RASIO NEUTROFIL LIMFOSIT TINGGI SEBAGAI PREDIKTOR LUARAN BURUK PADA PENDERITA STROKE ISKEMIK AKUT DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DENPASAR
ABSTRAK Stroke merupakan penyebab utama kematian dan kecacatan di dunia. Hubungan bermakna berbagai penanda inflamasi dengan luaran buruk pada penderita stroke telah banyak diteliti, namun pemeriksaan penanda tersebut sering terkendala oleh keterbatasan biaya dan fasilitas. Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) adalah salah satu penanda inflamasi yang murah dan mudah diperiksa, namun masih jarang diteliti pada stroke, khususnya stroke iskemik. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar. Penelitian ini merupakan suatu kohort prospektif pada penderita stroke iskemik akut yang dirawat di bangsal rawat inap RSUP Sanglah Denpasar mulai bulan Oktober sampai Desember 2016. Pengukuran kadar RNL dilakukan ≤72 jam sejak awitan stroke. RNL dihitung dari rasio antara kadar neutrofil dengan limfosit dari pemeriksaan darah rutin. Luaran stroke digolongkan menjadi baik dan buruk berdasar perbandingan nilai NIHSS 1 saat pasien masuk dan NIHSS 2 pada hari ketujuh sejak awitan. Analisis statistik dilakukan secara bivariat dan multivariat. Penelitian melibatkan 62 orang yang memenuhi kriteria eligibilitas. Karakteristik subjek penelitian meliputi jenis kelamin, usia, awitan stroke, tipe stroke, kadar leukosit, neutrofil, limfosit, RNL, LED, CRP, NIHSS 1 dan 2. Median RNL didapatkan lebih tinggi pada kelompok luaran buruk (9,67) dibanding kelompok luaran baik (3,93). Analisis multivariat menunjukkan kadar RNL tinggi (RR 16,51; IK 95%: 1,62-168,79, p=0,018) dan infeksi terkait stroke (RR 60,62; IK 95%: 4,4834,91, p=0,004) sebagai prediktor independen luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut.
Kata kunci: RNL, luaran buruk, stroke iskemik akut.
xi
HIGH NEUTROPHIL LYMPHOCYTE RATIO AS PREDICTOR OF POOR OUTCOME IN PATIENT WITH ACUTE ISCHEMIC STROKE IN SANGLAH GENERAL HOSPITAL DENPASAR ABSTRACT Stroke is a major cause of death and disability worldwide. Significant relation between inflammatory marker and stroke outcome had been vastly researched, but measure of these markers was limited by minimal resources and facilities. Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) is a low cost and easy marker to measure. Even so, only a few researches were studied on stroke patients, especially ischemic type. The aim of this study is to determine whether high NLR can be used as predictor of poor outcome in acute ischemic stroke patient. This is a prospective cohort study of acute ischemic stroke patients admitted to Sanglah General Hospital from October until December 2016. NLR was calculated from complete blood count obtained ≤72 hours from onset, using ratio of neutrophil count to lymphocyte count. Outcome was classified into poor and good, according to comparation of NIHSS score result taken on admission and 7th day after the onset. Statistical analysis was performed using bivariate and multivariate test. A total of 62 patients were enrolled and met the criteria. Subject’s characteristic described by sex, age, onset, stroke type, leucocyte count, neutrophil count, lymphocyte count, NLR, erythrocyte sedimentation rate, CRP, first and second NIHSS score. NLR median was higher in poor outcome group (9,67) compared to the good one (3,93). Multivariate statistical analysis revealed high NLR level (RR 16,51; CI 95%: 1,62168,79, p=0,018) and stroke associated infection (RR 60,62; CI 95%: 4,4-834,91, p=0,004) are independent predictor of poor outcome in acute ischemic stroke patient. Keywords: NLR, poor outcome, acute ischemic stroke.
