Recurrente koorts na een vakantie in de Verenigde Staten

C a s u ï s t i e k

Recurrente koorts na een vakantie in de Verenigde Staten Recurrent fever after a holiday in the United States

Auteurs

C.L. Vermont, R.W. Vreede en N. van der Lely

Trefwoorden

doxycycline, ehrlichiose, humane granulocytaire anaplasmose, Ixodes-teek

Key words

doxycyclin, ehrlichiosis, human granulocytic anaplasmosis, Ixodes tick

Samenvatting

Een tiener presenteerde zich met koorts, malaise, myalgie, gewichtsverlies en braken na een vakantie in de natuurparken in het zuidwesten van de Verenigde Staten. De klachten bleken veroorzaakt door humane granulocytaire anaplasmose, voorheen bekend als ehrlichiose, een door teken gemedieerde infectieziekte die wordt veroorzaakt door Anaplasma phagocytoliticum. Deze infectie kan ook in Nederland worden opgelopen.

Summary

A teenager suffered from fever, malaise, myalgia, weight loss and vomiting after travelling around in several national parks in the south west of the United States. She suffered from human granulocytic anaplasmosis, formerly known as ehrlichiosis, a tick-borne bacterial infection caused by Anaplasma phagocytoliticum. This infection can also be contracted in the Netherlands.

(Tijdschr Infect 2008;3:153-7)

Inleiding

Koorts met onbekende oorzaak vormt telkens weer een uitdaging voor de clinicus, zeker omdat de oorzaak zich zowel op immunologisch, oncologisch als infectieus gebied kan bevinden. Bij een verdenking op een importziekte met koorts speelt de epidemiologische achtergrond van voorkomende ziekteverwekkers een belangrijke rol. Micro-organismen die via een vector, zoals harde en zachte teken, worden overgebracht, nemen hierbij een prominente plaats in. Een bekend voorbeeld is lymeborreliose, hoewel koorts hierbij niet altijd op de voorgrond staat. Wanneer de patiënt recurrente episoden van koorts heeft, staan vooral de tekengemedieerde ‘relapsing fever’ en humane ehrlichiose boven aan de differentiaaldiagnose. In dit artikel wordt een patiënte beschreven met recidiverende koortsepisoden, bij wie serologisch aanwijzingen werden gevonden voor een infectie met Anaplasma phagocytophilum, de verwek-

153

vol.

3

nr.

4 - 2008

ker van humane granulocytaire anaplasmose, voorheen ehrlichiose genoemd.

Ziektegeschiedenis

Een 14-jarig meisje met een blanco voorgeschiedenis werd verwezen naar de polikliniek Kindergeneeskunde van een algemeen ziekenhuis. Twee dagen daarvoor was zij met haar familie teruggekeerd van een vakantie van 3 weken in de zuidwestelijke staten van de Verenigde Staten (VS), waar zij een trektocht hadden gemaakt door verschillende natuurparken. De laatste 4 dagen van deze vakantie had zij klachten van koorts, malaise, pijnlijke spieren en gewrichten en in het bijzonder een pijnlijke onderrug, misselijkheid en braken. Zij had zich na thuiskomst bij de huisarts gemeld. Deze had oriënterend laboratoriumonderzoek laten verrichten. Hieruit kwamen de volgende resultaten: bezinking

