REAKSI SUBSTITUSI ALFA KARBONIL
BAB 5
Dalam bab ini akan dibahas mengenai reaksi substitusi alfa. Ciri utama dari reaksi ini adalah terjadi melalui pembentukan intermediet enol atau ion enolat.
5.1. Keto-enol tautomerism Senyawa karbonil yang mempunyai atom hidrogen pada karbon alfa dapat mengadakan interkonversi yang cepat dengan bentuk enol-nya (e + ol, suatu alcohol tak jenuh). Interkonversi yang cepat antara dua spesies yang berbeda secara kimia tersebut merupakan suatu isomerisme yang spesial yang dikenal dengan nama tautomerisme, dan individual isomernya disebut tautomer.
Pada kesetimbangan, kebanyakan senyawa karbonil secara eksklusif berada dalam bentuk keto, dan sulit untuk mengisolasi bentuk enol yang murni. Misalnya, sikloheksanon mengandung hanya 0,001% tautomer enol pada temperatur kamar, dan aseton mengandung sekhar 0,0001% enol. Persentasi tautomer enol bahkan lebih rendah untuk asam karboksilat dan turunan asilnya seperti ester dan amida. Meskipun enol sulit diisolasi dan berada dalam jumlah
yang kecil pada kesetimbangan, senyawa ini sangat penting dan terlibat dalam kebanyakan kimiawi dari senyawa karbonil.
Tautomerisme keto-enol dari senyawa karbonil dikatalisis oleh asam maupun basa. Katalisis asam melibatkan protonasi dari atom oksigen karbonil (basa Lewis), diikuti oleh lepasnya proton pada karbon alfa untuk menghasilkan enol yang netral (Gambar 5.1.).
Gambar 5.1. Mekanisme pembentukan enol yang dikatalisis asam. Pembentukan enol yang dikatalisis basa (Gambar 5.2.) terjadi melalui reaksi asam-basa antara katalis dan senyawa karbonil. Senyawa karbonil berlaku sebagai asam protik yang lemah dan memberikan salah satu atom hidrogen alfa kepada basa. Ion enolat yang terbentuk kemudian akan terprotonasi untuk menghasilkan senyawa netral. Jika protonasi ion enolat terjadi pada karbon alfa, keto tautomer akan terbentuk, dan itu berarti tidak ada perubahan yang terjadi. Jika protonasi terjadi pada atom oksigen karbonil, tautomer enol akan terbentuk.
Gambar 5.2. Pembentukan enol yang dikatalisis basa
5.2. Reaktivitas enol Ikatan rangkap pada enol adalah kaya elektron, sehingga enol berlaku sebagai nukleofil dan akan bereaksi dengan elektrofll dengan cara yang hampir sama dengan alkena, tetapi enol lebih reaktif dibanding alkena karena adanya donasi elektron dari electron pi oksigen. Jika alkena bereaksi dengan elektrofll seperti Br2, adisi Br+ akan menghasilkan kation yang akan bereaksi dengan Br". Jika enol bereaksi dengan elektrofll, kation intermediet akan kehilangan proton hidroksil untuk menghasilkan senyawa karbonil kembali. Hasil netto dari reaksi antara enol dengan elektrofil adalah substitusi alfa. Mekanisme reaksi ini secara umum dapat dilihat pada Gambar 5.3.
Enolisasi yang dikatalisis asam terjadi
Pasangan electron dari enol Menyerang nukleofil, mengHasilkan ikatan baru dan Meninggalkan intermediet yang Bermuatan positif yang dapat Distabilkan oleh dua bentuk Resonansi.
Lepasnya proton dari oksigen Menghasilkan produk substitusi Alfa, dan electron ikatan O-H Membentuk ikatan C=O baru
Gambar 5.3. Mekanisme umum reaksi substitusi alfa karbonil
5.3. Halogenasi alfa dari keton dan aldehida Keton dan aldehida dapat dihalogenasi pada posisi alfanya bila direaksikan dengan Cl2, Br2, atau I2 dalam kondisi asam.
