace choroby – dosahoval medián PFS 46 měsíců, kdežto u předchozí progrese choroby jen 6 měsíců (p = 0,0005). Populace s postihem jater metastázami ≤ 25 % jejich objemu nebyl medián PFS dosažen (nad 80 měsíců), u populace s postihem jater > 25 % byl medián PFS 15 měsíců (p = 0,005). Populace se vstupní hodnotou chromograninu A pod 5násobek normy dosahovalo medián PFS mediánu 35 měsíců, u populace nad 5násobek chromograninu A jen 13 měsíců (p = 0,0236). Populace s předchozí resekcí primárního tumoru dosahovala
7
mediánu PFS 32 měsíců, u populace bez resekce 12 měsíců (p = 0,0005). V multivariační analýze jako signifikantní faktory následné stabilizace choroby při léčbě lanreotidem byly potvrzeny faktory Ki67 proliferační index pod 5% (HR = 0,262), stabilizace choroby před započetím lanreotidu (HR = 0,241) a jaterní postih metastázami pod 25 % jejich objemu (HR = 0,237). Diskuse a kritický pohled na presentovaná data Jedná se o retrospektivní analýzu a proto lze studii vytknout celkem standardní nedostatky všech retrospektivně hodnocených dat. Populace byla celkem dosti heterogenní – jednalo se o NET s vyjádřeným i nepřítomným karcinoidním syndromem; na druhou stranu byla dodržena podmínka nepředléčenosti somatostatinových analog. Intervaly radiologických kontrol byly různé – od 1 do 6 měsíců (i když při PFS se může toto zdát ex post nevýznamné). Na druhou stranu je nutno zmínit věc běžnou v klinických prospektivních studiích – stupeň postihu jater byla zajištěna čtením jednoho radiologa. Medián PFS byl podobný dosahovaným výsledkům v jiných studiích a stabilizace choroby před započetím terapie odpovídalo zlepšení PFS i v dalších studiích. V klinické studii CLARINET nebyl medián PFS v rameni s lanreotidem dosažen a u 62 % pacientů nedošlo k progresi do konce 2. roku léčby; i v této studii byly prediktory účinnosti mitgut nádory, G1-2 nádory (nízký Ki67 proliferační index) a postih jater metastázami pod 25 % jejich objemu na počátku terapie. Klinická studie PROMID s aplikací okreotidu dosáhla ve skupině s afunkčními NET velice podobných výsledků mediánu PFS – 28,8 měsíců, u funkčních NET byl medián PFS 14,3 měsíců.
v moči a jejich vývoj během léčby lanreotidem, případně jeho prediktivní význam, což asi souvisí s náročností vyšetření pacienta a znatelný odklon od tohoto vyšetření. Charakteristiky choroby, které se staly prediktorem účinnosti lanreotidu (Ki67 proliferační index pod 5 %, negativní somatostatinová receptorová scintigrafie, neprogredující tumor v době nasazení lanreotidu, postih jaterního parenchymu metastázami pod 25 % jejich objemu, vstupní sérová hladina chromograninu A pod 5-násobek horní hranice jeho normy), byly takto celkem očekávané, na druhou stranu ne všechny předpoklady v onkologii se praxí potvrdily. Výše uvedené faktory touto retrospektivní studií byly potvrzeny jako příznivé prediktory účinnosti lanreotidu.
Literatura: 1. Oberg K, Kvols L, Caplin M, Delle Fave G, de Herder W, Rindi G, et al: Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastropancreatic systém. Ann Oncol 2004: 15:966-973. 2. Wymenga AN, Eriksson B, Salmela PI, Jacobsen MB, Van Cutsem EJ, Fiasse RH, et al: Efficacy and safety of prolonged-release lanreotide in patients with gastrointestinal neuronedocrine tumors and hormone-related symptoms. J Clin Oncol 1999; 17:1111-1117. 3. Saltz L, Trochanowski B, Buckley M, Heffernan B, Nieddzwiecki D, Tao Y, et al: Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors. Cancer 1993; 72:244-248 4. Ducreux M, Ruszniewski P, Chayvialle JA, Blumberg J, Cloarec D, Michel H, et al: The antitumoral effect of the long-acting somatosta-
V analyzované studii nedosažení léčebných odpovědí dle RECIST jistě nelze považovat za neúspěch lanreotidu, protože významné regrese nádoru a léčebné odpovědi jsou celkem vzácné a ne prvořadé. Naopak důležitý je průkaz stabilizace choroby a pokles sérového chromograninu A, ústup karcinoidního syndromu. Ve studii nebyly presentovány vstupní hodnoty odpadů metabolitů serotoninu – 5-hydroxyindoloctové kyseliny
Poznámky
8
tin analog lanreotide in neuroendocrine tumors. Am J Gastroenterol 2000; 95:3276-3281. 5. Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, et al: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27:4656-4663.