t i j d s c h r i f t

v o o r

i n f e c t i e z i e k t e n

64 mm/uur (normaalwaarde <12 mm/uur), Hb 5,8 mmol/l (normaalwaarde 7,5-9,5 mmol/l), trombocyten 63 x 109/l (normaalwaarde 150-400 x 109/l) en leukocytengetal 4,8 x 109/l (normaalwaarde 4,010,0 x 109/l), waarvan 60% neutrofiele granulocyten. De huisarts had de patiënte hierop naar de polikliniek verwezen. De aanvullende anamnese vermeldde dat de rest van de familie (ouders en broer) niet ziek waren. Het meisje had nooit huidverschijnselen bemerkt en voor zover bekend geen tekenbeet gehad. Wel had zij meerdere muggenbulten opgelopen. Bij het bezoek aan de polikliniek was zij reeds aan de beterende hand. Er werd een niet ziek, wat bleek meisje gezien met een temperatuur van 37,1°C en een gewicht van 61 kg. Er waren geen vergrote lymfeklieren in de hals, de oksels of de liezen. Exantheem of andere huidafwijkingen ontbraken. Bij algemeen pediatrisch onderzoek van hart, longen en abdomen werden geen afwijkingen gevonden, met name geen hepatosplenomegalie. De gewrichten waren normaal en oriënterend neurologisch onderzoek was niet afwijkend. Gezien het feit dat het meisje klinisch niet ziek was en opknapte, werd een expectatief beleid gevoerd. Bij telefonisch contact 2 dagen later was ze in goeden doen, behoudens nog wat geringe malaiseklachten. Er werd controle van het laboratoriumonderzoek afgesproken voor over 3 dagen. De nacht voordat opnieuw bloed afgenomen zou worden, werd zij wederom ziek met hoge koorts met daarbij een koude rilling, misselijkheid en braken. Ze klaagde opnieuw over pijnlijke polsen en onderrug en over hoofdpijn. Bij lichamelijk onderzoek overdag oogde ze niet ziek en voelde zij zich alweer wat beter. De temperatuur was 38,1°C en het gewicht 58 kg. Verder algemeen pediatrisch en neurologisch onderzoek leverde geen bijzonderheden op. Het laboratoriumonderzoek van die dag toonde een BSE van 60 mm/uur, Hb 5,8 mmol/l, een genormaliseerd trombocytengetal van 173 x 109/l, een leukocytengetal van 6,9 x 109/l met in de differentiatie 82% segmenten, 3% staven en 14% lymfocyten, en een CRP van 169 mg/l (normaalwaarde 0-10 mg/l). Differentiaaldiagnostisch werd op dat moment gedacht aan een infectieuze oorzaak, een auto-immuunziekte of een hemato-oncologische afwijking.1 Een thoraxfoto liet geen afwijkingen zien. Serologisch onderzoek naar epstein-barrvirus (EBV), cytomegalovirus (CMV), adenovirus, Borrelia en humaan parvovirus B19 werd ingezet. Het serumlactaatdehydrogenase, ANA en creatininekinase waren niet afwijkend, een urinesediment evenmin.


v o o r


Gezien het feit dat zij ook na deze tweede episode spontaan opknapte, werd het expectatieve beleid aangehouden en werd aan de hand van de differentiaaldiagnose van recurrente koorts en de specifieke reisanamnese onderzoek naar onder andere ehrlichiose ingezet. De aanvullende anamnese leverde verder nog op dat zij geen rauwmelkse producten had gegeten, niet direct in aanraking was gekomen met vee en niet in een dierentuin of kinderboerderij was geweest. Bij telefonisch contact 2 dagen later was de patiënte weer volledig klachtenvrij. Enkele dagen na dit contact traden echter opnieuw dezelfde klachten met piekende koorts en malaise op. Onder de verdenking van ‘relapsing fever’ dan wel ehrlichiose werd gestart met doxycycline tweemaal daags 100 mg per os gedurende 7 dagen. Tijdens deze behandeling werden de eerste serologie-uitslagen bekend. Er waren geen aanwijzingen voor een recente infectie met adenovirus, CMV of humaan parvovirus B19. Wel werd een licht verhoogd IgM-gehalte tegen het EBV-capsideantigeen gevonden, waarbij de IgG-antistoffen negatief waren. Daarnaast waren de IgM-antistoffen in de Borrelia-ELISA sterk verhoogd, bevestigd door een positieve uitslag van de immunoblot. De IgG-antistoffen tegen Borrelia waren negatief. Deze uitslagen zouden het beste passen bij een infectie met Borrelia burgdorferi sensu stricto, B. garinii of B. afzelii (verwekkers van de ziekte van Lyme). Het recidiverende karakter van het klinische beeld paste echter het beste bij een ‘tick-borne relapsing fever’ veroorzaakt door andere Borrelia-soorten, zoals B. hermsii en B. turicatae. De bovengenoemde immunoblot is in dat geval gewoonlijk negatief. Enkele dagen later werd de uitslag bekend van de serologie op ehrlichiose, die een sterk verhoogd IgM-gehalte toonde tegen humane granulocytaire anaplasmose met een titer van 1:512, waarbij de IgGantistoftiter 1:8 was. Na het voltooien van de kuur met doxycycline bleef de patiënte klachtenvrij. Geconcludeerd werd dat de patiënte een Ehrlichiainfectie doormaakte, met aanwijzingen voor een asymptomatische co-infectie met een Borreliaspeciës.

