Prof. Fekete György

2014. XVI. évfolyam 2. szám

FOCUS MEDICINAE Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós Főszerkesztő: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztőbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztőbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezső Dr. Siklós Pál Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar

Focus Medicinae

Tartalomjegyzék Bevezetés........................................................................................................................... 2 /Introduction/ Prof. Fekete György Autológ őssejt transzplantáció...................................................................................... 3 /Autologous stem cell transplantation/ Prof. Kiss Attila Újabb ismeretek a szerzett hemofília klinikumáról és kezeléséről .................... 10 /Newer knowledges regarding the clinics and treatment of the acquired haemophilia Dr. Nemes László Hemofilia ellátás napjainkban ................................................................................... 15 /Haemophilia support nowadays/ Dr. Kardos Mária A myeloma multiplex diagnosztikájának és kezelésének mai lehetőségei és határai ........................................................................................... 24 /Recent possibilities and limits of diagnostics and treatment of Myeloma Multiplex (MM)/ Dr. Radványi Gáspár A Werlhof-kórtól az immun thrombocytopeniáig Újdonságok a gyermekkori ITP kórismézésében és kezelésében ...................... 33 /Werlhof disease and immune thrombocytopenia News regarding diagnosis and therapy of the childhood ITP/ Prof. Kiss Csongor A gyermekkori anémiákról ......................................................................................... 40 /About childhood anaemies/ Dr. Bartyik Katalin Mucositis......................................................................................................................... 45 /Mucositis/ Dr. Simon Réka

Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt. Szerkesztőség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Előfizetési díj: 2015. évre 2015,- Ft + 5% áfa

1


Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE

Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Kollégák! A Focus Medicinae sorozat egyik célja, hogy könnyen áttekinthető formában összefoglaló képet adjon egy- egy orvosi szakterület legújabb eredményeiről. Felgyorsult világunkban szükség van időnként az elgondolkodtató „megállókra”, amikor csodálkozva fedezzük fel, milyen sok érdekes adattal gazdagodott az utóbbi években egy-egy betegség diagnosztikája, kezelése. A mostani számban a hematológiai megbetegedésekkel kapcsolatban számos új adattal lepnek meg az egyes témák elismert szakértői. Tapasztalataikat foglalják össze és a napi gyakorlatban hasznosíthatóan, részletesen mutatják be az eredményes kezelési módszereket. Szólnak azokról a lehetőségekről is, amelyektől a közeli jövőben remélhető a még sikeresebb gyógyítás. A hét tanulmány gyermekgyógyászati és felnőttkori kórképekkel foglalkozik. Olyan témákat igyekeztünk kiválasztani, amelyek fogalmi meghatározása, osztályozása az utóbbi években módosult és a gyógyszeres kezelés eszközei is bővültek. A gyermekkori, öröklődő hemofiliával és a VIII-as faktor elleni autoantitestek képződése miatt kialakuló szerzett hemofilia betegséggel foglalkozó két tanulmányban jól követhetőek a patomechanizmussal és a kezelési elvekkel összefüggő szemléletváltás elemei. Egyre inkább előtérbe kerül a személyre szabott profilaxis, a faktorpótlás korszerű adagolása, amely ideális esetben a vérzések számát csaknem nullára képes csökkenteni. A közelmúlt immunológiai kutatásainak eredményei és a biológiai terápia alkalmazása új utat nyitottak az immun thrombocytopeniás betegek kezelésében, gondozásában. A gyermekkori anémiák diagnosztikája és kezelése a téma fontossága miatt került az összeállításba. Az autológ őssejt transzplantáció korszerű javallatait és eredményeit összefoglaló dolgozat pontos adatokkal szemlélteti e fontos terápiás módszer hazai fejlődési szakaszait, történeti múltját és a hemopoetikus őssejt átültetés magyarországi központjainak tevékenységét, sikereit. E témához kapcsolódva olvashatunk a myeloma multiplex kezelési lehetőségeiről és bíztató eredményeiről. A kemoterápia és a sugárkezelés során komoly gondot jelentő mucositisekről szóló tanulmány segíti e szövődmény súlyossági fokának megítélését és a megfelelő kezelési mód kiválasztását. Reményünk szerint a mostani összeállítás is meggyőző képet ad a magyarországi hematológiai és immunológiai kutatások és orvosi eredmények magas színvonaláról. Prof. Fekete György

ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK: A folyóiratban eredeti áttekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintő /review/ jellegű közlemények) a következők: A kézirat sorrendje: • magyar nyelvű cím, szerzővel, intézettel együtt • magyar nyelvű absztrakt • magyar kulcsszavak • angol nyelvű absztrakt • angol kulcsszavak • szöveg (csak magyarul) • irodalomjegyzék (max. 30) • táblázat(ok) • ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követően. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütés Betűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettől eltérés lehet a szerkesztőbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).

2

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje ponttal zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: [email protected] vagy [email protected]


Autológ őssejt transzplantáció

Autológ őssejt transzplantáció Prof. Kiss Attila Debreceni Egyetem Klinikai Központ, Belgyógyászati Intézet Transzplantációs Központ, Debrecen Összefoglalás: A hemopoetikus őssejt transzplantáció (allogén és autológ) az utolsó negyven év során gyorsan terjedt el a világon. A technikailag egyszerűbb perifériás autológ hemopoetikus őssejt átültetésre 2012-ben Európában 19.513 esetben került sor. Ez az összes hemopoetikus transzplantáció 58%-a volt. Hazánkban 1984 óta történnek őssejt transzplantációk. 2000-től napjainkig az összes 3406 transzplantáció 75%-a (2554) volt autológ transzplantáció. A beavatkozás indikációit, kivitelét, mellékhatásait, esetleges szövődményeit részletezi a közlemény. A Debreceni Egyetemen 2003 óta 446 autológ hemopoetikus őssejt transzplantációra került sor. Jelen közleményben a debreceni eredményekből láthatunk néhány adatot. A hemopoetikus őssejt transzplantáció bevezetése minőségileg javította hematológiai központjaink tevékenységét.

Summary: Hematopoietic stem cell transplantation (allogeneic and autologous) rapidly spread worldwide in the last forty years. The number of the technically simpler peripheral autologous stem cell transplantation cases was 19.513 in Europe in 2012. This number was 58% of the total hematopoietic stem cell transplantations. Stem cell transplantations have been performed since 1984 in Hungary. From 2000 up to date 75% (2.554) of the total 3.406 transplantations were autologous. The indications, procedure, adverse effects and possible complications of the therapy are summarized in this publication. In the University of Debrecen 446 autologous hematopoietic stem cell transplantations have been performed since 2003. Some data of the results of the Debrecen Centre are shown in this article. The introduction of the hematopoietic stem cell transplantation has improved the quality of the activity of our hematological centers in Hungary.

Kulcsszavak: hemopoetikus őssejt átültetés, Európai Csontvelő Transzplantációs Bizottság, őssejt mobilizálás, kondicionáló kezelés, A Sejtterápia Nemzetközi Társaságának Egyesült Akkreditációs Bizottsága

Keywords: haematopoietic stem cell transplantation, European Bone Marrow Transplantation Group, stem cell mobilisation, conditioning treatment, Joint Accreditation Committee International Society for Cellular Therapy

Bevezetés

Autológ hemopoetikus őssejt átültetés esetén a beteg saját csontvelői vagy perifériás vérből származó őssejtjeit kapja vissza, valamely malignus hematológiai betegség miatt alkalmazott nagy dózisú kemoterápiát vagy teljes test irradiatiot (TBI) követő csontvelői „ablatio” után.

Meghatározás, történeti áttekintés A csontvelő transzplantáció helyett jelenleg a helyes szóhasználat: hemopoetikus őssejt átültetés (HSCT). A HSCT azokat az eljárásokat tartalmazza, amelyek az őssejtek segítségével a haemopoesis és/vagy a lymphopoesis helyreállítását szolgálják. Az őssejtek származhatnak a csontvelőből, a perifériás- és köldökzsinór vérből is. Az autológ perifériás őssejt átültetésnél (APSCT) a komplett remisszióban lévő beteg perifériás őssejtjeit gyűjtik össze kolónia stimuláló faktor és/vagy citosztatikus előkezelést követően, s tárolás után intenzív citosztatikus terápiát követő aplasiás állapotban adják vissza a betegbe. A HSCT egy nagyon gyorsan fejlődő technika, amelynek köszönhetően számos vérképzőszervi betegség (limfóma, myeloma multiplex, autoimmun betegségek) eredményesebben gyógyíthatók (2,3). A HSCT-t szolid tumorok gyógyítására is lehet használni (12). Ezek közül a csira-sejtes tumorok emelhetők ki leginkább (18). Klinikai evidenciává vált az, hogy a hemopoetikus őssejtek képesek teljesen és tartósan regenerálni a limfohematopoetikus rendszert (17). 1975 óta ismert, hogy hemopoetikus őssejtek a perifériás vérben megtalálhatóak (11), és kemoterápiát követően számuk megnövekedhet (16).

Elterjedés Az első nagyobb számú sikeres autológ csontvelő transzplantációs eredményeket Appelbaum és mtsai 1978-ban közölték (1). Egyre nagyobb számban kezdték alkalmazni az eljárást „rekurráló” limfómában (4). Az autológ csontvelő hemopoetikus kapacitása gyakran nem volt megfelelő, s hamarosan kipróbálták a perifériás őssejt gyűjtést is (8). Kezdetben nem tapasztalták nagyobb előnyét e sejtforrásnak. A változást a hemopoetikus citokinek bevezetése jelentette. A G-CSF és/vagy a GM-CSF adását követően elegendő menynyiségű őssejt volt nyerhető sejt-aferezis gépek alkalmazásával (22). E módszerrel jóval kisebb lett a transzplantációt (tx) követő morbiditás és mortalitás. További előnye az eljárásnak, hogy nagy mennyiségű sejt vált gyűjthetővé, ami további tisztítási (purging) folyamatokat is lehetővé tett. Az első perifériás őssejt átültetések 1985-ben kerültek előtérbe. Ma már csaknem 100%-ban ezzel az eljárással történik a perifériás őssejt transzplantáció (22). 3


A transzplantációs központokban egyre nagyobb számban kezdték végezni az autológ átültetéseket. 1974ben megalakult az Európai Csontvelő Transzplantációs Bizottság (EBMT), amely aktív szerepet játszik a transzplantációk (tx) szervezésében, az akkreditációk kialakításában, ellenőrzésében (5). A HSCT-k száma szignifikánsan nőtt az elmúlt évtizedekben. Az EBMT jelentései alapján 1998-ban 31 európai országban 528 munkacsoport 20.982 tx-t végzett. Az autológ tx-k száma ezek közül 15.584, azaz 74% volt. A lakosság száma/transzplantációs arány országonként 0 és 500 között változott 10 millió lakosra vonatkoztatva. 2006-ban Magyarországon 300 transzplantációra került sor. Ez az európai transzplantációk 1,19%-a volt. Európa területének 1,2%-a hazánk területe, tehát „terület-arányos” volt a transzplantációk száma Magyarországon (6). 2010-ben 360 tx-ra került sor hazánkban, s ebből 240 autológ (66,7%) volt. Az EBMT adatai szerint ekkor Európában 33.362 tx történt. Az autológ tx-k száma ebből 20.017 (59,6%) volt (13). Végül 2012-ben Európában 680 központból 661-ből szolgáltattak adatokat: 37.818 HSCT-re került sor 33. 678 betegben. Allogén transzplantáció 14.165 betegben történt (42%). Az autológ transzplantációk száma 19.513 volt (58%). Fő indikációk: leukémiák: 10.641 (32%, 95% allogén); limfoid neoplasiák, 19.336 (57%, 11% allogén); szolid tumorok, 1630 (5%, 3% allogén), és nem malignus betegségek, 1953 (6%, 90% allogén). Az autológ HSCTknál a legnagyobb növekedés a plazmasejt betegségekben volt (7%), a non-Hodgkin limfómákban (4%) és az autoimmun betegségekben (50%) (14).