xii
DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM............................................................................................ i PRASYARAT GELAR..................................................................................... ii LEMBAR PENGESAHAN............................................................................... iii PENETAPAN PANITIA PENGUJI.................................................................. iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT.................................................. v UCAPAN TERIMA KASIH............................................................................. vi ABSTRAK......................................................................................................... xi ABSTRACT....................................................................................................... xii DAFTAR ISI...................................................................................................... xiii DAFTAR GAMBAR......................................................................................... xvi DAFTAR TABEL.............................................................................................. xvii DAFTAR SINGKATAN................................................................................... xviii DAFTAR LAMPIRAN...................................................................................... xx BAB I. PENDAHULUAN................................................................................. 1.1 Latar Belakang............................................................................... 1.2 Rumusan Masalah.......................................................................... 1.3 Tujuan Penelitian........................................................................... 1.4 Manfaat Penelitian.........................................................................
1 1 3 4 4
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA...................................................................... 2.1 Stroke Iskemik............................................................................... 2.1.1 Definisi stroke iskemik.......................................................... 2.1.2 Epidemiologi stroke iskemik................................................. 2.1.3 Faktor risiko stroke iskemik.................................................. 2.1.4 Patofisiologi stroke iskemik akut.......................................... 2.2 Peranan Inflamasi Pada Stroke Iskemik Akut............................... 2.2.1 Peranan neutrofil pada stroke iskemik akut.......................... 2.2.2 Peranan limfosit pada stroke iskemik akut............................ 2.2.3 Rasio neutrofil limfosit pada stroke iskemik akut................. 2.2.4 C-Reactive Protein (CRP) pada stroke iskemik akut............ 2.2.5 Laju Endap Darah (LED) pada stroke iskemik akut............. 2.3 Peranan Imunitas Pada Stroke Iskemik Akut................................ 2.4 Luaran Perawatan Stroke...............................................................
5 5 5 5 8 9 11 13 16 17 20 21 22 26
BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN.................................................................................................... 3.1 Kerangka Berpikir.......................................................................... 3.2 Konsep Penelitian.......................................................................... 3.3 Hipotesis........................................................................................
30
xiii
30 33 34
BAB IV. METODE PENELITIAN................................................................... 4.1 Rancangan Penelitian..................................................................... 4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian......................................................... 4.3 Ruang Lingkup Penelitian............................................................. 4.4 Penentuan Sumber Data................................................................. 4.4.1 Populasi target....................................................................... 4.4.2 Populasi terjangkau............................................................... 4.4.3 Sampling frame..................................................................... 4.4.4 Kriteria subyek...................................................................... 4.4.4.1 Kriteria inklusi............................................................... 4.4.4.2 Kriteria eksklusi............................................................. 4.4.5 Besar sampel......................................................................... 4.4.6 Teknik pengambilan sampel................................................. 4.5 Variabel Penelitian......................................................................... 4.5.1 Klasifikasi variabel................................................................ 4.5.2 Definisi operasional............................................................... 4.6 Bahan Penelitian............................................................................ 4.7 Instrumen Penelitian...................................................................... 4.8 Prosedur Penelitian........................................................................ 4.9 Analisis Data..................................................................................
35 35 36 36 36 36 36 36 37 37 37 38 39 39 39 39 46 47 47 49
BAB V. HASIL PENELITIAN......................................................................... 5.1 Karakteristik Subjek Penelitian..................................................... 5.2 Hubungan RNL dengan Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut.................................................................................. 5.3 Hubungan Faktor-faktor Lain yang Berpengaruh Terhadap Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut........................ 5.4 Faktor Risiko Independen Terhadap Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut......................................................
50 50 55
BAB VI. PEMBAHASAN................................................................................ 6.1 Karakteristik Subjek Penelitian..................................................... 6.2 Hubungan RNL dengan Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut.................................................................................. 6.3 Hubungan Faktor-faktor Lain yang Berpengaruh Terhadap Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut........................ 6.3.1 Hubungan tipe stroke dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut............................................................... 6.3.2 Hubungan LED dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut.......................................................................... 6.3.3 Hubungan CRP dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut.......................................................................... 6.3.4 Hubungan infeksi terkait stroke dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut................................................ 6.3.5 Hubungan jenis kelamin dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut...............................................