Discussie

Kliniek Het klinisch beeld en het beloop van recidiverende koortsepisoden met klachtenvrije intervallen bij deze jonge patiënte deed in eerste instantie denken aan febris recurrens, beter bekend als ‘relapsing fever’.

vol.

3

nr.

4 - 2008

154


Hiervan bestaat een luisgemedieerde vorm en een variant die door teken wordt overgebracht. De ziekte kenmerkt zich door hoge koorts en griepachtige verschijnselen die enkele dagen duren (spreiding 2 tot 9 dagen) en na 2 tot 4 dagen weer terugkomen.2 Gastro-intestinale symptomen komen hierbij frequent voor. Oriënterend bloedonderzoek laat nietspecifieke afwijkingen zien, zoals een verhoogde bezinkingsnelheid van erytrocyten en leukocytose. Borrelia recurrentis veroorzaakt de luisgebonden variant; diverse andere Borrelia-soorten, zoals B. hermsii en B. turicatae, die niet tot de verwekkers van lymeborreliose behoren, zijn de oorzaak van de tekengemedieerde vorm. De vector van deze laatste variant is een zogeheten zachte teek uit de groep van Ornithodoros, die leeft in nesten van knaagdieren. De teek bijt gewoonlijk ‘s nachts en neemt snel, dat wil zeggen binnen enkele minuten, het bloedmaal tot zich.2,3 De incubatietijd is meestal 1 week met een spreiding van 5 tot 15 dagen. De tekengemedieerde variant komt voor in tropisch Afrika en bepaalde delen van Noord-Afrika, het Iberische schiereiland, Azië en het Amerikaanse continent.3 Diagnostiek kan plaatsvinden middels een giemsakleuring van een bloeduitstrijkje of serologische bepalingen.4 De klinische verschijnselen en de uitkomsten van het aanvullende onderzoek bij dit 14-jarige meisje leverde uiteindelijk de diagnose ‘anaplasmose’ op. Deze koortsende ziekte wordt veroorzaakt door Ehrlichia-soorten, obligaat intracellulaire bacteriën die behoren tot de Rickettsiae, en kent 2 vormen, afhankelijk van de soort verwekker en het celtype dat wordt geïnfecteerd. Bij humane monocytotrope ehrlichiose (HME) dringt de bacterie in de monocyten en veroorzaakt meestal een ernstig, soms fataal verlopend ziektebeeld met aseptische meningitis en multiorgaanfalen. Ehrlichia-soorten die de granulocyten binnendringen, namelijk Ehrlichia phagocytophilia en E. equi, zijn recentelijk geclassificeerd als 1 soort binnen een nieuwe familie: Anaplasma phagocytophilia. De nieuwe benaming van het ziektebeeld dat wordt veroorzaakt door deze verwekkers, is derhalve humane granulocytaire anaplasmose geworden (HGA).5 Deze vorm komt vaker voor dan HME en kenmerkt zich veelal door een mild verlopend ziektebeeld, waarbij zelden specifieke organen zijn betrokken. Voor het algemene gebruik is de term ehrlichiose ook wel in zwang. De incubatieperiode is, net als bij ‘tick-borne relapsing fever’, kort, namelijk 5 tot maximaal 14

155

vol.