Miért van szükség autológ hemopoetikus őssejt átültetésre? Számos rosszindulatú daganatos betegségben a szokvány mennyiségű citosztatikumokkal történő kezelés nem mindig jár kellő eredménnyel. Az ok az, hogy ezekkel a dózisokkal nem lehet a daganatot eltávolítani, vagy a daganat szétszóródott a beteg szervezetében. Ilyen esetekben a gyógyszerek dózisának jelentős megnövelése még elpusztíthatja a daganatot és gyógyulást hozhat. Magyarországon 1984-ben került sor hivatalosan az első HSCT-re az Országos Hematológiai és Immunológiai Intézetben. Ezt megelőzően meg kell említenünk azt, hogy a SOTE I. Belgyógyászati Klinikán Kelemen Endre végezte az első „nem hivatalos” csontvelő transzplantációt 1973-ban. A központ kialakulásával, a szervezeti felépítéssel részletesen foglalkozott Pálóczi Katalin a Magyar Tudomány 2004-ben megjelent számában (15). A Szent László Kórház transzplantációs tevékenysége gyors ütemben követte az első központ munkáját. E tevékenység első nagy összefoglalását (1993-2000) Masszi Tamás 2000-ben végezte PhD értekezésében (10). Ekkor már 27 éves magyarországi transzplantációs előzményünk volt Kelemen Endre első próbálkozásaitól számítva, melyek jelezték az Ő kimagasló zsenialitását, olyan meglátásait, amelyeket akkor még neves szakemberek is furcsának, kicsit különcségnek láttak. 4


Fokozatosan kezdték szakmai vezetőink belátni annak szükségességét, hogy Magyarországon is elinduljon a rendszeres transzplantáció. A Paksi Atomerőmű létesítésének is alapvető feltétele volt, hogy rendelkezésre álljon – sugársérüléses baleset esetén- csontvelő átültetési központ. Hollán Zsuzsa jó szervező egyéniségének és nem utolsósorban megfelelő politikai lehetőségeinek köszönhetően végre megindulhatott a hazai átültetés az európai követelményeknek megfelelően. Ebben a helyzetben az első kiképzett szakembereket követően, Petrányi Győző és Fekete Sándor támogatásával indult el Masszi Tamás Párizsba Eliane Gluckman intézetébe, a Paris Hopital St. Louisba, ahol aktívan be tudott kapcsolódni a transzplantációs tevékenységbe. Annyira aktív volt, hogy Gluckman a kutatási eredményeik összefoglalására is alkalmasnak találta. Kellett ehhez a munkához valami – manapság már nagyon megbecsült – megszállottság is. Egyenesnek tűnő út vezetett ezek után a Hematológiai Intézetben végzett transzplantációs munkájához, illetve az újabb központ, a Szent László Kórház kezdetben gyermek transzplantációs osztályának (Tímár László vezetésével) vegyes (felnőtt és gyermek) transzplantációs központtá történő átalakulásához. Ez a központ már 2000-ben is, és azóta is Magyarországon a leginkább aktív centrum, nem lebecsülve a történelmileg első központ, az Országos Hematológiai és Immunológiai Intézet transzplantációs tevékenységét sem. 1993. szeptembertől 2000. márciusig a Szent László Kórházban 250 beteget transzplantáltak. Közülük 194 volt felnőtt és 56 gyermek. Az autológ transzplantációk száma 113 volt (45%) (10). A 2000 óta eltelt 14 év alatt gyors fejlődésre került sor. Fokozatosan kialakultak az új központok. Átcsoportosításra is sor került, mert az Országos Hematológiai és Immunológiai Intézet szerepét átvette az Országos Gyógyintézeti Központ (2002). A transzplantációs központ átkerült a Szabolcs utcába (2005), majd annak megszűntével (2007) a Szent László Kórházba, amelyben a Gyermek Transzplantációs Osztály is működik Dr. Kriván Gergely vezetésével (*). Adataink alapján az 1993-tól megalakuló vidéki központokban napjainkig (2014. június) 1261 autológ HSCT-re került sor. Mind az 1-es és mind a 2-es táblázat szerint is jelentős (74,9, illetve 60,2%) az autológ tx-k aránya. A HSCT az egészségügyben dolgozó specialisták szoros együttműködését feltételezi. A jobb minőségi Központ

Kezdet

Össz tx

Allogén tx

Autológ tx

Budapest (*)

2000

1998

705

1293

Miskolc

1993

311

147

164

Pécs

1999

544

-

544

Debrecen

2003

446

-

446

Szeged Összesen %

2009

107

-

107

2014-ig

3406

852

2554

100

25

75

1. táblázat: A transzplantációs központok helye, megalakulásuk időpontja, elért teljesítményeik

2014. XVI. évfolyam 2. szám Központ Budapest(*)


Kezdet

Össz tx

Allo rokon

Allo MUD

Nem spec.

Haplo ident.

Össz allogén

Autológ

1984

2235

572

278

17

-

867

1368

Miskolc

1993

311

60

80

-

7

147

164

Összesen

2013-ig

2546

632

358

17

7

1014

1532

-

100

24,8

14,1

0,7

0,3

39,8

60,2

%

2. táblázat: Allogén tx-k Budapesten (Hematológiai Intézet, Országos Gyógyintézeti Központ, Szent László Kórház) és Miskolcon történtek. A táblázat 19842013 közötti összesítést tartalmaz. A két táblázat közötti számszerű különbséget a budapesti 2014-2013 közötti teljesítmény különbség jelenti. Ez 237 tx, ami közel egy évi teljesítménynek felel meg. (MUD = Matched Unrelated Donor)

munka a feltétele a jobb transzplantáció utáni túlélésnek. Ebben nagy segítséget jelentett az EBMT (Európai Csontvelő Transzplantációs Társaság) által támogatott regisztráció és akkreditáció, illetve az ettől minőségileg még jelentősebb fejlettséget jelentő „Sejtterápia Nemzetközi Társaságának Egyesült Akkreditációs Bizottsága„ (JACIE) által javasolt belépés, akkreditáció (7). Az autológ HSCT alapelveit a fentebb említett két hazai központunk gyakorlatának átvételével alakítottuk ki. Az utóbbi évben pedig az Alberta Egyetem (USA) csontvelő és vérsejt transzplantációs programjának áttekintésével módosítottuk (Alberta Health Services, Standard practical manual: www.albertahealthservices.ca). Természetesen e közlemény terjedelme nem teszi lehetővé a program részletes kifejtését. További értékes segítséget jelent az EBMT által kiadott kézikönyv: „Haemopoietic stem cell transplantation” újabb és újabb változataival.

Őssejt mobilizáció A csontvelői őssejt gyűjtés elveit, gyakorlati kivitelét Thomas és Storb 1970-ben dolgozták ki (19). Azóta is csak lényegtelen változások következtek be a kivitelezésben. Steril, műtéti körülmények között, általánosvagy spinalis anaesthesiában, a hátsó csípőcsontból, a csontvelőűrből, nagy kaliberű tűk alkalmazásával, multiplex helyről, 10 ml-es frakciókban veszik a csontvelőt (csontvelői vért). A csontvelő-punkciós tűkhöz csatlakozó fecskendők antikoagulánst is tartalmaznak. Az anyag mennyisége 1200-1500 ml. Ezt követően a sejt-szuszpenziót megfelelő filteren átszűrik, hogy elkerüljék a csont, zsír, sejt-aggregátumok jelenlétét. Ez a folyamat már zártterű rendszerben folyik. Autológ donációnál a maximálisan gyűjtött menynyiség lehet 10-20 ml/kg vagy ennél kevesebb, a beteg haemopoesisének aktuális állapotától függően. A magvas sejtek minimális mennyisége 2x108/ttkg. Minden lépés során bakteriális tenyésztéses vizsgálatot is végeznek. Ezután krioprezerválásra kerül sor. A perifériás vérből való gyűjtés esetében sejt-szeparátor alkalmazásával, őssejt-aferezis technikával nyerhetjük a CD34+ sejteket. A perifériás őssejt gyűjtés során rekombináns növekedési faktorral (G-CSF) történő kezelés segítségével elősegítik az őssejtek proliferációját és mobilizálását, majd pontosan kidolgozott aferezis technikával a kezelést követő 4-6 nap múlva gyűjtik az őssejteket. Az esetek döntő többségében a „mobilizálást” kemoterápia bevezetésével kezdjük. Ezt követi a G-CSF

alkalmazása, s az aferezis. Ez általában a kemoterápia alkalmazása utáni 10-12. napon várható. Minimális feltétel az, hogy ≥15/μl CD34+ sejt legyen jelen. Az autológ HSCT fő részei a következők: a lehetőleg komplett (vagy közel komplett) remisszióban levő beteg őssejtjeit a fent részletezett módon mobilizáljuk, s aferetizáljuk, számítógépes program segítségével fokozatosan hűtjük DMSO (dimetil-szulfoxid) jelenlétében -90oC-ig, majd folyékony nitrogénben (-196oC) tároljuk. A tényleges transzplantációs időben, nagy dózisú kemoterápia („kondicionáló kezelés”) után a későbbiekben említett módon beadjuk (transzplantáljuk).

Kondicionáló kezelések A kondicionáló kezelésnek számos módja van. Legegyszerűbb ezek között a myeloma multiplexben alkalmazott 200 mg/m2 testfelület melphalan kezelés. Non-Hodgkin limfómában az ún. „BEAM-protokoll” (Bischloronitrosourea, Etoposid, cytosin Arabinozid, Melphalan). Ez esetben a kondicionáló kezelés hossza 7 nap. Teljes test besugárzása (TBI) esetében lineáris gyorsító segítségével 3 Gy/frakciókban 4 alkalommal, összesen 12 Gy góc dózist kap a beteg.

A transzplantáció folyamata A transzplantációt ezt követően az ún. „0. nap”-on történik. A felolvasztott perifériás őssejteket tartalmazó mononuclearis sejtkészítményeket rögtön (hidegen), egész mennyiségében, néhány perc alatt adják be (6090 ml-es „zsákok”-ban). Szteroid kezelés, mannisol, bicarbonát, szedatívumok, antiallergikumok adása is szükséges. EKG kontroll és sürgősségi felszerelés jelenléte elengedhetetlen. Optimális az őssejt mennyiség, ha tartalma CD34+-sejt-vizsgálattal 2,5-5x106/ttkg. A következő időszak a várakozás a saját vérképzés beindulására (G-CSF adásával is erősítve a folyamatot) a vérben a megfelelő sejtszám elérésére („engrafting”). A transzplantációt követő kolónia stimuláló faktorral való kezelés célja tehát az, hogy rövidítsék a poszttranszplantációs leukopenia időtartamát. Profilaktikus anti-infektív kezeléseket (baktérium, vírus, gomba) is alkalmaznak. Ennek során és ezt követően ameddig indokolt, a betegek steril körülmények között vannak, és szükség szerint rendszeres vörösvérsejt, vérlemezke pótlásban és folyamatos megelőző antibiotikus kezelésben részesülnek. 5


Megtapadás Az őssejt megtapadás (engraftment) a transzplantációt követő 10-20 nap alatt jön létre. A fvs-szám, ezen belül az abszolút granulocyta szám (ANC) normalizálódása, a hemoglobin-szint stabilizációja, illetve a thrombocyta-szám normalizálódása (utóbbi akár 30 napig is elhúzódhat) jelzi a megtapadási folyamatot.