64 64 70
xiv
56 60
73 73 74 75 76 77
6.3.6 Hubungan usia lanjut dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut............................................................. 6.3.7 Hubungan obesitas dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut.............................................................. 6.3.8 Hubungan riwayat hipertensi dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut.............................................. 6.3.9 Hubungan riwayat dislipidemia dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut.............................................. 6.3.10 Hubungan riwayat DM dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut............................................. 6.3.11 Hubungan riwayat merokok dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut............................................. 6.3.12 Hubungan riwayat penggunaan alkohol dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut............................ 6.4 Faktor Risiko Independen Terhadap Luaran Perawatan Penderita Stroke Iskemik Akut...................................................... 6.5 Kekuatan dan Kelemahan Penelitian.............................................
78
BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN.............................................................. 7.1 Simpulan........................................................................................ 7.2 Saran..............................................................................................
87 87 87
DAFTAR PUSTAKA........................................................................................ LAMPIRAN.......................................................................................................
88 94
xv
79 79 81 82 83 84 85 86
DAFTAR GAMBAR Halaman 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 3.1 3.2 4.1 4.2
Mekanisme efek patologis pada iskemia serebral................................ Mekanisme patofisiologi pada iskemia serebral.................................. Diagram hubungan inflamasi dengan stroke iskemik akut.................. Tahap aktivasi, adhesi, dan migrasi neutrofil pada stroke iskemik akut....................................................................................................... Perubahan jumlah neutrofil dan limfosit pada darah setelah stroke iskemik akut......................................................................................... Imunodepresi pada stroke iskemik akut............................................... Kerangka teori penelitian..................................................................... Konsep penelitian................................................................................ Bagan rancangan penelitian................................................................. Bagan alur penelitian...........................................................................
xvi
9 11 13 15 18 25 32 33 35 48
DAFTAR TABEL Halaman 2.1 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5
Faktor risiko stroke............................................................................. Karakteristik dasar subjek penelitian.................................................. Karakteristik subjek penelitian berdasar luaran perawatan................ Analisis bivariat RNL dengan luaran perawatan penderita stroke iskemik akut....................................................................................... Analisis bivariat terhadap faktor-faktor lain yang mempengaruhi luaran perawatan penderita stroke iskemik akut................................. Analisis multivariat regresi logistik....................................................
xvii
8 51 53 55 57 61
DAFTAR SINGKATAN
SINGKATAN ACTH ACR ASTRAL ATF ATP CEBPB CNS CREB CRF CRP COX CT DAMP DM DNA DWI ECASS EDTA EGR FPR HDL HIF HMGB HPA HSP hs-CRP ICAM ICE IFN IK IL IMT iNOS IRF JNC LDL LED LFA MMP MRI
