Radiofarmaka v Ústavu jaderné fyziky AV ČR v Řeži
Historie • Výroba radioaktivních surovin pro radiofarmaka probíhá na rekonstruovaném cyklotronu U-120M ruské provenience. • Stáří rekonstruovaného cyklotronu je více než 20 let, jeho koncepce však umožňuje flexibilní adaptaci systémů podle požadavků uživatelů. • Realizované inovace : nový vakuový systém, urychlování záporných iontů, vysoká proudová intenzita. • Speciální ozařovací trasa umožňující formovat geometrii svazku.
Filosofie pracoviště • Efektivní využití možností cyklotronu • Vývoj a výroba především krátce žijících radiofarmak • Snaha o zavádění nových přístupů pro diagnostiku (PET) a terapii (211-At) • Využití potenciálu AV k realizaci interdisciplinárního výzkumu nových farmak (Mabs)
Organizační schéma oddělení radiofarmak Vedoucí oddělení Ing.R.Mach,DrSc. zástupce ved. Ing.M.Fišer,CSc. Kvalifikované osoby
Kontrolní laboratoř Vedoucí laboratoře Ing.M.Kropáček,PhD.
Ing.F.Melichar,DrSc. Ing.Dr.K.Kopička,CSc. Ing.M.Beran,CSc.,Ing.P.Hradilek
Služby SEKRETARIÁT ÚKLID DÍLNA
Pracoviště PET Vedoucí Ing.F.Melichar,DrSc.
Výrobní laboratoř Vedoucí výroby L.Procházka
Správce ZIZ Ing.J.Šrank
Monitoring Dohlížející prac.: ing.M.Beran,CSc. Biolog.monitor.: V.Mojžíšová
QA/QC ÚJF
Laboratoř RAF3 Vedoucí výroby Ing.J.Šrank
Správce měřídel Ing.J.Šrank
Pracoviště RAF2 Vedoucí Ing.M.Fišer,CSc.
Manažer jakosti Ing.M.Mirzajevová
Vývoj RAF2 Vedoucí vývoje Ing.O.Lebeda,PhD.
Manažer jakosti Ing.Dr.K.Kopička,CSc
Výrobní laboratoř Vedoucí výroby Ing.P.Hradilek
Správce měřidel Ing.J.Pánek
Správce ZIZ Ing.P Hanč
Řízení projektu
S O U R C E M A T E R IA L A C Q U IS IT IO N M O N O -IS O T O P IC P U R IF IC A T IO N
P O L Y -IS O T O P IC E N R IC H M E N T
T A R G E T M A N U F A C T U R IN G H O L D E R D E S IG N A N D F A B R IC A T IO N A C C E S S O R IE S T A R G E T M A T E R IA L F O R M U L A T IO N
,
R A D IO IS O T O P E P R O D U C T IO N
RECYCLE
W ASTE
T A R G E T P R O C E S S IN G C H E M IC A L A N D /O R P H Y S IC A L P R O C E D U R E S
P R O D U C T M A N U F A C T U R IN G A C T IV E S U B S T A N C E E X C IP IE N T S D O SA G E FO R M M E D IC A L P R O D U C T
P A C K IN G A N D D IS T R IB U T IO N
A P P L IC A T IO N R E S E A R C H O R M E D IC A L A D M IN IS T R A T IO N
W ASTE M ANAG EM ENT R A D IO A C T IV E
C H E M IC A L
OTHERS
Výroba radioaktivních surovin
Cyklotron U-120M v r.1997
Cyklotron U-120M v r.2003
Tlakový terčík
Radiofarmaceutické laboratoře
FDG
Kontrolní laboratoře
Vývoj radiofarmaka
Řízení projektu KONCEPCE Fyzikální a chemické úvahy Analýza rizik Funkční diagram Diagram řízení Volba komponent Analýza spolehlivosti Technická dokumentace NÁVRHOVÁ KVALIFIKACE REALIZACE Prováděcí projekt(y) Konstrukce Výroba Sestava Implementace řízení Oživení INSTALAČNÍ KVALIFIKACE PROVOZNÍ ZKOUŠKY Testování funkcí komponent Bezpečnostní analýzy Analýzy spolehlivosti OPERAČNÍ KVALIFIKACE TECHNOLOGICKÉ ZKOUŠENÍ Provozní kontrola v technol.uzlech Mezioperační kontrola Výstupní kontrola Zkušební výroba PROCESNÍ KVALIFIKACE
Ověřování státní autoritou
Postup při schvalování finální lékové formy SÚKLem • • • • • • •
Certifikace výrobního procesu Preklinické hodnocení (akutní toxicita) Klinické hodnocení Registrační řízení Registrace léčiva ………………… Následné epidemiologické studie
18Fluordeoxyglukóza
– FDG
pro PET • Zavedení PET diagnostiky v r. 1999 v nemocnici Na Homolce • Od začátku naše dodávky FDG na zařízení fy. General Electric • Poločas rozpadu je 110 minut – nároky na logistiku • Od poloviny r.2000 dodávky pro PET centrum v Bratislavě
Generátor 81m-Kr pro ventilační vyšetření plic
muž 78 kg, 174 cm, MEGP 99mTc: 228 MBq Tc-MAA 81mKr: 6,5 h před kalibrací 111 MBq Rb/Kr generátoru
Perfúze (detektor 1)
Ventilace (detektor 1)
muž 78 kg; 174 cm; MEGP; 2,5 min/proj. 99mTc: 228 MBq 99mTc-MAA 81mKr: 6,5 h před kalibrací 111 MBq Rb/Kr generátoru
Diagnostická radiofarmaka na bázi 123-jodu: ¾MIBG
-
neuroblastom, feocytochrom, kardiologie
¾OIH ¾NaI ¾MAB’s
-
renální funkce štítná žláza přesná diagnostika mikroobjektů
Značení biomolekul radioizotopy jodu -
Jodace přímá (náhrada na tyrosylu)
-
Jodace nepřímá (označený linker na lysylu)
Modelová struktura IgG1 ( Zurich University Library )
RA značení in vitro
Koronární řezy 100 µm
Perspektiva –
Zahájení studie in vivo s TU-20 označeným 123- I, zaměřené na identifikaci cytoskeletů odumírajících neuronů.