Mucositisek Az oralis mucositis (OM) a betegek 70-80%-ában jelentkezik, különösen melphalan kondicionálás során. A myelomás betegek kondicionálása döntően melphalannal történik (140-200 mg/m2). A limfómás betegek kondicionálásában is szerepel a melphalan, de lényegesen kisebb dózisban (140 mg/m2). A betegek oropharyngealis státusza alapján 4 fokozatot különítünk el: 0 = nincs erythema vagy ulceratio; I = erythema ulceratio nélkül; II = ulceratio az egyik oldalon; III = ulceratio két oldalon; IV = ulceratio, három oldalon; V = ulceratio > vagy = 4 oldalon. Minél komolyabbak az elváltozások, annál kevésbé tudnak étkezni a betegek. Teljes parenteralis táplálásra (TPN) lehet szükség. A folyamat súlyosságát a TPN napok számával is lehet jellemezni (20,21). Szorosan összefügghet az OM-mel az „enteralis mucositis” jelentkezése. Az infektív eredetű diarrhoeák kizárása után adható ez az elnevezés ezeknek a hasmenéseknek. A GVHD-knak (graft versus host betegség) is tünete lehet a diarrhoea, de ennek gyakorlati lehetősége autológ transzplantációk során csak nagyon ritkán jöhet szóba. Ebben az állapotban is szükség lehet TPN-ra, megjegyezve azt, hogy a parenteralis táplálás önmaga is hajlamosíthat diarrhoeára (20). Az első autológ HSCT-k utáni túlélési idők rövidek voltak. Az izolációk megfelelő módszereinek kialakulásával (laminar air flow-val ellátott kórtermek), az új széles spektrumú antibiotikumok, antifungalis-, antiviralis szerek alkalmazásával javult a betegek esélye a tartós túlélésre. Az APSCT kevesebb veszéllyel jár, mint az allogén (nem saját) csontvelői őssejt átültetés, a beavatkozás szövődményei mégsem elhanyagolhatóak. A kezelések kapcsán legalább 9-10 nap olyan időszakkal kell számolnunk, amikor a betegnek pancytopeniája van, az infúzióval megkapott pluripotens őssejtek után, illetve ennyi időre van szükség, hogy a sejtek megtapadjanak, s elkezdjék sejtsoraik megfelelő mennyiségben és minőségben történő fejlesztését. Infekciók nagy gondot okozhatnak a post-transzplantációs periódusban. A prevenció eszközei: laminar-flow (hepafilter), steril szoba, megfelelő minőségű nővér-ellátottság, nem felszívódó antibiotikumok, megfelelő minőségű és vérszintet biztosító antibiotikumok, megfelelő antimycoticumok, vírus ellenes szerek alkalmazása a lázas periódusokban. Ismert probléma az, hogy prolongált antibiotikus terápia növeli a gombás infekciók valószínűségét. Hemopoetikus növekedési

6


faktorokat alkalmazva (G-CSF) fokozhatjuk a granulocyta visszatérést. A cytomegalovírus-infekciók a korábbi látens infekciók reaktiválódása következtében léphetnek fel, de vérkészítmények is közvetíthetik az infekciót, s az eredmény gyakran súlyos pneumonitis. A herpes vírus infekciók gyakori komplikációt jelentenek. Generalizálódásuk pneumoniához, encephalitishez vagy bőr léziókhoz vezethet. Az infekciókat megelőzhetjük preventiven alkalmazott intravénás vagy per os acyclovirrel. A pneumocystis carinii által okozott pneumonia gyakori komplikáció immunszupprimált és neutropeniás betegekben. A TBI önmagában is okozhat mellékhatásokat az epithelialis struktúrákban. Ilyenek pl. a körmök, körömágyak károsodásai, s az átmeneti alopecia kialakulása. A máj venoocclusive betegsége (VOD) a kemoés/vagy sugárterápia akut komplikációja lehet. Nem gyakori, de fenyegető e szövődmény (a máj vénáinak részleges vagy teljes elzáródása), mely összefüggésben van a korábbi és a transzplantáció előtti sejtpusztító kezeléssel. Kóros májfunkciós értékek is hajlamot jelenthetnek VOD-ra. Indikációt jelent antikoaguláns és egyéb komplex terápiára. A transzplantációt követő szövődmények korán (< 100 nap) vagy később is felléphetnek.

Vénás immunglobulin szerepe 4g/l IgG szint alatt – infekció veszély jeleinél – indokolt lehet iv. immunglobulin adása.

Saját központunk adatai Tizenegy éve, 2003. szeptemberben került sor az első APSCT-re Debrecenben. Hazánkban ez az ötödik centrum. Nemzetközi akkreditációval is rendelkezünk gyűjtésre és autológ transzplantációra. Az Európai Csontvelő Transzplantációs Társaságban (EBMT): a 648-as központ vagyunk. Évente 52 tx-re van lehetőségünk jelenleg. A 400. átültetést 2013. júliusában értük el. Közülük 193 MM-es (myeloma multiplex),131 NHL-s (non-Hodgkin lymphoma), 60 HD-s (Hodgkin-kór), s 11 AID-es (autoimmun beteg). Továbbá két AML-s (akut myeloid leukémia), egy ALL-s (akut limfoid leukémia), egy myelosarcomás, egy CLL-s (krónikus limfoid leukémia) és egy leiomyosarcomás betegben történt tx (1.,2.,3.,4.,5. ábrák).

Következtetések A három nagy betegségi csoport (MM, NHL, HD) diagnózistól számított túlélésében a MM-os csoporté szignifikánsan rosszabb volt (p=0,02). Ez a különbség a tx-t követően már nem volt szignifikáns. MM-ban a férfiak és nők túlélésében a különbség szignifikánsnak bizonyult a nők javára (p=0,002). Tíz betegben (2,7%) venoocclusiv betegség (VOD) kialakulására volt gyanú.



200 150 100 50 0

n MM 193

NHL 131

HD 60

AID 11

Akut leuk. 4

Leiomsc 1

4. ábra: Non-Hodgkin limfómában a diagnózistól számítva nincs különbség a férfiak és a nők túlélésében (p=0,926)

1. ábra: 2013. júliusig 400 beteg tx-jére került sor Debrecenben, betegségek szerinti megoszlásuk látható

Medián ST-k: MM: 38, NHL: 60, HD (HL): 68 hónap

5. ábra: Hodgkin-kórban a férfiak diagnózistól számított túlélése jobb, mint a nőké, de a különbség nem szignifikáns (p=0,14975)

2. ábra: A három fő diagnosztikus csoportban a myelomás betegek diagnózistól számított túlélése szignifikánsan kisebb (p=0,022)

Az első 10 év őssejt transzplantációs tapasztalatai további kutatások alapjait képezik központunkban. Ezek közül kiemelhetők a mannóz-kötő lektin (MBL) és a súlyos infekciós komplikációk kérdése, valamint az endothel károsodás és a von Willebrand faktor szint alakulása. Ezen munkáknak az összefoglaló feldolgozása jó ütemben halad előre (Radnay Z. és mtsai). A HSCT olyan team-munka, amely 40-50 egészségügyi dolgozó és sok szakma harmonikus együttműködésére épül.

Köszönetnyilvánítás 3. ábra: A myeloma multiplexes nőbetegek diagnózistól számított túlélése szignifikánsan jobb, mint a férfiaké (p=0,00016), Gehan’s Wilcoxon test

Tizenegy év hosszú idő a betegségek diagnosztikája és különösen terápiája szempontjából. Újabb szerek jelentek meg, amelyek változtathatják betegeink életkilátását. Szembetűnő a fejlődési lehetőség myeloma multiplexben, de a limfómák terápiájában is. Több beteg kerülhet komplett remisszióban transzplantációra. Jelentősége van annak, hogy erősödött a kapcsolat a transzplantációs és a hematológiai központok között, ezáltal javult a betegek előkészítése. Kiemelhetjük a fogászati előkészítés jelentőségét is.

Köszönetemet szeretném kifejezni Tatai Gábornak (Szent László Kórház adat managerének), Dr. Vértesi Gabriellának (Miskolc), Dr. Szomor Árpádnak (Pécs), Dr. Piukovics Klárának (Szeged) központjaik adatainak szolgáltatásáért. Köszönetemet szeretném kifejezni továbbá a Debreceni Egyetem Klinikai Központ Belgyógyászati Intézet Transzplantációs Központja munkatársainak (Prof. Dr. Udvardy Miklósnak, Dr. Reményi Gyulának, Dr. Batár Péternek, Dr. Szász Róbertnek, Dr. Rejtő Lászlónak, Szarvas Mariann tudományos munkatársnak), valamint a Sejtterápia Központ és Laboratórium munkatársainak az elmúlt 11 év során végzett kitartó, s áldozatos munkálataikért. 7



Irodalomjegyzék

11. Micklem H.S., Anderson N., Ross E.: Limited potential of circulating haematopoietic cells. Nature, 256, 41-43, 1975 12. Nieto Y., Jones R.B., Shpall E.J.: Stem cell transplantation for the treatment of advenced solid tumors. Springer Semin. Immunopathol., 26, 31-56, 2004 13. Passweg J.R., Baldomero H., Gratwohl A. et al.: The EBMT activity survey: 1990-2010. Bone Marrow Transpl., 47, 906-923, 2012 14. Passweg,J.R., Baldomero H., Peters C. et al.: Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation. Bone Marrow Transpl., 47, 1-7, 2014 15. Pálóczi K. : Az immunrendszer újrafejlődése csontvelő-átültetést követően. Magy. Tud., 110, 337-342, 2004 16. Richman C.M., Weiner R.S., Yankee R.A: Increase in circulating stem cells following chemotherapy in man. Blood, 47, 1031-1039, 1976 17. Samokhvalov J.M.: Return to the hematopoietic stem cell origin. Cell Regeneration, 1, 9-15, 2012 18. Simonelli M., Rosti G., Banna G.L. et al.: Intensified chemotherapy with stem cell rescue in germ-cell tumors. Ann. Oncol., 23, 815-822, 2011 19. Thomas E.D., Storb R., Fefer A. et al.: Aplastic anaemia treated by marrow transplantation. Lancet, 299, 284-289, 1972 20. Tuncher H.H., Rana N., Milani C., et al.: Gastrointestinal and hepatic complications of hematopoietic stem cell transplantation. World J.,Gastroenterol., 18, 1851-1860, 2012 21. Vera-Llonch M., Oster G., Ford C.M. et al.: Oral mucositis and outcomes of autologous hematopoietic stem-cell transplantation following high-dose melphalan conditioning for multiple myeloma. J. Support Oncol., 5, 231-235, 2007 22. Welte K.,Gabrilove J., Bronchud M.H. et al.: Filgrastim (r-met HuG-CSF): the first 10 years. Blood, 88, 19071929, 1996

1. Appelbaum F.R., Herzig G.P., Ziegler J.L. et al.: Succesful engraftment of cryopreserved autologous bone marrow in patients with malignant lymphomas. Blood, 52, 85-95, 1978 2. Buchholz S., Ganser A.: Hematopoietic stem cell transplantation, foundations and perspective. Internist (Berl.), 50, 572-580, 2009 3. Copelan, E.A.: Hematopoietic stem-cell transplantation. N. Engl. J. Med., 354, 1813-1826, 2006 4. Freedman A.S.,Takvorian T., Anderson K.C. et al.: Autologous bone marrow transplantations in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma very low treatment-related mortality in 100 patients in sensitive relapse. J. Clin. Oncol., 8, 784-791, 1990 5. Gluckman E.: A brief history of HSCT. In: Haemopoietic stem cell transplantation. 20-28, 2012 (Revised Edition. Chugai Sanofi Aventis Editors: Apperley J.,Carreras E., Gluckman E., Masszi T.) 6. Gratwohl A., Baldomero H., Frauendorfer K. et al.: The EBMT activity survey 2006 on hematopoietic stem cell transplantation: focus on the use of cord blood products. Bone Marrow Transpl., 41, 687-705, 2008 7. Gratwohl A., Brand R., McGrath E. et al.: Use of the quality management system „JACIE” and outcome after hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica, 99, 908-915, 2014 8. Kessinger A., Armitage J.O., Landmark J.D. et al.: Reconstitution of human hematopoietic function with autologous circulating stem cells. Exp. Hematol., 14, 192-196, 1986 9. Körbling M., Freireich E.J.: Twenty-five years of peripheral blood stem cell transplantation. Blood, 117, 6411-6416, 2011 10. Masszi T.: Transzplantáció hemopoetikus őssejtekkel: egy új program elindításának tapasztalatai a Szent László Kórházban (1993-2000). Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés tézisek+közlemények, 2000