16. kongres Evropské endokrinologické společnosti Prof. MUDr. Václa Hána, CSc. III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha 2
Ve dnech 3.–7. května 2014 se ve Wroclawi v Polsku konal 16. kongres Evropské endokrinologické společnosti. Účastnilo se ho zhruba 2600 účastníků převážně s Evropy, ale přednášeli tam i pozvaní řečníci z USA, Brazílie a dalších států světa. Kongres otevřel na slavnostním zahájení president Evropské endokrinologické společnosti (ESE) prof. Bouchard, který při této příležitosti předal ocenění výzamným endokrinologům. Mezi nimi obdržel čestné členství ESE dlouholetý předseda České endokrinologické společnosti, prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Cena Geoffrey Harrise, která je každoročně udělována významným vědcům na poli neuroendokrinologie, byla předána prof. A. Grossmanovi z Velké Británie. Ten ve slavnostní přednášce shrnul současné pohledy na molekulárně biologickou podstatu vzniku nádorů hypofýzy. Dále byla udělena cena European Journal of Endocrinology, jež představuje ocenění za přínos na poli endokrinologie významnými publikacemi. Letos ji obdržel prof. M. Fassnacht, který se zasloužil především o pokroky v léčbě karcinomu nadledvin. Kongres byl opět rozdělen na sdělení formou plenárních přednášek, kontroverzních diskusí na určité téma, bloků sympozií a kratších ústních sdělení, „setkání s odborníkem“ a dále bylo na kongresu vystaveno 1152 posterů, ke kterým probíhala diskuse v době polední přestávky. Byl zastoupen i sesterský program několika bloky ústních sdělení a 8 posterů. Současně probíhající program v několik sekcích na takovýchto akcích neumožňuje navštívit všechno, co by bylo zajímavé slyšet, ale účastník je odsouzen k tomu vybrat si jen něco. Proto ani moje zpráva nemůže postihnout vše zajímavé a nemůže ani jít do detailů. Pro zájemce uvádím odkaz na abstrakta z kongresu: http://www.endocrine-abstracts.org/ea/0035/default.htm
může jako orientační pomůcka sloužit informace, že u hypotyreozy je obvykle TSH přes 20 mIU/l. Podobně je to s hypertyreozou, kde u skutečné hypertyreozy je obvykle TSH pod hranicí měřitelnosti metodou (při adekvátně vyšších hodnotách tyr. hormonů), zatímco pokles TSH v souvislosti s těžším základním onemocněním nebývá obvykle tak hluboký. Prof. van den Berghe přednesla výsledky hodnocení kortikotropní osy u kriticky nemocných pacientů. V prezentovaných studiích ukázala např. na sníženou clearance kortizolu v kritickém stavu. Hypotalamo-hypofyzární funkce Prof. Beckers se věnoval ve svém vystoupení genetickému skríningu u pacientů s adenomy hypofýzy. Ukázal na vysoký záchyt skríningu mutace AIP především u pacientů s gigantismem (až u 33 %) a dále u mladých pacientů do 20, resp. 30 let. Adenomy hypofýzy u pacientů v rámci syndromů (např. MEN 1, FIPA) se ve srovnání se sporadickými adenomy vyskytují především u mladých pacientů, jsou významně větší a rezistentní k léčbě. Autoři z Velké Británie (C.Jayasena et al.) demonstrovali, že intravenosní infuzí kisspeptinu lze aktivovat pulzatilní sekreci LH a FSH u žen s hypotalamickou amenoreou. K. Timper ze Švýcarska prezentovala velmi praktické výsledky využití stanovení copeptinu při diferenciální diagnostice syndromu polyurie – polydipsie (COSIP study). Velmi zajímavý byl blok o nenádorových onemocněních hypofýzy. Prof. Caturegli z USA, který je předním expertem na problematiku autoimunitní hypofysitidy podal přehled o vyšetřovacích metodách a dále o etiologii hypofysitidy indukované biologickou léčbou ipilimumabem (blokátor CTLA4). Prof. Pekic ze Srbska zmínila neobvyklé
Sdělení věnovaná endokrinologii kritických stavů Prof. Peeters z Holandska prezentoval zajímavé výsledky sledování parametrů tyreotropní osy u pacientů v těžkém stavu na jednotkách intenzivní péče. Hodnocení funkce tyreotropní osy u těchto pacientů je složité a závisí na více faktorech. Jedním z faktorů je tíže základního onemocnění, dále pak časový faktor (zda jsou odběry provedeny v těžkém stavu – v rekonvalescenci – nebo až v odstupu), vliv různých medikamentů, které ovlivňují uvolnění thyroxinu z vazby na vazebnou bílkovinu (např. heparinu) a vliv i dalších léků (např. amiodaron, kortikoidů, furosemidu atd.). Při hodnocení, zda je při zvýšené hodnotě TSH přítomna skutečná hypotyreoza, nebo jde jen o dynamické změny v koncentraci TSH v rekonvalescenci těžce nemocného pacienta