Halogenasi alfa pada keton merupakan reaksi substitusi alfa yang khas dan berlangsung melalui pembentukan intermediet enol yang dikatalisis asam, seperti yang ditunjukkan dalam Gambar 5.4.
Gambar 5.4. Mekanisme halogenasi yang dikatalisis asam pada keton
5.4. Keasaman atom hidrogen alfa: pembentukan enolat Oleh pengaruh gugus karbonil, atom hidrogen alfa bersifat asam dan dapat diambil oleh basa kuat untuk menghasilkan anion enolat (Gambar 5.2.). Keasaman hidrogen alfa tersebut dapat diterangkan sebagai berikut: Gugus karbonil merupakan gugus penarik elektron yang kuat, dan bila senyawa karbonil tersebut kehilangan proton alfa, anion yang dihasilkan distabiikan oleh adanya resonansi. Jadi, muatan negatif dari anion adalah terdelokalisasi.
5.5. Reaktivitas enolat Ion enolat jauh lebih berguna dibanding enol dengan dua alasan. Yang pertama adalah enol murni secara normal tidak dapat diisolasi; mereka hanya terbentuk sebagai intermediet yang singkat dalam konsentrasi yang kecil. Sebaliknya, larutan yang mengandung ion enolat yang murni lebih mudah dibuat dari kebanyakan senyawa karbonil apabila diberi perlakuan dengan basa kuat. Lebih penting lagi, fakta menunjukkan bahwa ton enolat jauh lebih reaktif dari pada enol adalah bahwa ion enolat dapat menjalani banyak reaksi-reaksi penting dimana enol tidak dapat menjalaninya. Alasannya cukup sederhana, bahwa ion enolat membawa penuh muatan negatif, yang membuatnya lebih nukleofilik dibanding enol yang netral. Jadi, posisi alfa dari ion enolat sangat reaktif terhadap elektrofil.
Ion enolat dapat dipandang sebagai alkoksida vinilik (C=C-O-) atau sebagai karbanion α-keto (-C-C=O) dan dapat bereaksi dengan elektrofil baik pada atom oksigen atau karbon. Reaksi pada oksigen akan menghasilkan enol yang reaktif, sedangkan reaksi pada karbon akan menghasilkan senyawa karbonil yang tersubstitusi-α. Beberapa contoh reaksi substitusi alfa karbonil melalui intermediet enolat adalah: −
Halogenasi enolat
−
Selenenilasi enolat
−
Alkilasi enolat
−
Sintesis ester malonat
−
Sintesis ester asetoasetat
5.6. Halogenisasi enolat: reaksi haloform Halogenasi keton dipromosi oleh basa maupun asam. Reaksi yang dipromosi basa terjadi melalui intermediet ion enolat. Bahkan basa yang relatif lemah seperti ion hidroksida efektif untuk halogenasi. Produk keton yang terhalogenasi-oc pada umumnya lebih asam dibanding ketonnya semula yang tak tersubstitusi karena adanya efek induktif penarikan elektron dari atom halogen. Jadi, produk monohalo itu sendiri akan berubah secara cepat menjadi enolat dan terhalogenasi lebih lanjut. Jika
digunakan
basa
dan
halogen
berlebih,
metil
keton
akan
terhalogenasi dan kemudian dipecah oleh basa dalam reaksi haloform.
Reaksi haloform mengubah metil keton menjadi asam karboksilat dan hqaloforml (chloroform, CHCl3; bromoform, CHBr3 satau iodoform, CHI3). 5.7. Selenenilasi enolat: sintesis enon Senyawa karbonil dapat diselenilasi. Larutan enolat litium murni dibuat dari reaksi antara senyawa karbonil dan basa kuat seperti LDA dalam pelarut THF. Satu ekivalen benzenselenenil bromida (C6H6SeBr) ditambahkan dan reaksi segera menghasilkan produk tersubstitusi α-fenilseleno. Pada perlakuan dengan hydrogen peroksida, eliminasi terjadi, dan senyawa α,β-unsaturated karbonil terbentuk. Hasil nettonya adalah introduksi ikatan rangkap dua karbonkarbon pada posisi α,β dari senyawa karbonil yang jenuh.