8


Ferezis gépek

9


Újabb ismeretek a szerzett hemofília klinikumáról és kezeléséről

Újabb ismeretek a szerzett hemofília klinikumáról és kezeléséről Dr. Nemes László Magyar Honvédség Egészségügyi Központ, Országos Haemophilia Központ és Haemostasis Szakrendelés, Budapest Összefoglalás: A szerzett hemofília ritka, de súlyos vérzésekkel járó autoimmun reakció. Lényege, hogy immunregulációs zavar következtében VIII-as faktor elleni autoantitestek keletkeznek. Az inhibitor (VIII-as faktor gátlótest) kialakulása klinikailag igen súlyos, sokszor életveszélyes vérzékenységet okozhat, a kongenitalis A típusú hemofíliához hasonlóan megnyúlt APTI-vel, csökkent VIII-as faktor aktivitással. Mivel korábban normális hemosztázisú egyénekben jelentkezik a gátlótest-okozta vérzékenység, a „szerzett hemofília” elnevezést kapta. A szerzett inhibitoros betegek kb. 50%-ában találunk valamilyen alapbetegséget az autoantitest-képzés hátterében. Kezelése a veleszületett hemofília alloantitesttel szövődött formájához hasonlóan az akut szakban by-pass módszerek alkalmazásából áll, de itt a hosszútávú eradikációs terápiában az immunszuppressziónak is van szerepe.

Summary: Acquired haemophilia is a rare autoimmune reaction leading to severe bleeding manifestations. The principle is the development of a circulating autoantibody immunoglobulin (factor VIII inhibitor), which interferes with and/or neutralizes the procoagulant function of factor VIII, with prolonged APTT and decreased factor VIII activity, as also seen in the hereditary form of classical haemophilia. Previously non-coagulopathic, non-haemophilic individuals with no antecedent history of bleeding problems spontaneously can develop polyclonal autoantibodies directed specifically against factor VIII. This is designated acquired haemophilia and a precipitating clinical condition is found in 50% of the cases. As in the congenital form of haemophilia complicated by alloantibody formation, the therapy consists of the administration of by-passing agents in the acute phase but in the long-term eradication management immunosuppression has a definitive role.

Kulcsszavak: autoantitest, inhibitor, Aktivált Prothrombin Komplex Koncentrátum (APCC), rekombináns aktivált VIII faktor, immunszuppresszió, immuntolerancia indukciós kezelés

Key words: autoantibody, inhibitor, Activated Prothrombin Complex Concentrates (APCC), recombinant activated factor VIII, immunosuppression, immunotolerance induction therapy

Bevezetés

A szerzett inhibitoros betegek kb. 50%-ában találunk valamilyen alapbetegséget az autoantitest-képzés hátterében. VIII-as faktor ellenes gátlótest termelődéséhez vezető klinikai állapotokat mutatja az 1. táblázat:

Ennek a rendkívül ritka, de súlyos vérzésekkel járó típusos autoimmun reakciónak az a lényege, hogy immunregulációs zavar következtében VIII-as faktor elleni autoantitestek keletkeznek. Az autoantitestek olyan keringő poliklonális IgG1-IgG4 immunglobulinok, melyek a VIII-as faktor prokoaguláns aktivitását képesek neutralizálni. Az APTI-megnyúlást a normál plazma hozzáadása nem korrigálja, mivel a gátlótest a normál plazmában található VIII-as faktor aktivitást is neutralizálni képes a VIIIF A2 és/vagy C2 doménjéhez kötődve (8). Verifikáló tesztként a Bethesda inhibitor assay használatos legelterjedtebben, mely az inhibitor mennyiségének jellemzésére is alkalmas. Mivel korábban normális hemosztázisú egyénekben jelentkezik a gátlótest-okozta vérzékenység, a „szerzett hemofília” elnevezést kapta (6).

Előfordulás, természetes lefolyás A szerzett hemofília éves incidenciája a korábbi becslések szerint 1:2-3 millió lakos. A legújabb francia (SACHA) és angol (UKHCDO) tanulmányok szerint – melyekben prospektív módon mérték fel az egy-egy földrajzi régió teljes gátlótestes hemofília előfordulását – az incidencia ennél nagyobb, 1-1,5:1 millió lakos (5). 10

Klinikai állapot (%)

Green, Lechner (1981)

Morrison mt. (1993)

Bossi mt. (2000)

(N=215)

(N=65)

(N=34)

Idiopathiás

46,1

52,5

47,1

Kollagén- és egyéb Autoimmun betegségek Autoimmun bőrbetegségek

18,4

17,0

11,7

2,0

4,5

5,9

3,0

5,6

2,9

11,0

7,3

8,9

1,5

2,3

2,9

12,0

3,2

11,7

6,0

7,6

8,9

Gyógyszereredetű Terhesség és postpartum Limfoproliferatív betegség Szolid tumorok Egyéb (politranszfúzió, asztma, hepatitis, diabetes mellitus stb.)

1. táblázat: Módosítással átvéve (6): Hay C.R.M.: Acquired haemophilia. Bailliere’s Clinical Haematology, 11, 287- 303, 1998


Mint az eddig leírtakból is látható, a szerzett hemofília a VIII-as faktor ellen termelődő autoantitest inhibitorok által okozott ritka, de súlyos vérzékenység, melynek hátterében több különböző alapbetegség lehet. A betegség kis incidenciája és heterogén természete miatt kevés bizonyítékon alapuló információ áll jelenleg rendelkezésünkre a prognózis megítéléséhez, és az optimális kezelési módok kiválasztásához. Az Európai Szerzett Haemophilia Regiszter (EACH2) célja ezért az volt, hogy prospektív, a betegség kis incidenciáját figyelembe véve széleskörű adatbázist létrehozva klinikailag hasznosítható ismerteket szolgáltasson a betegség előfordulásáról, diagnosztikájáról, eradikációs terápiájáról, kimeneteléről, valamint a vérzések kezeléséről. A szerzett hemofília epidemiológiai és klinikai jellemzőit a korábbi kérdőíves felmérések, kisebb esetszámot összegyűjtő kataszterek és meta-analízisek alapján csak részlegesen ismertük, ezért döntöttünk 2003-ban egy prospektív, pán-európai Szerzett Haemophilia Regiszter (European Acquired Haemophilia Registry – EACH2) létrehozásáról. 2003 és 2008 között 13 európai ország 117 hemofília kezelő központjából összesen 501 szerzett hemofíliás beteg adatait gyűjtöttük prospektív módon össze. A betegség demográfiai jellemzőiről és természetes lefolyásáról (9), az akut vérzés kezeléséről (1), a peripartum esetek klinikumáról (12), valamint a hosszútávú (9) eradikációs kezelésről külön-külön publikációban számoltunk be. Az 501 szerzett hemofíliás betegből 266 férfi, míg 235 nő volt. Az eddigi kisebb adatbázisokkal szemben enyhe férfi predominanciát észleltünk, hiszen a nem terhességhez társuló esetek 57%-a tartozott a férfi nemhez. A felismeréskor a betegek átlagéletkora 73,9 év volt. 467 esetben akut vérzéses epizód kapcsán indult meg a véralvadási kivizsgálás, és született meg a diagnózis. Az esetek 51,9%-a volt idiopathiás, míg malignus vagy autoimmun betegség 11,8-, illetve 11,6%-ban volt a háttérben kimutatható. Az esetek egyharmadában késői felismerés hátráltatta az adekvát ellátást (9). A szerzett hemofíliás betegek kormegoszlási görbéje típusosan kétcsúcsú, ahol a fiatalkorú esetek autoimmun betegségekhez és terhességhez kapcsolódnak, míg az időskori esetek malignus betegséghez társulnak vagy idiopathiásak. Az összes szerzett hemofíliás eset felét kitevő idiopathiás formában alapbetegség hiányában csupán az idős korban föllépő immunregulációs zavar etiológiai szerepe feltételezhető (9). Jellegzetes a szülés után általában néhány héttel-hónappal jelentkező postpartum szerzett hemofília (12). Az autoantitest-képződés az esetek 60-87 százalékában súlyos, transzfúziót igénylő vagy életet veszélyeztető vérzésekkel jár. Gyakoriak a retroperitonealis, szublingualis, parapharyngealis, gastrointestinalis és húgyúti vérzések, és jellemzőek a nagy kiterjedésű szubkután és intramuscularis hematomák (8). A vérzéssel összefüggő mortalitás az egyes retrospektív felmérésekben 8-22 százalék közötti volt.


Terápia Az autoantitest inhibitorok a VIIIF molekula A2 és/ vagy C2 doménje ellen termelődnek, és interferálnak a koaguláns funkcióval. Így a hagyományos, a congenitalis hemofíliában alkalmazott, VIIIF szubsztitúción alapuló hemostasist biztosító kezelés hatástalanná válhat. Az inhibitor mennyisége és a VIIIF beadására adott anamnesztikus válaszkészsége szerint low és high responder (kis vagy nagy titerben jelentkező) inhibitort különböztetünk meg. Hagyományosan az 5 Bethesda egység érték szerepel határértékként (cut off érték). Az inhibitor (VIII-as faktor gátlótest) kialakulása klinikailag igen súlyos, sokszor életveszélyes vérzékenységet okozhat, a congenitalis A-hemofíliához hasonlóan megnyúlt APTI-vel, csökkent VIII-as faktor aktivitással (2). A szerzett hemofília autoantitest inhibitorainak kezelésében megkülönböztetjük az akut vérzés terápiáját és a hosszútávú, a gátlótest eradikációját célzó immunszuppressziós kezelést. A vérzés terápiájában azonnali hemosztázist próbálunk elérni, míg az immunszuppresszió célja a gátlótest eliminálása, és végső soron a vérzékenység gyógyítása.

Hemosztatikus kezelés Kezdeti kis, 5 Bethesda egység alatti titer esetén az inhibitor „áttörhető” nagy adag (2-3x50-100 NE/ttkg humán vagy rekombináns VIIIF adásával. Kedvező keresztreaktivitás esetén, ennél valamivel nagyobb inhibitor titer esetén is porcin VIIIF adható hasonló adagban (a rekombináns porcin VIIIF OBI-1 a klinikai vizsgálatok stádiumában van), vagy a titer plazmaferezissel vagy extracorporalis protein A kromatográfiával való átmeneti csökkentése is megkísérelhető. A nagy adagban adott intravénás immunglobulin kezelés is hasonló célt szolgálhat: a VIIIF szubsztitúció hemosztatikus hatékonysága visszaállítható. Nagy titerű inhibitorok esetén azonban csak „bypass” módszerek alkalmazhatók vérzéscsillapításra. Ilyen bypass készítmények a hagyományos és a szándékosan aktivált prothrombin komplex koncentrátum, valamint a rekombinált aktivált VII-es faktor. Hátrányuk a VIIIF szubsztitúción alapuló kezelésmódokkal szemben, hogy költségesebbek, hatásuk biztonsággal nem jósolható és nem monitorozható, és bizonyos klinikai szituációkban thrombogenek lehetnek (1,7). Az autoantitest VIIIF inhibitoros vérzések kezelésében hazánkban alkalmazott készítmények és adagolásuk olvasható a 2. táblázatban. A szerzett VIII-as faktor inhibitor terápiája a klinikai állapottól, a vérzések lokalizációjától és kiterjedésétől, a kísérőbetegségektől, valamint a kezdeti gátlótest mennyiségtől és anamnesztikus válaszkészségtől függ. Az akut hemosztatikus kezelés megválasztásának determinánsai (8): 1. Klinikai kép: A vérzések lokalizációja és kiterjedése A kezdeti vérzéses epizód súlyossága A vitális paraméterek stabilitása 11

2014. XVI. évfolyam 2. szám Generikus név


Gyógyszer név

Gyártó

Vírusinaktiválás

Ajánlott kezdeti adag

További adagolás

Rekombináns VIII faktor koncentrátum

Recombinate Kogenate (FS) Advate ReFacto

Baxter Bayer Baxter Wyeth

IA, IE IA, IE, S/D, UF IA, IE, S/D, UF IA, IE, S/D, NF

50-100 NE/kg

2-3 x 50-75 NE/ kg/nap vagy folyamatos inf.