9
infekce (hemoragická horečka) a prof. Drake z Londýna referoval o obtížné diagnostice TBC hypofýzy. Tromboembolismus a kontracepce Jeden blok přednášek byl věnovaný Tromboembolismu a kontracepci. Profesor gynekologie O. Lidegaard z Dánska demonstroval, že nejlepší profil z uvedeného hlediska má především kontracepce založená na samotných gestagenech (nezvyšují riziko) a orální kontraceptiva 2. generace. Nadledviny Zajímavé bylo sdělení prof. M. Reinckeho z Německa, který v přednášce „rok nadledvin“ poukázal na nejvýznamnější publikace z posledního roku. Zmínil například publikaci o léčbě adrenokortikální krize v European journal of Endocrinology v roce 2013 (Hahner a spol.) aplikací Hydrokortisonu s.c. pacientem při potřebě akutního podání vyšší dávky při interkurentním onemocnění. Dále referoval o třech publikacích v Nature genetics, které objasňují genetickou podstatu adenomů s primárním aldosteronismem. Upozornil též na 3 publikace v NEJM o etiologii primární ACTH independentní adrenokortikální hyperplazie a adenomů nadledvin s Cushingovým syndromem (v katalytické subjednotce PKA – PRKACA). Zmínil i publikaci o zvýšení kardiovaskulárního rizika subklinického Cushingova syndromu. Profesorka B. Biller z Bostonu, USA, prezentovala výsledky studie s novým blokátorem steroidogeneze LCI699 (podobným Metopironu) v léčbě Cushingova syndromu. Jedná se o první data s velmi dobrou účinností na hyperkortizolismus, avšak zatím nejsou zkušenosti s dlouhodobým podáváním a potenciálními vedlejšími účinky. Neuroendokrinní nádory V bloku věnovaném neuroendokrinním nádorům byly představeny výsledky základního výzkumu, které dávají základ pro vývoj nových léků (prof. Giandomenico ze Švédska), terapeutické modely (prof. Glasberg z Izreaele) a současné možnosti léčby NET (prof. M. Pavel z Berlína). Byly prezentovány výsledky studií s dlouhodobě působícími analogy somatostatinu, které prodlužují dobu do progrese onemocnění – PROMID a CLARINET. Androgeny v léčbě metabolického syndromu Velmi živou formou sdělení jsou diskuse odborníků na určité téma, kde oba diskutující obhajují opačný názor. Taková byla i diskuse, zda mají být podávány androgeny mužům v léčbě metabolického syndromu a diabetes mellitus 2. typu. Většina v sále zastávala před i po diskusi názor, že ze samotných metabolických důvodů není podávání androgenů indikováno. Doporučení pro léčbu hyponatrémie V rámci ECE 2014 byla představena též nová Doporučení pro léčbu hyponatrémie. Na základě pečlivého rozboru písemnictví a síly důkazů se v terapii přiklánějí ke klasickým postupům jako restrikci tekutin a podávání urey a dále z nich vyplývá významné varování před rizikem nadměrně rychlé korekce při podávání vaptanů (blokátorů V2 receptorů), zejména například v kombinaci s omezením příjmu tekutin (Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hypo-
10
natraemia. Eur J Endocrinol. 2014 Feb 25;170(3):G1-47.). Rychlost korekce natremie nemá přesáhnout prvý den 10 mmol/l a kterýkoliv další den 8 mmol/l. Pokud k tomu dojde, je ke zvážení snížení natremie intravenosní dilucí nebo i podání DDAVP, aby se předešlo rozvoji myelinolýzy. Laboratorní měření hormonů Poslední den kongresu se uskutečnilo symposium věnované problematice laboratorního měření hormonů a interpretaci výsledků. Profesor Frystyk z Dánska upozornil na rozdílné výsledky stanovení růstového hormonu a IGF-1 při užití různých esejí a za různých patofyziologických stavů. Prof. M. Gurnell z Velké Británie zase poukázal na problémy při hodnocení funkce tyreotropní osy, na vlivy různých laboratorních esejí i na vliv vzácných vrozených onemocnění jako je familiární dysalbuminemická hypertyroxinemie nebo rezistence k tyreoidálním hormonům. V poslední