3

nr.

4 - 2008

dagen.6 Het klinisch beeld van de granulocytaire vorm bestaat uit acuut ontstane koorts met (zware) hoofdpijn en koude rillingen. Verder kunnen myalgieën - vrij kenmerkend zijn spierkrampen - en arthralgieën, misselijkheid en braken (30%), anorexie en acuut gewichtsverlies voorkomen.7,8 Een bifasisch of recurrent beloop met een klachtenvrij interval, zoals bij deze patiënte, komt voor.9 Terwijl bij HME regelmatig cutane verschijnselen worden gerapporteerd, zoals maculeus of maculo-papuleus exantheem of zelfs petechieën, treedt bij HGA in minder dan 10% van de gevallen een exantheem op.8,10 Vooral dit laatste symptoom maakt het onderscheid mogelijk met ‘Rocky Mountain spotted fever’, een andere rickettsiose die voorkomt in de VS en eveneens wordt overgedragen door teken (Dermacentor).3 Beide infectieziekten vertonen veel gelijkenis, waardoor waarschijnlijk veel gevallen van ehrlichiose aanvankelijk klinisch zijn gediagnosticeerd als ‘Rocky Mountain spotted fever’, maar later serologisch als HME zijn bevestigd.11 De rash bij ‘Rocky Mountain spotted fever’ ontstaat vaak vroeg in het ziektebeeld en ontwikkelt zich van een erythemato-papuleuze rash, die zich binnen enkele uren kan uitbreiden, naar een vasculitisbeeld met petechieën en oedeem. Bij oriënterend laboratoriumonderzoek bij anaplasmose worden een verhoogde bezinkingsnelheid van erytrocyten en een verhoogd gehalte C-reactief proteïne gevonden. Daarnaast kunnen een milde anemie, trombopenie en leukopenie, vaak met een opvallende lymfopenie, voorkomen.3,12 Ook de transaminasen zijn vaak verhoogd.3 Een enkele keer komen complicaties voor bij HGA, zoals insulten op basis van meningo-encefalitis, diffuse intravasale stolling, hart-, long-, of nierfalen, en beenmerghypoplasie.13 Een ernstig beloop wordt met name gezien bij patiënten met een verstoorde afweer, zoals bij gebruik van immuunsuppressieve therapie of bij een hiv-infectie. Geschat wordt dat 0,5-1% van de patiënten overlijdt aan de infectie.6 Epidemiologie Anaplasma phagocytophilia komt voor bij herten en kleinere zoogdieren en wordt via een zogeheten harde teek, behorend tot de groep van Ixodes, overgedragen op de mens.3 In Europa is dit de Ixodes ricinus, in de VS de I. scapularis en de I. pacificus. Deze tekensoorten zijn vooral bekend als vector van B. burgdorferi, B. afzelii en B. garinii, de verwekkers van lymeborreliose. In de VS is 2 tot 26% van


v o o r


Aanwijzingen voor de praktijk 1. Anaplasmose, voorheen ehrlichiose genoemd, hoort thuis in de differentiaaldiagnose van febris recurrens bij een patiënt na een verblijf in de natuurparken van de Verenigde Staten of in andere endemische gebieden, inclusief Nederland, in een seizoen waarin teken actief zijn. 2. Co-infecties met meerdere door teken overdraagbare micro-organismen kunnen voorkomen. 3. Anaplasmose wordt steeds vaker onderkend. 4. De therapie van eerste keuze voor anaplasmose is doxycycline.