Plazma-eredetű VIII faktor készítmények

Haemoctin Humaclot Immunate Octanate

Biotest Human Bioplazma Baxter Octapharma

IE, S/D, hő IE, S/D, hő IE, S/D, hő IE, S/D, hő

50-100 NE/kg


Rekombináns Porcin VIIIF koncentrátum

OBI-1

Baxter

IA, IE

50-100 NE/kg


APCC

FEIBA

Baxter

50-100 NE/kg

(Immuno)

magasnyomású gőz; 60°C, 10 óra, 1190 mbar + 80°C, 1 óra 1375 mbar

2-3x50-75 NE/kg/ nap

NovoNordisk

affinitás-kromatográfia

70-90 μg/kg

2 óránként, majd 3-6 óránként

Rekombináns VIIa

NovoSeven

2. táblázat: IA: immunaffinitás kromatográfia; IE: ion-exchange kromatográfia; S/D: szolvens-detergens inaktiválás; UF: ultrafiltráció; NF: nanofiltráció

2. A beteg jellemzői: Alapbetegség (pl: idiopathiás/primer versus szekunder) Kor (pl: postpartum és autoimmun versus idiopathiás) Társbetegségek (pl: cardiovascularis, pszichiátriai megbetegedések és diabetes) 3. Prognosztikus faktorok: Az immunszuppressziós terápia során várható válasz A spontán remisszió valószínűsége A kezelés várható mellékhatásai 4. Az inhibitor jellemzői: Kezdeti humán inhibitor titer Kezdeti porcin kereszt-reaktivitás Anamnesztikus válaszkészség humán (porcin-) VIII adagolása során Akut vérzés esetében, ha a kezdeti inhibitor titer nem haladja meg az 5 Bethesda egységet, és az anamnesztikus válaszkészség nem jelentős („low titer, low responder”) a gátlótest „túllövése” humán vagy porcin VIII-as faktor koncentrátumok nagy adagjával megkísérelhető. Ha a hemosztázis biztosítása az inhibitor nagyobb mennyisége folytán ily módon nem lehetséges, megkísérelhetjük először az inhibitor eltávolítását plazmaferezissel vagy extracorporalis protein A sepharose adszorpcióval. Az intravénás immunglobulinok (IVIG) hatása is részben hasonló mechanizmuson alapul szerzett hemofíliában, de ez a hatás általában tranziens. Ha VIII-as faktor szubsztitúcióval ezután sem érünk célt, megkerülő, „bypass” módszerek alkalmazására szorulunk. Ide sorolhatóak a hagyományos és a célzottan aktivált Prothrombin Komplex Koncentrátumok (PCC és APCC). VIII-as faktor ellenes gátlótestek okozta akut vérzések kezelésének lehetőségei: 1. Az inhibitor „túllövése” Nagydózisú human plazma-eredetű VIII faktor készítmények 12

Nagydózisú human rekombináns VIII faktor koncentrátumok Heterológ porcin VIII faktor koncentrátum (rekombináns porcin VIIIF, OBI-1) Desmopressin (1-deamino-8-D-arginin vasopressin, DDAVP, Stimate, Octostim) 2. Az inhibitor megkerülése („bypass”) Hagyományos Prothrombin Komplex Koncentrátumok (PCC) Aktivált Prothrombin Komplex Koncentrátumok (APCC, FEIBA) Rekombináns aktivált VII faktor (rFVIIa, NovoSeven, NiaStase) 3. Az inhibitor eltávolítása Csere plazmaferezis Extracorporalis protein A sepharose adszorpció Intravénás immunglobulin 4. Egyéb módszerek Thrombocyta transzfúzió Kálcium glukonát infúzió Kétkomponensű fibrin szövetragasztó (Tissucol, Beriplast) Lokális antifibrinolitikus gyógyszerek (Exacyl) A szerzett hemofília akut kezelésében alkalmazott gyógyszerek és véralvadási faktorkészítmények nevét és adagolásukat mutatja a 3. táblázat. Az európai EACH2 Regiszterben 307 beteg részesült vérzéscsillapító kezelésben, mely az esetek 79,6%ában sikeres volt. A bypassing aktivitású készítmények (NovoSeven, Feiba) szignifikánsan eredményesebbnek bizonyultak a VIII faktor aktivitás emelésén alapuló kezeléseknél (F VIII/DDAVP). A rFVIIa és az aPCC kezelések között nem volt statisztikailag értékelhető különbség (1). A kezelt betegek 3,6%-ában jelentkezett thromboticus mellékhatás.


Generikus név


Gyógyszer név

Gyártó

Ajánlott kezdeti adag

Beadás módja

További adagolás

50-100 NE/kg

i.v.

Biotest Human Bioplazma Baxter Octapharma

50-100 NE/kg

i.v.

2-3 x 50-75 NE/kg/nap vagy folyamatos inf.

OBI-1

Baxter

50-100 NE/kg

i.v.


Desmopressin acetát, DDAVP

Octostim, Stimate, Minirin

Ferring

0,3 μg/kg 300 μg/kg

i.v./s.c. intranasalis

1x0,3 μg/kg/nap 1x300 μg/kg/nap

Aktivált PCC

FEIBA VH

Baxter-Immuno

50-100 NE/kg

i.v.

2-3 x 50-75 NE/kg/nap

Rekombináns, aktivált VII faktor

NovoSeven NiaStase Novo-Nordisk

70-90 μg/kg

i.v.

2 h-ként ismétlendő a vérzés megszűntéig, majd 3-6 h-ként

Aminokapronsav

Amicar

Wyeth-Ayerst

4-5 g 100 mg/kg

p.o. vagy i.v. inf.

3-4 x 4-5 g/nap 2-3 x 100 mg/kg/nap

Tranexamsav

Cyklokapron, Exacyl

Pharmacia Upjohn Sanofi

25 mg/kg 10 mg/kg

p.o. vagy i.v. inf.

3 x 25 mg/kg/nap 2-3 x 10 mg/kg/nap

Kogenate (FS) Recombinate ReFacto Helixate Advate

Bayer Baxter Wyeth CSL Behring Baxter

Plazma-eredetű VIII faktor készítmények

Haemoctin Humaclot Immunate Octanate

Porcin VIII faktor koncentrátum

Rekombináns VIII faktor koncentrátum


3. táblázat: A szerzett hemofília akut kezelésében alkalmazott készítmények

Eradikációs kezelés Ha az inhibitor eliminációja spontán nem következik be, és a súlyos vérzéses manifesztációk komoly klinikai problémát jelentenek – mint ahogy az az esetek többségére jellemző – az inhibitor hosszabb távú eradikációs kezelése válik szükségessé (4,7). A szerzett hemofília optimális hosszú távú eradikációs kezelése nem ismert, ezért a pán-európai EACH2 Regiszter keretében a 331 immunszuppresszív kezelésben részesült beteg eradikációs kimenetelét is elemeztük. A szteroid + cyclophosphamid kombináció nagyobb arányban (70%) eredményezett stabil teljes remissziót (komplett remisszió – CR), mint a szteroid kezelés önmagában (48%) vagy a rituximab alapú terápiák (59%). Az eredmények a „propensity score” analízis során is szignifikánsnak bizonyultak. A CR eléréséhez szükséges medián idő a szteroid +/- cyclophosphamid csoportban 5 hét volt, míg a rituximab alapú kezeléseknél 2x hoszszabb idő volt szükséges a CR eléréséhez. Intravénás immunglobulin (IVIG) hozzáadása a kimenetelt nem javította. Az elsővonalbeli kezelés sikertelensége esetén 60%-ban volt sikeres a második eradikációs kezelés. A CR elérésének valószínűségében alapbetegség szerinti különbséget nem találtunk. Prognosztikai faktorként az iniciális inhibitor titer és a reziduális VIII faktor aktivitás volt értékelhető. A hagyományos, szteroidot és/vagy cyclophosphamidot tartalmazó orális kezelési mód mellett magunk a gyorsabb remissziót előidéző Budapest protokollt alkalmazzuk és ajánljuk (10). Ebben a 3 he-

tes immunszuppresszív (szteroid + cyclophosphamid) gyógyszeres kezelést naponta VIII-as faktor adásával egészítjük ki, egyfajta immuntolerancia indukciós kezelés keretében. A VIII-as faktor koncentrátum adagja a kezelés első hetében 30 NE/ttkg/nap, a második héten 20 NE/ttkg/nap, majd 15 NE/ttkg/nap a harmadik hét végéig. A cyclophosphamidot intravénás infúzió formájában, napi 200 mg-os adagokban adjuk a testsúlytól függő 2-3 grammos összdózis eléréséig. A szteroid kezdő adagja az első héten 100 mg/nap methylprednisolon, a dózist a következő 2 hét folyamán fokozatosan csökkentjük (11). A három hetes kezelési ciklus után további fenntartó immunszuppresszív kezelésre nincs szükség. Németország egyes hemofília központjaiban módosított Bonn-Malmö immuntolerancia indukciós protokollt alkalmaznak a szerzett hemofília kezelésére, amely a hosszútávú immunadszorpciót (immunglobulin aferezis) nagy adagú bolus vagy folyamatos infúziós VIII-as faktor szubsztitúcióval, nagydózisú intravénás immunglobulin kezeléssel és cyclophosphamid + szteroid immunszuppresszióval kombinálja (13). Az akut vérzések kezelésére szimultán rekombináns aktivált VII-es faktor alkalmaznak. Kitűnő eredményekről számoltak be 14 napos medián remisszióhoz szükséges idővel és 88%-os CR-os rátával. Refrakter vagy relabáló autoantitestes betegek esetében esetismertetések szintjén cyclosporin (Sandimmun Neoral), tacrolimus (FK506), azathioprin (Imuran), mycophenolate mofetil (CellCept) és rituximab (Mabthera) immunszuppresszió alkalmazásáról is beszámoltak. 13



8. Kessler C.M., Nemes L.: Acquired inhibitors to factor VIII. In: Inhibitors in patients with haemophilia. Eds: Rodriguez-Merchan E.C., Lee C.A. Blackwell Publishing, Blackwell Science, 98-112, 2002 (Könyvfejezet). 9. Knoebl P., Marco P., Baudo F. et al.: Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10, 622-631, 2012 DOI: 10.1111/j.1538-7836, 2012 04654.x, 2012 10. Nemes L., Pitlik E.: New protocol for immune tolerance induction in acquired hemophilia. Haematologica, 85, 64-68, 2000 11. Nemes L., Pitlik E.: Ten years experience with immune tolerance induction therapy in acquired hemophilia. Haematologica, 88, 106-110, 2003 12. Tengborn L., Baudo F., Huth-Kühne A. et al.: on behalf of the EACH2 registry contributors: Pregnancy-associated acquired haemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) registry. British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2012; DOI: 10.1111/j.1471-0528.2012.03469.x., 119, 1529-1537, 2012 13. Zeitler H., Ulrich-Merzenich G., Hess L. et al.: Treatment of acquired hemophilia by the Bonn-Malmo Protocol: documentation of an in vivo immunomodulating concept. Blood, 105, 2287-2293, 2006