přednášce tohoto symposia Dr. Taylorová z Velké Británie demonstrovala výhody stanovení steroidů s užitím hmotnostní spektrometrie. Symposium společnosti Ipsen Na symposiu společnosti Ipsen byly prezentovány nové poznatky z oblasti somatostatinových receptorů a analogů somatostatinu a z léčby NET. V úvodní přednášce přednesl prof. Castaňo novinky z molekulární biologie somatostatinových receptorů. V následujícím sdělení představil prof. S. Neggers výsledky studie LEAD. V ní byli pacienti léčení octreotidem LAR převedeni na Lanreotide Autogel, což umožnilo prodloužit interval aplikací mezi injekcemi a zlepšit komfort pacientů při léčbě při zachování potlačení aktivity akromegalie. Profesorka M. Pavel hovořila o antiproliferativním účinku SMSA a prezentovala výsledky studií CLARINET a PROMID. Tyto studie prokázaly, že SMSA prodlužují interval do progrese onemocnění NET. V poslední přednášce prof. Newey ukázal na konkrétních kazuistikách význam SMSA v léčbě MEN 1. Organizační záležitosti Součástí programu ECE byla i setkání věnovaná organizaci. Proběhla například plenární schůze členů European Society of Endocrinology. (Aktuální složení výboru ESE po proběhlých volbách najdou zájemci na stránkách ESE). Dále na kongrese prezentovali představitelé UEMS (sekce endokrinologie European Union of Medical Specialists, předseda prof. A. Luger z Vídně) současný systém postgraduálního vzdělávání v jednotlivých zemích EU, jeho velkou variabilitu a dále představili výměnný program 3E pro mladé endokrinology (detaily jsou vyvěšeny na stránkách ČES). Kongres měl vysokou odbornou úroveň a nepochybně byl přínosem pro všechny zúčastněné jak po odborné, tak společenské stránce a přispěl k vytvoření dalších pracovních vazeb mezi evropskými endokrinology. Česká republika byla na kongrese zastoupena několika postery a prof. Marek a prof. Hána předsedali v některých sekcích odborného programu. Příští kongres Evropské endokrinologické společnosti se bude konat 16.–20. 5. 2015 v Dublinu v Irsku.
Konference NANETS 2013 v americkém Charlestonu MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha 2
Ve dnech 3.–7. 10. 2013 jsem se zúčastnila NANETS konference v Charlestonu, v Jižní Karolině: Emerging targets and Therapeutic Advances in NET Management. Progam konference byl velmi obsažný a pokrýval všechny základní oblasti problematiky NEN přes klinické po výzkumné oblasti. Vyslechli jsme přehled všech klinických trialů s NET probíhajících t.č. v USA. Poučná byla výuková přednáška s patologickou problematikou, zdůrazňující pravděpodobné budoucí posunutí hranic Ki- 67 mezi G1 a G2 nádory na 5 %, rozpad G3 nádorů na další podskupiny (např. nad a pod 55 % Ki-67) a nutnost přiblížení klasifikace plicních nádorů gastroenteropankreatickým zavedením Ki-67 do klasifikace. Sekce zobrazovacích metod zhodnotila přínos klasických zobrazovacích metod, zejména MRI při jaterním postižení, jednoznačně však vyzdvihla výhody 68Ga DOTA XXX PET/CT u dobře diferencovaných nádorů co do citlivosti i reprodukovatelnosti vyšetření, jakož i s ohledem na theranostiku, tj. výpočet terapeutické dávky podle objemu nádoru. Vyslechli jsme i hodnocení nádorové odpovědi dle RECIST kritérií 1.0 a 1.1. versus Choi kritéra, poslední přímo z úst profesorky Haesun Choi z MD Anderson. Chirurgické přístupy k řešení jaterních metastáz byly zastoupeny konsensuálním názorem expertní skupiny, která letos v Londýně zveřejnila odpovědi na 15 zásadních otázek, z nichž mnohé zůstaly vhledem k nedostatku důkazů bez zásadního doporučení. Zajímavé bylo sdělení o řešení karcinoidové krize, která nemá pevnou definici. Lze za ni považovat permanentní flush a průjem, v dalších stupních pak bronchokonstrikci, hypertenzi, hypotenzi, oběhovou instabilitu a nakonec multiorgánovou krizi. K prevenci se používají jak depotní analoga, tak krátkodobý sandostatin s.c., jehož dávky varírují od 50 do 500 µg, případně lze konvertovat na jeho kontinuální infuzi. Transplantace jater není u NET standardní metodou a je indikována velmi vzácně u vybraných jedinců.