: Adrenocorticotropic Hormone : American College of Rheumatology : Acute Stroke Registry and Analysis of Lausanne : Activating Transcription Factor : Adenosine Triphosphate : CCAAT Enhancer Binding Protein-Beta : Canadian Neurological Scale : Cyclic AMP Response Element-Binding : Corticotropin Releasing Factor : C-reactive Protein : Cyclooxygenase : Computed Tomography : Damage-Associated Molecular Patterns : Diabetes Mellitus : Deoxyribonucleic Acid : Diffusion Weighted Imaging : European Cooperative Acute Stroke Study : Ethylene Diamine Tetra-acetic Acid : Early Growth Response : Formyl Peptide Receptor : High-density Lipoprotein : Hypoxia Inducible Factor : High Mobility Group Box : Hypothalamus-Pituitary-Adrenal : Heat Shock Protein : high sensitivity C-reactive Protein : Intercellular Adhesion Molecule : Interleukin 1β Converting Enzyme : Interferon : Interval Kepercayaan : Interleukin : Indeks Massa Tubuh : inducible Nitric Oxide Synthase : Interferon Regulatory Factor : Joint National Committee : Low-density Lipoprotein : Laju Endap Darah : Lymphocyte Function-associated Antigen : Matrix Metalloproteinase : Magnetic Resonance Imaging xviii
NFE2L2 NF-KB NIHSS NK NMDA NO NPRS oxLDL OR PAF PPAR PSGL RNL ROS RR RSUP SAI SSS STAT TG TTGO Th TLR TNF VLDL WHO
: Nuclear Factor-E2-Like Factor 2 : Nuclear Factor Kappa B : National Institutes of Health Stroke Scale : Natural Killer : N-Methyl D-Aspartat : Nitric Oxide : Numeric Pain Rating Scale : oxidized Low-density Lipoprotein : Odds Ratio : Platelet Activating Factor : Peroxisome Proliferator-Activated Receptor : P-selectin Glycoprotein Ligand : Rasio Neutrofil Limfosit : Reactive Oxygen Species : Risiko Relatif : Rumah Sakit Umum Pusat : Stroke Associated Infection : Scandinavian Stroke Scale : Signal Transduction and Activator Transcription : Trigliserida : Tes Toleransi Glukosa Oral : T-helper : Toll Like Receptor : Tumor Necrotic Factor : very low-density lipoprotein : World Health Organization
xix
DAFTAR LAMPIRAN Halaman 1 2 3 4 5 6 7
Surat keterangan kelaikan etik................................................... Surat ijin penelitian.................................................................... Informed consent........................................................................ Lembar pengumpulan data......................................................... Worksheet the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)...................................................................................... Karakteristik subjek penelitian................................................... Hasil analisis SPSS.....................................................................
xx
94 95 96 99 101 103 109
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Stroke menurut WHO (World Health Organization) adalah adanya tanda klinis fokal atau global yang terjadi mendadak, mengganggu fungsi serebral, dan berlangsung selama lebih dari 24 jam atau menimbulkan kematian, tanpa penyebab selain vaskular. Stroke dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu stroke iskemik dan hemoragik. Stroke iskemik lebih umum ditemukan dan memiliki mortalitas lebih rendah dibandingkan dengan stroke hemoragik. Meskipun demikian, stroke iskemik berkaitan dengan defisit neurologis berat yang menimbulkan kecacatan menetap. Stroke merupakan penyebab kedua disabilitas dan mortalitas setelah penyakit jantung iskemik di seluruh dunia (Mozaffarian dkk., 2015). Data di Indonesia menunjukkan kecenderungan peningkatan kasus stroke, baik dalam hal kematian, kejadian, maupun kecacatan (Pokdi Stroke Perdossi, 2011). Data Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan (Balitbangkes) berdasar Sample Registration Survey 2014 menunjukkan stroke merupakan penyebab pertama kematian di Indonesia (Aditama, 2015). Salah satu faktor yang berperan dalam patogenesis stroke adalah inflamasi. Inflamasi merupakan respon terhadap cedera pada jaringan hidup yang memiliki vaskularisasi (Robbins dkk., 2010). Otak berespon terhadap proses iskemia melalui aktivasi sel darah putih setempat disertai produksi mediator pro-inflamasi yang