Irodalomjegyzék

1. Baudo F., Collins P., Huth-Kuehne A. et al.: Management of bleeding in acquired hemophilia A (AHA): Results from the European Acquired Hemophilia (EACH2) Registry. Blood, 120 (1), 39-46, 2012 2. Bidlingmaier C., Kurnik K., Escuriola-Ettingshausen C. et al.: Immune tolerance induction with a factor VIII concentrate containing von Willebrand factor (Haemoctin SDH) in 14 patients with severe haemophilia A. Haemophilia, DOI: 10.1111/j.13652516.2011.02577.x, 2011 3. Bitting R. L., Bent S., Lee Y. et al.: The prognosis and treatment of acquired hemophilia: a systemic review and meta-analysis. Haemophilia, 13(5), 451-461, 2007 4. Collins P., Baudo F., Knoebl P. et al.: Immunosuppression for acquired hemophilia A: Results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood, 120(1), 47-55, 2012 5. Collins, P.W., Hirsch, S., Baglin, T.P. et al.: Acquired haemophilia A in the UK: a two year national surveillance study by UK Haemophilia Centre Doctors’ Organisation. Blood, 109, 1870-1877, 2007 6. Hay C.R.M.: Acquired haemophilia. Bailliere’s Clinical Haematology 11, 287-303, 1998 7. Huth-Kuhne, A., Baudo, F., Collins, P. et al.: International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired haemophilia A. Haematologica, 94, 566-575, 2009



14


Hemofília ellátás napjainkban

Hemofília ellátás napjainkban Dr. Kardos Mária Mohács Városi Kórház Gyermekosztály, Mohács Összefoglalás: A hemofília a legismertebb veleszületett vérzékenységgel járó kórkép, amely a férfiakat érinti. Bár a keringő funkcionális faktoraktivitás alapján súlyos, középsúlyos, és enyhe A- és B-hemofília különíthető el, klinikailag a vérzések eltérőek lehetnek,melyek haemostasis (prothromboticus tényezők), patofiziológiai (arthropathia) és egyéb (testsúly,fizikai aktivitás,szezonalitás) faktorokkal hozhatók összefüggésbe. Bár vérzések mindenütt kialakulhatnak, a leggyakoribb klinikai manifesztáció az ízületbe történő vérzés. Az ismételt ízületi vérzések eredményeként kialakuló hemofíliás arthropathia a legnagyobb morbiditási tényező. A vérzések kezelése és megelőzése a hiányzó véralvadási faktor i.v. adásával lehetséges. A kontrollált otthoni kezelés optimális korai kezelést jelent azonnali faktorpótlás révén. A profilaxis a véralvadási faktorok vérzés megelőzését célzó rendszeres bevitele, mely az ellátás legfontosabb alapja mindaddig, amíg a betegséget gyógyítani nem lehet. A prifilaxis a súlyos hemofília javasolt kezelési módja. Ugyanakkor a jelenlegi testtömeg alapú kezelési mód nem optimális minden beteg számára. A jövőben a legfontosabb cél, hogy a személyre szabott profilaxis egyre nagyobb mértékben elérhető legyen. A faktorpótlás során kialakuló inhibitorképződés a kezeléssel összefüggésbe hozható szövődmény, mely esetében a vérzéses állapotok ellátása nehéz. A-hemofíliában az inhibitor képződés kockázatának csökkentésére az immunológiai danger signal hatások egyidejű kivédése mellett, az első 20-50 expozíciós napon történő korai kisdózisú profilaxis lehet a jövő kezelési módja.

Summary: Haemophilia, the most common inherited severe bleeding disorder, is an X-linked disorder that affects males. Although the severity of hemophilia A and B has traditionally been characterized as severe, moderate, or mild based on the level of endogenous coagulation factor,the variability in clinical bleeding patterns may correlate with other hemostatic variables, such as effect of prothrombotic factors, and pathophysiologic factors, such as hemophilic arthropathy, and others, such as body weight, physical activity, and seasonal variation. The bleeding can occur at almost anywhere, however the most common clinical manifestation is haemarthrosis. The haemophilic arthropathy that develops as result of repeated episodes of joint haemorrhage is the most important factor of morbidity. Intravenous replacement of the missing clotting factor is used to treat and prevent bleeding episodes. Home therapy provides immediate replacement, and is the optimal early approach. Prophylaxis includes administration of clotting factors at regular intervals to prevent bleeding, which is the main goal of management until a cure becomes available. Prophylaxis is the recommended treatment for people with severe hemophilia. It is unlikely that a prophylaxis regimen based on weight, would be optimal for all patients and therefore each individual should have a personalized prophylaxis. The increasing access to this treatment modality is an important goal for the future. The development of inhibitors is the most significant treatment-related complication, and management of bleeding in patients with such inhibitors is difficult . Early start of low dose prophylaxis with minimizing immunological danger signals during the first 20-50 exposure days with FVIII should be considered for future therapy of patients with severe haemophilia A to reduce the risk of inhibitor formation.

Kulcsszavak: hemofília, kontrollált otthoni kezelés, éves vérzés szám, személyre szabott profilaxis, inhibitor, danger signal, expozíciós nap

Key words: haemophilia, home therapy, annual bleeding rata, personalized prophylaxis, inhibitor, danger signal, exposure day

A hemofília meghatározása és kórtana

ában ugyanaz a mutáció, az intron 22 inverzió okozza a betegséget. A többi súlyos, középsúlyos és mérsékelt A-, valamint B-hemofíliás beteg genetikai háttere rendkívül heterogén. Nagy és kis deléciók, inverziók, frame-shift, nonsense-, és missens mutációk egyaránt előfordulnak. Az F8 génjének mutációi 6-7 x gyakoribbak az F9 gén defektusainál. A genetikai hiba jellege meghatározó a carrier és prenatalis diagnosztikában és szerepe van az inhibitor képződésben is (22). A két betegség klinikai megjelenésében nem különíthető el egymástól, mivel mind a FVIII, mind a FIX a véralvadás folyamatának ún. intrinsic mechanizmusában vesz részt. Hiányuk (vagy diszfunkciójuk) következtében csökkent mértékű lesz az endogen thrombin képződése, ennek következtében nem képződik stabil térhálós fibrinrög és az alvadék sérülékenysége miatt

A hemofília veleszületett örökletes véralvadási rendellenesség, melynek oka a VIII-as (FVIII) vagy IX-es (FIX) véralvadási faktor hiánya vagy biológiai csökkent aktivitása. A FVIII hiányán, vagy biológiai csökkent értékűségén alapuló vérzékenységet A-hemofíliának, míg a FIX hiányán alapuló betegséget B-hemofíliának nevezzük. A FVIII-at vagy FIX-et kódoló génszakaszok az X kromoszóma hosszú karján találhatók. A véralvadási zavar X kromoszómához kötött, recesszív módon öröklődik, így elsősorban férfiak betegednek meg. A nők csak hordozói a betegségnek. Általában tünetmentesek, de akikben a faktoraktivitás csökkent (<40%) vérzékenyek lehetnek (kb. a carrierek 20%-a) döntően trauma, vagy műtét kapcsán. A súlyos A-hemofíliás betegek kb. 40%-

15



gyakori az újravérzés. A hemofília két típusa csak laboratóriumi tesztekkel különíthető el egymástól.

Incidencia, prevalencia A hemofíliák teljes populációban való előfordulása kb. 1:10.000. A csak férfi populációt tekintve az A-hemofília prevalenciája 1: 5000, míg a B-hemofíliáé: 1:30000. A vérzékenyek megközelítőleg 80%-a A-hemofíliás, míg 20%-a B-hemofíliás. Az A és B típusú hemofília szubsztitúciós kezelése során a FVIII / FIX antigén szerkezet ellen antitestek(inhibitorok) képződhetnek. A súlyos hemofíliában a VIII-as faktor ellen ható antitestek igen gyakoriak, incidenciájuk a retrospektív tanulmányok alapján átlagosan 30%-ra (25-33%) tehető. B-hemofíliában a IX-es faktor elleni inhibitorok kevésbé gyakoriak, átlagosan mindössze a betegek 3%ában (1-6%) fordulnak elő. Hemofília gyanúja merül fel, ha az anamnézisben az alábbiak szerepelnek: • nehezen felszívódó cephalhematoma újszülött korban • újszülöttkori központi idegrendszeri vérzés egyéb megmagyarázható ok nélkül fiúgyermekben • hematomák, suffusiók a nyomásnak kitett helyen csecsemő-, kisgyermekkorban • i.m. adott védőoltás helyén kialakuló, elszíneződéssel nem járó végtagduzzanat • spontán ízületi vagy izomvérzések • traumát, műtétet követő masszív vérzés Súlyos hemofíliások döntő többségében csak a kisgyermek járni tanulásának idején a viszonylag kis traumára bekövetkező boka vagy térdízületi vérzés okozta duzzanat hívja fel a figyelmet a betegségre. Életkori sajátosság, hogy a járás kezdetekor, az esések okozta ízületi vérzések gyakran eredményeznek a nyelv elharapásából, vagy a frenulum felszakadásából származó szájüregi vérzéseket is, melyek gyógyulása elhúzódó lehet. Enyhe vagy közepesen súlyos hemofíliásokban elsősorban trauma vagy műtét során alakulhat ki vérzés. Vérzésforrás szerint: Súlyos vérzések

Életveszélyes vérzések

Ízületek

Központi idegrendszeri (CNS)

Izomzat / lágyrész

Gastrointestinalis (GI)

Száj / orr /bél

Nyak / garat

Haematuria

Súlyos trauma

Vérzéstípusok: Haemarthrosis

70-80%

Izomzat / lágyrész

10-20%

Egyéb nagy vérzés

5-10%

Központi idegrendszeri vérzés (CNS) 1. táblázat: A hemofíliás vérzések jellemzői

16

< 5%

A vérzés helye szerint súlyos, illetve életveszélyes vérzések különíthetők el. Bár a hemofíliásokban mindenütt kialakulhat vérzés, mégis a vérzések leggyakoribb lokalizációja az ízület (1. táblázat). Az érintettség gyakorisági sorrendje: térd, könyök, boka, váll, csípő. Az újabb vizsgálatok szerint azonban a boka ízületi vérzések gyakorisága megelőzi a térd ízületi vérzések előfordulását. A vérzékeny beteg életminőségét hosszútávon még napjainkban is az ismételt (manifeszt vagy szubklinikai) vérzések okozta arthropathia határozza meg, mely egyike a hemofília krónikus szövődményeinek.