rozhodováno mezi appedektomií a pravostrannou hemikolektomií. Další oddíl se zabýval vzácnými syndromy. Sdělení prof. Pacáka bylo věnováno feochromocytomu a paragangliomu, další pak insulinomu a Zollinger-Ellisonově syndromu. Vyslechli jsme i závěry 3 klinických studií fáze III. Passireotid versus octreotid lar neprokázal lepší efekt kontroly syndromů, ale má tendenci zlepšovat PFS. Pozitivní výsledky depotního lanreotidu na prodloužení PFS u gastroenteropankreatických dobře diferencovaných nefunkčních nádorů oproti placebu prokázala studie Clarinet. Radiant 2 updatoval výsledky celkového přežívání. Nechyběla ani sekce Best of ENETS s výběrem prací ze základního výzkumu (sekvenování exonu, CTC, miRNA exprese), s výběrem prací o nových cílených strategiích (PI3K-mTOR, epigenetika, onkolytické viry) i s výběrem klinických sdělení. Velký zájem byl věnován problematice PRRT, které se zdá být vysoce efektivní metodou, která významně prodlužuje PFS, OS i kvalitu životu při velmi nízkém procentu nežádoucích účinků. Již probíhá randomizovaný trial u mid-gut NET s kontrolním ramenem s high dose octreotidem lar (60 mg a 28 dní), brzo se otevře studie u pankreatických NET. Zatím není jasná otázka načasování PRRT v rámci možností sekvenční léčby, ev. jeho kombinace s jinými modalitami. Součástí konference bylo i interaktivní řešení složitých a neobvyklých klinických případů, které jako vždy vyvolalo bouřlivou diskusi a prokázalo celkem oprávněnou nejednoznačnost klinických postupů u těchto vzácných nádorů. Ve srovnání s ENETS konferencí byla NANETS konference velmi komorní, a to i přes poměrně velkou účast evropských odborníků, kvalitou však nikterak nezaostávala a menší počet účastníků pokytl prostor pro bohatou diskuzi.
Samostatná přednáška byla věnována apendikálnímu NET, kdy je podle velikosti nádoru (1,1–2 a nad 2 cm ) a přítomnosti dalších rizikových faktorů jako je angioinvaze a prorůstání do mesoappendixu, případně i podle histologie (MANEC, globlet cell)
11
120 mg
Zkrácená informace o přípravku: Název přípravku: Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg & 120 mg. Kvalitativní a kvantitativní složení: Lanreotidum 60 mg, 90 mg, 120 mg (jako lanreotidi acetas). Každá předplněná stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající 0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg lanreotidu. Terapeutické indikace: Dlouhodobá léčba pacientů s akromegalií, hladiny GH a/nebo IGF-1 zůstávají abnormální po chirurgické léčbě a/nebo radioterapii a u pacientů, pro které není chirurgická léčba a/nebo radioterapie možností volby. Úleva od příznaků spojených s akromegalií. Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory. Dávkování a způsob podání: 60 mg, 90 mg nebo 120 mg každých 28 dnů formou hluboké subkutánní injekce do hýždí. U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku, může být podán buď pacientem, nebo poučenou osobou. V případě samoinjekce by měla být injekce podána do horní zevní části stehna. Kontraindikace: Přecitlivělost na lanreotide nebo příbuzné peptidy. Zvláštní upozornění: Lanreotid může snižovat motilitu žlučníku a vést ke vzniku žlučových kamenů. Pacienti by měli být pravidelně sledováni. Podle farmakologické studie u zvířat a u lidí může způsobit přechodnou inhibici sekrece inzulínu a glukagonu. Proto se může u diabetiků, léčených přípravkem Somatuline Autogel, objevit hypoglykémie nebo hyperglykémie. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi. U akromegalických pacientů bylo pozorováno mírné snížení funkcí štítné žlázy. U pacientů bez kardiálních problémů může vést lanreotid ke snížení pulsové frekvence. U pacientů trpících na srdeční poruchy před léčbou lanreotidem se může objevit sinusová bradykardie. Pozornosti je třeba, pokud se zahajuje léčba lanreotidem u pacientů s bradykardií. U pacientů s karcinoidními tumory nesmí být lanreotid předepsán před tím, než se vyloučí přítomnost obstruktivního intestinálního tumoru. Interakce: Průvodní podání injekce lanreotidu s cyclosporinem může snížit hladinu cyclosporinu v krvi, z toho důvodu je třeba hladinu cyclosporinu v krvi monitorovat. Farmakodynamické vlastnosti: U somatostatinových analog byl zaznamenán antiproliferativní účinek. Klinicky byl tento účinek u lanreotidu prokázán stabilizací nádoru při podání dávky 120 mg. Antiproliferativní účinek se jeví jako významný u pacientů s dobře diferencovaným pokročilým neuroendokrinním nádorem středního střeva.* V otevřené studii byl Somatuline Autogel 120 mg podáván každých 28 dní po dobu 48 týdnů 90ti dosud neléčeným akromegalickým pacientům s diagnostikovaným hypofyzárním makroadenomem. Pacienti, u kterých se v průběhu trvání studie očekávala potřeba operace hypofýzy nebo radioterapie, byli vyloučeni. Zatímco počet pacientů, kteří dosáhli požadovaných hodnot, nedosáhl statistické významnosti, u 56/89 pacientů (63 %–95 % CI: 52 %–73 %) bylo v týdnu 48 pozorováno klinicky významné zmenšení objemu tumoru o ≥ 20 %. Zmenšení o méně než 20 % bylo získáno u 24/89 pacientů (27 %) a zvětšení objemu tumoru bylo pozorováno u 9/89 pacientů (10 %). V týdnu 48 bylo průměrné procentuální zmenšení objemu tumoru 26,8 %. Při počátečním vyšetření byly hladiny růstového hormonu ≤ 2,5 μg/l u 13 (14,4 %) pacientů a hladiny IGF-1 byly v normálním rozsahu u 1 (1,1 %) pacienta. V týdnu 48 byly hladiny růstového hormonu pod 2,5 μg/l u 77,8 % pacientů a hladiny IGF-1 byly normalizovány u 50 %. Normalizované hladiny IGF-1 se současnou hladinou růstového hormonu pod 2,5 μg/l byly pozorovány u 43,5 % pacientů. Většina pacientů hlásila zřetelnou úlevu od symptomů akromegalie jako je bolest hlavy (38,7 %), únava (56,5%), nadměrné pocení (66,1 %), artralgie (59,7 %) a otoky měkkých tkání (66,1 %). Snížení objemu tumoru stejně jako hladin růstového hormonu a IGF-1 bylo pozorováno od 12. až do 48. týdne.* Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: průjem, únik stolice, bolest břicha, cholelitiáza. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě 2°C–8°C (v chladničce) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nemrazit. Držitel rozhodnutí o registraci: Ipsen Pharma, Boulogne Billancourt, Francie. Registrační číslo: 56/002/03-C, 56/003/03-C, 56/004/03-C. Datum registrace/prodloužení registrace: 8. 1. 2003/23. 9. 2009. Datum poslední revize textu: 7. 5. 2014. *Prosím, všimněte si změny textu SPC. Na lékařský předpis, síly 120 mg a 60 mg ke dni tisku plně hrazeny zdravotní pojišťovnou dle podmínek režimu O/P. Síla 90 mg není hrazena zdravotní pojišťovnou.
15
MK ČR E 19104/6-2014, Exp.: 6/2016
Pokud máte jakékoliv další informace obraťte se, prosím, na adresu: Ipsen Pharma, Evropská 136, 160 10 Praha 6, tel.: 242 481 821, fax: 242 481 828 e-mail:
[email protected], www.ipsen.cz www.neuroendokrinni-nadory.cz www.netipedia.org