Reaksi alfa fenilselenenilasi serupa dengan reaksi SN2. Basa LDA yang kuat mengambil atom hidrogen alfa yang asam dari suatu senyawa karbonil menghasilkan ion enolat. Ion enolat yang nukleofilik kemudian menyerang selenium yang elektrofllik dan mendesak keluar bromida, menghasilkan produk α-fenilseleno.
Tahap eliminasi melibatkan oksidasi intermediet fenilseleno menjadi fenil selenoksida, yang mana mengalami reaksi eliminasi intramolekular yang spontan menghasilkan suatu enon.
Keton, ester dan nitril semua mengalami alfa-fenilselenenilasi/reaksi eliminasi dengan hasil yang bagus. Meskipun demikian, aldehida memberikan produk campuran sebab enolatnya sangat reaktif.
5.8. AlkiIasi enolat Salah satu reaksi yang paling penting dari enolat adalah alkilasi oleh adanya perlakuan dengan alkil halida. Reaksi ini sangat berguna untuk tujuan sintesis karena memungkinkan pembentukan ikatan karbon-karbon baru, yaitu menggabungkan dua senyawa yang lebih kecil menjadi molekul yang lebih besar. Alkilasi terjadi bila anion enolat yang nukleofilik bereaksi dengan alkil halida yang elektrofilik dan memaksa keluar ‘leaving group’ melalui mekanisme SN2. Reaksi dapat terjadi pada atom oksigen enolat atau karbon alfa, tetapi secara normal terjadi pada atom karbon.
5.9. Sintesis ester malonat Sintesis ester malonat merupakan salah satu reaksi alkilasi karbonil yang terkenal dan tertua dan merupakan metoda yang bagus untuk membuat asam asetat yang tersubstitusi α dari alkil halida.
Dietil malonat, dikenal dengan nama ester malonat, adalah lebih asam dibanding kebanyakan senyawa karbonil lain, karena atom hidrogen alfa diapit oleh dua gugus karbonil. Anion enolat dari ester malonat dapat terbentuk dari reaksi antara natrium etoksida dalam etanol, dan anion ini akan mudah teralkilasi oleh perlakuan dengan alkil halida menghasilkan ester malonat tersubstitusi α. Produk alkilasi ini masih mempunyai satu atom hidrogen alfa yang asam, dan proses alkilasi dapat terulang untuk menghasilkan ester malonat yang mengalami dialkilasi.
Apa yang membuat reaksi ini sangat berguna adalah bahwa ester malonat dapat dihidrolisis dan didekarboksilasi bila dipanaskan dengan larutan asam dalam air. Produknya adalah asam monokarboksilat yang tersubstitusi.
Reaksi dekarboksilasi terjadi dalam dua tahap dan diawali dengan hidrolisis yang dikatalisis asam dari diester tersebut menjadi dikarboksilat. Senyawa dikarboksilat ini kemudian akan kehilangan karbon dioksida melalui mekanisme siklik seperti yang terjadi pada dekarboksilasi asam β-keto.
Sintesis ester malonat merupakan metode yang bagus untuk mengubah alkil halida menjadi asam karboksilat sambil memperpanjang rantai karbonnya dengan dua atom.
5.10. Sintesis ester asetoasetat Sintesis ester asetoasetat sangat erat hubungannya dengan sintesis ester malonat dan merupakan metode untuk membuat turunan aseton yang tersubstitusi a dari alkil halida.
Etil
asetoasetat
(ester
asetoasetat)
sebagaimana
ester
malonat
mempunyai atom hydrogen α yang diapit oleh dua gugus karbonil. Ester asetoasetat diubah dengan cepat menjadi anion enolat oleh perlakuan dengan natrium etoksida, dan enolat ini dapat dialkilasi oleh reaksi dengan alkil halida. Alkilasi kedua dapat terjadi, bila diinginkan, karena ester asetoasetat mempunyai dua proton alfa yang asam yang dapat ditukargantikan.
Oleh hidrolis asam dan pemanasan, ester asetoasetat yang teralkilasi akan kehilangan karbon dioksida melalui intermediet asam β-keto, dan produk aseton yang tersubstitusi α terbentuk.