Panaszok, tünetek, általános jellemzők Az alvadási faktorok hiányának, illetve reziduális aktivitásának mértéke párhuzamos a klinikai kép súlyosságával, és a beteg élete folyamán változatlan (2. táblázat). Ugyanakkor a betegség fenotípusa alapján a hemofíliás egyének két csoportra oszthatók: enyhe és súlyos fenotípus. Súlyosság

Faktorszint % (IU/ml)

Súlyos

<1% (<0,01)

Középsúlyos

1%-5% (0,01-0,05)

Enyhe

5%-40% (0,05-0,40)

Vérzés jellege Spontán vérzés, főként ízületben és izomban Spontán vérzés ritka, de súlyos vérzés traumánál, műtétnél Súlyos vérzés nagy traumánál vagy műtétnél

2. táblázat: A hemofília súlyosság szerinti besorolása

A fenotípus meghatározásánál az adott egyén éves vérzésszámát (ABR=Annual Bleeding Rate), valamint a haemophilia WFH klinikai, illetve radiológiai (Pettersson) score-ját vesszük figyelembe. Enyhe fenotípus: az éves vérzésszám (ABR= Annual Bleeding Rate) 5 alatti, a WFH klinikai score <10, a Pettersson radiológiai score < 10. Súlyos fenotípus: a fentiekben ismertetett három paraméter mindegyike magasabb score értéket mutat. A mért faktorszint alapján történő klinikai osztályozás nem mindig egyezik meg az illető beteg fenotípusával, azaz nem mindig arányos a vérzések gyakoriságával. Ez azt jelenti, hogy az azonos faktorszintű betegekben az éves spontán ízületi vérzésszám eltérhet. Kimutatták, hogy az enyhe fenotípusú, de 1% alatti reziduális FVIII aktivitású hemofíliások kb. 10-15%-ában szignifikánsan kevesebb a spontán vérzés (kisebb ABR), és kisebb a FVIII szubsztitúciós szükséglet. Ugyanakkor enyhe, vagy közepesen súlyos hemofíliás egyénekben a magasabb faktorszint ellenére is kialakulhatnak ismétlődő vérzések, a spontán ABR nagyobb, így a hemofíliás profilaxist igényel (26). Mindez arra utal, hogy a vérzések gyakoriságát a faktorszint mellett egyéb tényezők is befolyásolják, melyek az alábbiak lehetnek: Az F8/F9 gén mutációja: fontos a vérzésszámot illetően. Az F8 gén „0” mutációi általában súlyos fenotípussal, míg a missense mutációk enyhe vagy legfeljebb


középsúlyos fenotípussal járnak. A súlyos hemofíliás fenotípus esetén 74,7%-ban súlyos molekuláris defektust találtak, míg klinikailag enyhe fenotípus esetén 41,7%ban észleltek súlyos molekuláris defektust. Hemostasissal kapcsolatos faktorok - prothromboticus faktorok: FV Leiden mutáció, Protein C,- Protein S,-antithrombin hiány, prothrombin-szintet megemelő génmutáció, MTHFR polimorfizmus - egyéb hemostaticus faktorok: magasabb szöveti plazminogén aktivátor (tPA)-szint, aktivált thrombocyták aránya, FVII polimorfizmus Az irodalmi adatok a thrombophilia faktorok hatását illetően ellentmondóak és jelenleg nincs konszenzus, hogy van-e befolyásuk a hemofília fenotípusára. Patofiziológiai faktorok - hemofíliás arthropathia, gyulladásos cytokinek, angiogenesis, (vascular endothelial growth factor-VEGF) Egyéb faktorok - testsúly, elhízás - pszichológiai faktorok, (stressz, szorongás) - fizikai aktivitás - szezonalitás (időjárás, hőmérséklet)

A hemofília terápiája Napjainkban a hemofília kezelésének alapja a hiányzó véralvadási fehérje pótlása (szubsztitúció), mely kizárólag parenteralis (intravénás) úton történhet intézeti körülmények között és ún. kontrollált otthoni kezelés (KOK) formájában, mely utóbbi különös jelentőséggel bír a súlyos hemofíliásokban és napjainkban a hazai hemofília ellátás domináns formája. Magyarországon 1999. 01. 01. óta van lehetőség kontrollált otthoni kezelésre, melynek két formája különíthető el: on demand kezelés és profilaxis. Az on demand (vérzés esetén alkalmazott) faktorpótlás a hemofília ellátás klasszikus formája. Lényege, hogy a hemofíliás egyén faktorpótlást csak vérzés esetén kap. Ezzel ellentétben a profilaxis a véralvadási faktorkoncentrátumoknak a vérzés megelőzését célzó rendszeres bevitelét jelenti, mellyel a hemofília fenotípusát változtatjuk meg, a súlyos hemofíliát közepesen súlyos formába alakítjuk azzal a céllal, hogy a spontán ízületi és izomvérzések megelőzhetők legyenek. Az irodalmi adatok alapján mára egyértelművé vált, hogy a primer, rendszeres profilaxis a súlyos hemofíliás gyermekek optimális kezelési módja (19), mely a WHO és WFH ajánlásában is szerepel. Fontos megkülönböztetni folyamatos (állandó) és szelektív (átmeneti) profilaxist. A folyamatos profilaxis az év legalább 45 hetében történik. Primer (elsődleges), szekunder (másodlagos) és tercier (harmadlagos) formája különíthető el. Primer (elsődleges) profilaxis rendszeres, folyamatos faktorpótlás, mely 3 éves életkort megelőzően, a 2. nagy ízületi vérzés (boka, térd, csípő, könyök, váll)


előtt kezdődik, amikor fizikális vizsgálattal és/vagy képalkotó vizsgálattal ízületi károsodás nem igazolható. A primer profilaxis legfontosabb célja az ízületi károsodások megelőzése és ezáltal az életminőség megőrzése. Szekunder (másodlagos) profilaxis rendszeres, folyamatos faktorpótlás, mely 2 vagy több nagy ízületi vérzés (boka, térd, csípő, könyök, váll) után kezdődik, fizikális és/vagy képalkotó vizsgálattal kimutatható ízületi károsodás kezdete előtt. Tercier (harmadlagos) profilaxis rendszeres, folyamatos faktorpótlás, mely fizikális és/vagy képalkotó vizsgálattal igazolt ízületi károsodás után kezdődik. Az eredmény nagymértékben függ a beteg vérzéses anamnézisétől és az ízületek állapotától. Elsősorban a középkorú felnőttekben alkalmazott profilaxis forma. A jelenleg alkalmazott profilaxis protokollok testtömeg alapú protokollok: A - hemofília: Ajánlott dózis: 25 -50 NE/ttkg hetente 3x B - hemofília: Ajánlott dózis: 25-50 NE/ttkg hetente 2x A célzott szelektív profilaxis általában rövid idejű vagy epizódikus profilaxis, mely a vérzés megelőzését szolgálja egy adott magas kockázatú esemény előtt: pl. trauma, sebészet, sporttevékenység, rehabilitáció. Mind a vérzések kezelésére mind a profilaxis céljából plazma eredetű és rekombinált készítmények egyaránt adhatók. A plazma eredetű faktorkészítmények vírusbiztonsága kiváló, így vírus átvitel veszélyével a gyakorlatban nem kell számolni. A profilaxis technikai feltétele a jól kanülálható perifériás véna. Ennek hiányában centrális vénás kanül, illetve port-a-cath beültetésével lehet próbálkozni (29). Tekintettel arra, hogy mindkettő műtéti beavatkozás, mindenképpen csak az 50. expozíciós nap után ajánlott. Mindkét kanültípus esetén számolni kell részben infekciós, részben thromboemboliás szövődmények lehetőségével, mely utóbbi kockázatát különösen növeli a bypass készítmények használata! Legújabban az A-V fistulák sikeres alkalmazásáról számolnak be, amelyek kialakítása elsősorban inhibitoros hemofíliás gyermekek szubsztituciója, illetve immuntolerancia indukciós (ITI) kezelésében előnyös (20). A szubsztitúciós kezelés megtervezésekor a kiindulási faktorpótlás dózisát az alábbiak határozzák meg: • beteg kiindulási faktorszintje = a hemofília súlyossága • vérzés lokalizációja és súlyossága (3. táblázat) • beteg testtömege • korábbi hasonló vérzés lefolyása • FVIII és FIX eltérő farmakokinetikai tulajdonsága Fontos hangsúlyozni, hogy a korrekt faktorpótláshoz – elsősorban gyermekkorban – fontos a rendszeres testsúlymérés és faktoraktivitás ismerete! A dózist a beteg individuális VIII-as, illetve IX-es faktor kinetikájának (felezési idő, recovery) megfelelően úgy kell módosítani, hogy elkerüljük azt, hogy a VIII-as, illetve IX-es faktor aktivitás (trough = völgyérték) a következő beadás előtt 1% alá csökkenjen. 17


Hemofília ellátás napjainkban Dózis

Elérendő faktorszint (%)

(NE/ttkg)

Adagolás gyakorisága (naponta)

Szubsztitúció Időtartama (nap)

Ízületi és kisebb izomközti vérzés kivéve m. iliopsoas

25-40

15-25

1-2x

1-3

• Több izmot és ízületet érintő, kiterjedt hematoma, • m. iliopsoas, • speciális lokalizációjú vérzések: - szájüregi - torok, nyak - alkar

40-60

25-35

1-2 x

2-6

Baleseti, nagyobb sérülés

40-60

25-35

1-2 x

4-8

Gastrointestinalis vérzés

60-80

30-40

1-2 x

4-8

80-100

40-55

2x

4-12

Központi idegrendszeri vérzés Fejtrauma Intraocularis vérzés

80-100

40-55

2x

6-14

Haematuria

15-25

10-20

2x

2-8

Vérzés helye

Testüregi vérzések • intraabdominalis • retroperitonealis • intrathoracalis

3. táblázat: Faktorpótlás különböző vérzéstípusokban

Általános irányelv, hogy minden típusú vérzést kezdetben KOK keretében lehet, és kell is kezelni. Vannak azonban olyan vérzések, amelyek a későbbiek során sürgős intézeti kezelést igényelnek.

Kontrollált otthoni kezelés keretében kezelhető vérzéstípusok: • Ízületi vérzés (egy ízületi érintettség) • Izomvérzés (nem kiterjedt) • Nyitott sebek (sebészeti ellátást nem igénylő)

Kezdetben kontrollált otthoni, majd sürgős intézeti kezelést igénylő vérzéstípusok: • Szájüreg, nyaki régió vérzése • Izomvérzés (környéki struktúrák, idegek nyomásának veszélye) • Fejsérülés vagy ismeretlen eredetű fejfájás • Tompa hasi sérülés (parenchymás szerv laesio veszélye) • Haematuria • Bármely helyről történő elhúzódó vérzés • Bármely terület súlyos duzzanata • M. ileopsoas bevérzésének gyanúja: jobb oldali m. ileopsoas vérzés appendicitis klinikai tüneteit utánozhatja A testtömeg alapján számolt standard profilaxis mellett is előforduló spontán vérzések (áttöréses vérzések) azonban arra utalhatnak, hogy az addig beállított terápia nem optimális és azt a klinikai kép alapján úgy kell módosítani, hogy a betegben minél kevesebb, lehetőleg nulla legyen a spontán vérzések száma. A cél tehát a „vérzésmentesség” megközelítése. A profilaxis mellett fellépő spontán áttöréses vérzések száma feltehetően 18

arányos azzal az idővel, melyet a beteg alacsony (1 % alatti) faktorszint mellett tölt el (7). Ennek megfelelően pl. 6 évesnél fiatalabb hemofíliás gyermekekben az 1%-os faktorszinten eltöltött idő 10%-os növekedése az éves vérzésszám 44%-os növekedését eredményezte. Míg 10-65 éve kor között lévő betegeknél az 1%-os faktorszinten eltöltött idő 10%-os növekedése az éves vérzésszám 26%-os emelkedésével járt (7). Az ABR tehát az alkalmazott dózis, a beadás gyakorisága és az illető beteg felezési idejének függvénye. Azt, hogy hány ízületi vérzés eredményez hemofíliás arthropathiához vezető irreverzibilis károsodást, jelen ismereteink szerint pontosan nem határozható meg. Nagy valószínűséggel a vérzésszám egyénenként és életkoronként is eltérő lehet. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a korán megkezdett profilaxis mellett is előfordulnak szubklinikai vérzések melyek az arthropathia kialakulásában ugyanolyan jelentőséggel bírnak, mint a klinikai tünetekkel rendelkezők (19), és ezek kivédése csak megfelelően beállított profilaktikus terápiával lehetséges. Több közelmúltban megjelent klinikai tanulmány (5,6,25,27) szerint a testtömeg alapú standard kezelés optimális a vérzések on demand kezelésére, de költséges, nem rugalmas, és különösen a FVIII féléletidők individuális különbsége miatt nem alkalmas és nem is szükséges minden betegnek. A hemofília kezelésében így napjainkban egyre inkább előtérbe kerül a személyre szabott, individualizált profilaxis, mely a faktorpótlás dózisának meghatározásakor nemcsak a hemofíliás egyén éves vérzésszámát, és FVIII farmakokinetikáját (völgyérték) veszi figyelembe, hanem a személyes jellemzőket (életkor, életmód) és az


aktivitás szintjét (pl. sport tevékenység) is. Ily módon a terápia személyre szabott beállításával a vérzésszám a nullához közelíthető.