1
2
menyebabkan infiltrasi berbagai sel radang (neutrofil, monosit, makrofag) ke jaringan otak (Jin dkk., 2010). Beberapa penelitian telah membuktikan akumulasi sel radang pada area infark yang terjadi 48-72 jam sejak awitan berkaitan dengan beratnya kerusakan jaringan otak dan buruknya luaran pasien setelah stroke iskemik (Elkind dkk., 2004; Donnan dkk., 2008). Hubungan berbagai penanda inflamasi, terutama C-reactive protein (CRP) dengan luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut telah banyak diteliti (Whiteley dkk., 2009; Gondowardaja, 2014). Namun pemeriksaan penanda tersebut dibatasi oleh fasilitas dan biaya pemeriksaan yang tidak murah. Selain itu, hasil yang didapat dari beberapa penelitian (Danesh dkk., 2004; Tall, 2004) mulai meragukan kegunaan CRP sebagai penanda inflamasi. Oleh karena itu, dikembangkan berbagai penelitian untuk mencari penanda inflamasi lain yang mudah diukur dan murah, namun masih tetap reliabel untuk digunakan. Salah satu penanda inflamasi yang dapat digunakan adalah rasio neutrofil dengan limfosit (RNL). Kadar neutrofil dan limfosit didapat dari hitung diferensial leukosit yang merupakan salah satu komponen pemeriksaan darah rutin (Zahorec, 2001). Berbagai penelitian menunjukkan peningkatan neutrofil (neutrofilia) dan penurunan limfosit (limfositopenia) segera setelah iskemia serebral (Zahorec, 2001; Jin dkk., 2010; Gokhan dkk., 2013, Jickling dkk., 2015). Neutrofilia dan limfositopenia yang terjadi sebagai respon inflamasi akut tersebut menjadi dasar pengukuran rasio neutrofil dengan limfosit yang dikenal sebagai RNL. Peningkatan RNL telah banyak diteliti sebagai faktor prediktor luaran buruk pada berbagai kondisi, seperti penyakit kardiovaskular (Arbel dkk., 2012) dan
3
keganasan (Templeton dkk., 2014). Namun masih jarang dilakukan penelitian tentang RNL sebagai prediktor luaran pada penderita stroke, terutama tipe iskemik. Penelitian Oh dkk. (2009) menunjukkan bahwa RNL meningkat pada penderita stroke iskemik dibanding orang normal, terutama tipe aterosklerosis pembuluh darah besar dan kardioemboli. Penelitian Park dkk. (2010) menunjukkan bahwa RNL saat masuk dapat digunakan sebagai prediktor luaran fungsional setelah tiga bulan pada penderita stroke iskemik. Penelitian Gokhan dkk. (2013) menyimpulkan bahwa RNL dapat digunakan sebagai penanda yang sederhana dan mudah diukur untuk memprediksi prognosis dan mortalitas pada penderita stroke iskemik dan hemoragik. Penelitian Tokgoz dkk. (2014) menyimpulkan RNL merupakan prediktor mortalitas dalam 30 hari pada penderita stroke iskemik akut, tanpa dipengaruhi oleh luas infark. Penelitian terbaru oleh Zhao dkk. (2015) menyimpulkan RNL berkaitan dengan lama dan biaya perawatan pada pasien dengan stroke iskemik akut. Berdasarkan uraian tersebut maka diusulkan penelitian tentang kadar RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah Denpasar.
1.2 Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan di atas dapat dirumuskan masalah sebagai berikut: apakah RNL tinggi dapat digunakan sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar?
4
1.3 Tujuan Penelitian Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut di RSUP Sanglah Denpasar.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat ilmiah Penelitian ini diharapkan dapat membuktikan RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk selama perawatan pada penderita stroke iskemik akut sehingga dapat memperkuat pemahaman tentang peran inflamasi dalam patogenesis stroke iskemik dan perburukan stroke selama proses perawatan, serta untuk mendukung teori mengenai proses imunodepresi yang berlangsung saat stroke iskemik akut. 1.4.2 Manfaat praktis Bila terbukti RNL tinggi sebagai prediktor luaran buruk pada penderita stroke iskemik akut, diharapkan dapat dilakukan evaluasi rutin RNL pada semua pasien stroke iskemik akut sebagai upaya deteksi dini, sehingga dapat dilakukan penatalaksanaan optimal untuk mencegah perburukan lebih lanjut pada penderita stroke iskemik akut.