–
První předpokládané aplikace – diagnostika periferních neuropatií.
Endoterapeutická radiofarmaka 1.
166Ho-Makroagregáty
2.
166Ho-mikrosféry
kyseliny polymléčné
Radionuklidová kloubní synovektomie Terapie jaterních nádorů (radionuklidová kloubní synovektomie)
3.
166Ho-chitosan
Terapie nádorů měkkých tkání
166Ho-Macroaggregates
Rheumatoid Arthritis Treatment The Principle of Therapy •
Inflamed synovial membrane destruction
The Method of Treatment •
Radiation synovectomy Suspension of 166HoMacroaggregates particles injection into the diseased joint Particles are trapped by the inflamed synovial membrane Destruction of the membrane through radiation
Advantages of the Therapy
Does not require the hospital stay and long rehabilitation period Minimise of the risks associated with surgery
Disadvantages
non-biodegradable particles
166Ho-makroagregáty
biodistribuce
Potkan 1
Potkan 2
10.5.2001
27.8.2001
11.12.2001
24 hodin po aplikaci
24 hodin po aplikaci
24 hodin po aplikaci
166Ho-PolyLactic
Acid Microspheres After Neutron Irradiation
Electron Microscope Scan
φ = 1014 Plastic ampoules
Neutron Flux
[cm-2s-1]
15 minutes
24 hours
• Strong negative influence of neutron irradiation
φ = 1013 [cm-2s-1]
Titanium ampoules
15 minutes Time of Irradiation
30 minutes
166Ho-chitosan
struktura
Chitosan, poly)D-glukosamin • Přírodní biodegradabilní materiál • Získává se deacetylací chitinu • Komerčně dostupný
Princip účinku: • Aplikace viskózního roztoku při pH<5, který ve fyziologickém prostředí přechází do formy gelu
Výroba beznosičového 90-yttria
47
48
49
50
Z1 84Z2 85Z3 86Z4 O1 O2 O3 O4 58
92
59 93
60
53
Stíněný 9-ti buňkový trezor
I
87
Box extraktoru PTČ2
61
II
95
PTČ1
IV
P4±
VII
V
P5± Box extraktoru PTČ3
VIII
96
54
Z5 88Z6 89Z7 90Z8 O5 O6 O7 O8
91
63
99
64
C B A
PČ1 - Peristaltické čerpadlo A PČ2 - Peristaltické čerpadlo B PČ3 - Peristaltické čerpadlo C PTČ1 - Pístové čerpadlo D PTČ2 - Pístové čerpadlo E PTČ3 - Pístové čerpadlo F PTČ4 - Pístové čerpadlo G
III
VI
C B A
IX
57
33
34
32
36
37
35
39
41
P8±
38
PČ1
Box kohoutů
12
20
19
18
17
3
11
10
1
6
14
15
5
4
9
27
8
7
22
26
24
P6± 52
43
25
62
40 51
P3-
44
70 2
VZT
P7±
45 31
66
PTČ4 42
46
EX2
EX1
P9± - Tlakoměr (+,-,±)
21
65 98
97
94
56
55
P2+
68
69
16
PČ2
23
67
PČ3
71
P9±
P1+ 76
75
78
77 74
72
82
81 80
79
83
73
P11± F i l t r
SB
P10± odběr vzorků
OB
SD OD
Stíněný příjmový box
OA
OC Stíněný předávací box
SF OF SE OE G Stíněný expediční box
Tlaková láhev N2
Radiofarmaka v Ústavu jaderné fyziky AV ČR v Řeži