de teken besmet met zowel Borrelia als Anaplasma.12 Co-infecties bij patiënten worden dan ook steeds vaker gediagnosticeerd.14,15 Daarnaast wordt in de literatuur gesuggereerd dat bij patiënten met ehrlichiose een fout-positieve serologische kruisreactie tegen Borrelia wordt gevonden.16 Deze harde teken hebben 3 dagen nodig om hun bloedmaal tot zich te nemen. Indien de teek wordt verwijderd binnen 24 uur, vindt geen overdracht plaats. Ehrlichia-soorten komen wereldwijd voor. Opvallend is dat de verspreiding van besmette teken groter is dan de verspreiding van de ziekte. Zo blijkt uit onderzoek van Wielinga et al. dat in Nederland 45% van de teken die bij herten worden gevonden, DNA van Ehrlichia bevat.17 Serologisch onderzoek bij patiënten met koorts zonder focus of met een verdenking op de ziekte van Lyme toonde in 4% van de gevallen aanwijzingen voor HGA.18 Dit onderstreept nog eens het belang om ook in Nederland te denken aan anaplasmose als oorzaak van onbegrepen koorts. In de VS wordt HGA vooral gezien in het noordoosten en het midwesten. Op het Europese continent komt de ziekte vooral voor in centraal Europa en in Scandinavië. Daar worden eveneens veel dubbelbesmettingen bij teken gezien. Diagnostiek Het is mogelijk om de bacteriën direct waar te nemen in een bloeduitstrijkje. Na toepassing van een giemsakleuring kunnen intraleukocytaire bacteriën in clusters worden gezien, de zogeheten morula: bij HME in de monocyten, bij HGA in de granulocyten. Dit onderzoek is evenwel vaak fout-negatief, met name in de eerste dagen van de infectie.12 Een hogere gevoeligheid wordt verkregen bij serologisch onderzoek met ELISA voor specifieke IgM- en IgG-


v o o r


antistoffen. Dit wordt onder andere uitgevoerd door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Met deze methode kan onderscheid worden gemaakt tussen de verwekkers van HME en HGA. PCR-tests zijn in ontwikkeling. Behandeling en preventie Bij milde vormen komt spontaan herstel voor.6 Vanwege de kans op een ernstig beloop wordt geadviseerd symptomatische patiënten wel te behandelen. Ehrlichia-soorten zijn resistent tegen vele klassen antibiotica, waaronder b-lactamantibiotica, macroliden, clindamycine en co-trimoxazol.12 De therapie van eerste keuze bestaat uit doxycycline tweemaal daags 100 mg (4,5 mg/kg in 2 doses bij kinderen <45 kg) gedurende 5-7 dagen. Bij complicaties wordt geadviseerd langer te behandelen. Bij een verdenking op een co-infectie met een verwekker van lymeborreliose wordt geadviseerd 10-14 dagen te behandelen.9,12 Een alternatief voor doxycycline is rifampicine.9,12 De preventie bestaat uit controleren en het verwijderen van teken na een wandeling in gebieden waar Ixodes-teken voorkomen.

Conclusie

Deze casus illustreert dat men aan anaplasmose moet denken bij een patiënt met een acute, koortsende ziekte na een bezoek aan een geografisch gebied en tijdens het seizoen waarin teken actief zijn. Opvallend bij de hier beschreven patiënte was het recurrente karakter van het ziektebeeld. Tevens wordt geïllustreerd dat men bedacht moet zijn op zowel mogelijke co-infecties met een verwekker van lymeborreliose, als op mogelijke fout-positieve kruisreacties in de serologie.

vol.

3

nr.

4 - 2008

156


Referenties 1. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr Infect Dis J 2002;21:1071-7. 2. Heyman DL, ed. Control of Communicable Diseases. American Public Health Association, Washington; 2004. 3. Kraus H, Weber A, Appel M, Enders B, Isenberg HD, Schiefer HG, et al. Zoonoses: infectious diseases transmissible from animals to humans. 3rd edition. ASM Press, Washington DC; 2003. 4. Mandell GL, Bennet JE, Dolin R. Principles and practice of infectious diseases. Elsevier Churchill Livingstone, Philadelphia; 2005. 5. Dumler JS, Barbet AF, Bekker CP, Dasch GA, Palmer GH, Ray SC, et al. Reorganization of genera in the families Rickettsiaceae and Anaplasmataceae in the order Rickettsiales: unification of some species of Ehrlichia with Anaplasma, Cowdria with Ehrlichia and Ehrlichia with Neorickettsia, descriptions of six new species combinations and designation of Ehrlichia equi and ‘HGE agent’ als subjective synonyms of Ehrlichia phagocytophila. Int J Syst Evol Microbiol 2001;51:2145-65. 6. Bakken JS, Dumler JS. Clinical diagnosis and treatment of human granulytotropic anaplasmosis. Ann NY Acad Sci 2006;1078:236-47. 7. Lantos P, Krause PJ. Ehrlichiosis in children. Semin Pediatr Infect Dis 2002;13:249-56. 8. Dumler JS, Madigan JE, Pusteria N, Bakken JS. Ehrlichiosis in humans: epidemiology, clinical presentation, diagnosis and treatment. Clin Infect Dis 2007;45:S45-51. 9. Verheyen J, Govaert K, Eykens L, De Cauwer H. Koorts van onbekende oorsprong, met als oorzaak anaplasmose. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;50:2766-70. 10. Schutze GE, Buckingham SC, Marshall GS, Woods CR, Jackson MA, Patterson LE, et al. Human monocytic ehrlichiosis in children. Pediatr Infect Dis J 2007;26:475-9. 11. Bera GW, Steele JH, ed. Handbook of Zoonoses Section A: Bacterial, Rickettsial, Chlamydial and Mycotic. CRC Press Boca Raton, London, New York, Washington DC; 1994. 12. Swanson SJ, Neitzel D, Reed KD, Belongia EA. Coinfections acquired from Ixodes ticks. Clin Microbiol Rev 2006;19:708-27. 13. Walker DH and the Task Force on Consensus Approach for Ehrlichiosis. Diagnosing human ehrlichioses: current status and recommendations. ASM News 2000;66:287-91. 14. Mitchell PD, Reed KD, Hofkes JM. Immunoserologic evidence of coinfection with Borrelia burgdorferi, Babesia microti, and human granulocytic Ehrlichia species in residents of Wisconsin and Minnesota. J Clin Microbiol 1996;34:724-7. 15. Hermanowska-Szpakowicz T, Skotarczak B, Kondrusik M,

157

vol.

3

nr.

4 - 2008

Rymaszewska A, Sawczuk M, Maciejewska A, et al. Detecting DNAs of Anaplasma phagocytphilum and Babesia in the blood of patients suspected of Lyme disease. Ann Agric Environ Med 2004;11:351-4. 16. Wormser GP, Horowitz HW, Nowakowski J, McKenna D, Dumler JS, et al. Positive Lyme disease serology in patients with clinical and laboratory evidence of human granulocytic ehrlichiosis. Am J Clin Pathol 1997;107:142-7. 17. Wielinga PR, Gasenbeek, C, Fonville M, De Boer A, De Vries A, Dimmers W, et al. Longitudinal analysis of tick densities and Borrelia, Anaplasma, and Ehrlichia infections of Ixodes ricinus ticks in different habitat areas in The Netherlands. Appl Environ Microbiol 2006;72:7594-601. 18. Groen J, Koraka P, Nur YA, Avsic-Zupanc T, Goessens WH, Ott A, et al. Serologic evidence of ehrlichiosis among humans and wild animals in The Netherlands. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:46-9. Ontvangen 7 september 2007, geaccepteerd 17 december 2007.

Correspondentieadres Mw. dr. C.L. Vermont, AIOS Kindergeneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Kindergeneeskunde Postbus 9600 2300 RC Leiden Dhr. dr. R.W. Vreede, arts-microbioloog Reinier de Graaf Groep Vakgroep Medische Microbiologie Postbus 5011 2600 GA Delft Tel.: 015 260 30 60 E-mailadres: [email protected] Dhr. dr. N. van der Lely, kinderarts Afdeling Kindergeneeskunde Correspondentie graag richten aan de tweede auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.


v o o r


Recurrente koorts na een vakantie in de Verenigde Staten

Recommend Documents