Inhibitoros (gátlótestes) hemofília Az A és B típusú hemofília szubsztitúciós kezelése során a FVIII / FIX antigén szerkezet ellen neutralizáló antitestek (inhibitorok) képződhetnek, melyek alloantitestek. Általános jellemzőiket a 4. táblázat szemlélteti. • A szubsztitúció során képződnek a FVIII / FIX antigén struktúra ellen • IgG típusú antitestek/alloantitestek • Rendszerint IgG4 nehézlánc és könnyűlánc alosztályú immunglobulinok • Az antigén-antitest kötődés kapcsán nem aktiválják a komplement rendszert • FVIII / FIX molekula különböző részeihez kötődnek:

 Gátolják a koagulációs aktivitást, illetve  Lerövidítik az alvadási faktor féléletidejét a keringésben • Genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatása eredményezi • Döntően az első 10-20 expozíciós napon belül alakulnak ki • Súlyos géndefektus (deléció, inverzió, nonsense és frameshift mutáció) esetén gyakoribbak 4. táblázat: A gátlótest (inhibitor) általános jellemzői hemofíliában

Az inhibitor kialakulását, illetve jelenlétét több, klinikai tünet valószínűsítheti (5. táblázat), melyek észlelésekor azonnali inhibitor szűrés, pozitív esetben inhibitor meghatározás indokolt. • A vérzékenység váratlan fokozódása • Az addig alkalmazott faktor mennyiségének hatástalansága • A faktorigény fokozódása • A vérzékenység jellegének megváltozása • Szokatlan jellegű vérzés (nyelvgyök!, retroperitoneum!) • Túlérzékenységi reakciók (különösen B-hemofíliában!) 5. táblázat: Inhibitorok jelenlétét valószínűsítő klinikai tünetek hemofíliában

Az inhibitoros hemofília potenciálisan életveszélyes szövődmény, mert a betegek a neutralizáló alloantitestek jelenléte miatt a szokásos faktorpótlással szemben rezisztensek. A terápiás nehézségek mellett, a kezelésnek nagy a költségvonzata, így gazdasági konzekvenciával is bír. A saját – az embrionális fejlődés alatt felismert – antigénekre aktív immuntolerancia alakul ki, mely nélkülözhetetlen a saját struktúrák elleni védelemben (30). A FVIII/FIX fehérje elleni immuntolerancia az embriogenezis korai szakában (első trimeszter) kezd kialakulni és a megszületést követően a saját antigénre specifikus, nagy affinitású T- és B-sejt klónok thymusban


végbemenő szelekciójával fejeződik be. Csak a nagy affinitású T- és B-sejt klónok eliminálódnak, az autoreaktív T-sejtek a perifériás T-sejt készlet részét képezik. Ez a centrális immuntoleranciának nevezett folyamat hemofíliában nem vagy csak részlegesen működik, miután a F8/F9 gén mutációi miatt a szubsztituált normális FVIII / FIX fehérje nem prezentálódik saját antigénként. A FVIII / FIX specifikus T- és B-sejt klónok ugyanis a szervezetben maradnak nem alakul ki tolerancia és az exogén fehérjével szemben neutralizáló antitestek (IgG4 típus) alakulnak ki (30). A saját antigént (proteint) felismerő T- és B-sejteket a regulatorikus T-sejtek (Treg) gátolják. Ezek a T-reg (CD4+, CD25+) sejtek szükségesek az autoimmun betegség kialakulásának gátlásához. Hiányuk vagy csökkent működésük fatális autoimmun betegség kialakulásához vezethet. Hemofíliában a Treg sejtek gátolni tudják a FVIII-/FIX-el szembeni immunválaszt, ezzel magyarázható, hogy nem minden súlyos hemofíliás egyénben alakul ki inhibitor. Faktorpótlás során a normális exogén fehérje okozta antitest válasz ugyanis CD4+ T-sejt aktiváció segítségével valósul meg (24). CD4+ T-sejtek elsődleges aktivációját az érett dentritikus sejtek biztosítják, melyek az MHC II alosztály által az antigén fehérjéket prezentálják (antigén prezentáló sejtek és co-stimulációs molekulákat expresszálnak. A dentritikus sejtek kulcs szerepet játszanak az adaptív immunválaszban. A csontvelőben képződnek és a vérben prekurzorként keringenek. A szövetekben válnak éretlen (immaturus) dendritikus sejtekké, melyek érzékelni tudják a környezetükben végbement változásokat. Receptorés nem receptor mediálta mechanizmusokon keresztül képesek az antigén (FVIII/FIX) felvételére, mely az endocyta vesiculumokban degradálódik. Antigén peptidek képződnek, melyek az MHC II alosztályhoz kötődnek az MHC II alosztály aminosav szekvencia felismerő képessége révén. Az antigén peptid + MHCII alosztály komplexeket a T-sejt receptorok ismerik fel és azokat a CD4+ T sejtekre expresszálják Danger signal hiányában immaturus, éretlen antigén prezentáló dendritikus sejt képződik, mely nem alakul át érett dendritikus sejtté, nem expresszál ko-stimulációs molekulákat (CD40, CD80), és nem szecernál T-sejt aktiváló cytokineket (IL10, TNF-α). Az antigén specifikus T-sejtek nem aktiválódnak, következményesen nincs B-sejt aktiváció és proliferáció és így immuntolerancia alakul ki. A dendriticus sejt érése danger signalt igényel. Danger signal lehet minden olyan exogén és endogén tényező, mely az immunrendszert „vészhelyzetbe” hozza. Így immunológiai danger signal lehet a különböző patogének (vírus burok/baktérium sejtfal) liposzaccharid komponense, a szövetkárosodás, sejtnecrosis során felszabaduló cytokinek (IL10, TNF-α), hypoxia, ischaemia, gyulladás kapcsán szabaddá váló ATP, UTP (intracellularis nucleotidok) vagy a vérzést követően kialakuló thrombin (legfontosabb). Az aktivált (maturus) dendriticus sejtek kostimulációs molekulákat (CD40,CD80) expresszálnak és T-sejt-aktiváló cytokineket (IL10, IL12, TNF-α) is szecernálnak. Ennek eredményeként létrejön az antigén 19



specifikus CD4+ T-sejt aktiváció, mely B-lymphocyta aktivációt eredményez, következményes B-sejt proliferációval és differenciálódással (plazmasejt), melynek eredményekén antitestek termelődnek (24). Ezzel a mechanizmussal magyarázható, hogy a korai csecsemő- és kisgyermekkorban végzett nagy szövetkárosodással járó invazív beavatkozások (műtét, trauma, centrális kanül beültetés), a védőoltások, fertőzések, láz, és különösen vérzés esetén beadott nagy dózisú/és vagy hosszas FVIII kezelések hatással vannak az inhibitor képződésre A-hemofíliásokban, miután az idegen fehérje intenzíven prezentálódik és fokozza a T- és B-lymphocyta kiváltotta cellularis választ. Ugyanakkor, danger signal hiányában a rendszeres, kis dózisú FVIII infúziók az immunválasz gátlásához vezethetnek a FVIII specifikus T-lymphocyták perifériás anergiája révén. A-hemofíliában a FVIII pótlás során kialakuló immunválasz tehát két módon valósul meg: részben a részleges, vagy hiányzó centrális tolerancia, részben kostimuláció által, mely utóbbit a FVIII okozta FX aktiváció (FXa) és következményes thrombin képződés jelenti. Az inhibitorképződésben a genetikai tényezők mellett a környezeti tényezők is fontos szerepet játszanak (6. táblázat), (2,3.8,11,12,13,14,22,23). A genetikai tényezőket tekintve fokozott kockázatot jelentenek A-hemofíliában az F8 gén null mutációi (nagy deléciók, inverziók, nonsense mutációk), az inhibitorra pozitív családi anamnézis és a nem kaukázusi etnikumhoz tartozás továbbá immunválasz gének közül a TNF-α, illetve IL-10 polimorfizmus. Míg a hajlamosító genetikai faktorok nem befolyásolhatók, addig a – danger signal hatással bíró – környezeti tényezők befolyásolhatónak tűnnek. Ezen alapszik a német gyermekgyógyászok (G. Auerswald, K.Kurnik) által kidolgozott, a korábban még nem kezelt (previously untreated patients = PUPs) hemofíliás kisgyermekek korai, rendszeres kis dózisú profilaktikus kezelése (Bréma-München protokoll) (4,17,18), melyet hazánkban 2008-ban implementáltunk és azóta eredményesen alkalmazunk (16). A kezelési protokoll lényege súlyos A-hemofíliás kisgyermekekben az inhibitor képződés kockázatának minimalizálása FVIII tolerancia kialakítása és a danger signal hatások egyidejű kivédése révén. Hajlamosító genetikai tényezők • • • • •

FVIII mutáció típusa Inhibitor a családban Hemofília súlyossága Fajta / etnikum Immunválasz-gének polimorfizmusa (IL-10 134 pozitív; TNF-α A2 pozitív; CTLA4-318T negatív)

Hajlamosító környezeti tényezők • Életkor az 1. expozíciókor • Immunológiai hatás (fertőzések, védőoltások) • Kezelés (profilaxis / on demand) • Kezelés intenzitása (FVIII dózis és gyakoriság) • Invazív klinikai beavatkozások (sebészeti műtét, port-a-cath beültetés)

6. táblázat: Az inhibitor képződés rizikótényezői

20

Az inhibitor megjelenésének kockázata hemofíliában korfüggő, az első néhány expozíciós nap (exposure day = ED: egy naptári nap, amelyen a beteg egy vagy több faktorpótlásban részesül) után a legnagyobb. Az összes inhibitor fele a 15. expozíciós nap előtt jelenik meg, a másik fele pedig gyorsan csökkenő előfordulás mellett ezután viszonylag hamar kialakul. Az 50. expozíciós napon az inhibitor képződés kockázata 1% alá csökken. A 100. ED után az inhibitor képződés kockázata elhanyagolható (14). Fontos megjegyezni, hogy a faktorváltás nem fokozza az inhibitor kialakulás kockázatát, és az eddigi irodalmi adatok alapján nem mutatható ki különbség a plazma eredetű, illetve rekombinált készítmények között sem (10,21). (A szerkesztőség megjegyzése az irodalomjegyzék után található.) Korai, kis dózisú rendszeres inhibitor megelőző profilaxis korábban még nem kezelt súlyos A-hemofíliás kisgyermekekben (4,17,18): Korábban még nem kezelt betegek (PUPs: previously untreated patients) azok, akikben a kis dózisú rendszeres profilaxis megkezdéséig még nem történt faktorexpozíció. Korai (10-12 hónapos életkorban) rendszeres profilaxis megkezdése javasolt azokban a PUPs hemofíliásokban, akikben • súlyos FVIII génmutáció, illetve súlyos hemofília igazolható (függetlenül attól, hogy a molekuláris genetikai vizsgálat eredménye rendelkezésre áll- e) • lehetőség szerint már az első kisebb vérzések (csak bőr és kötőszöveti vérzések, kisebb hematomák) után (1. ED), de • legkésőbb a 2. ED után függetlenül vérzés jelenlététől. • fontos: ne súlyos vérzésre történjen az első FVIII kezelés! Az első 20 expozíciós napon – amikor az inhibitor kialakulás kockázata a legnagyobb – kerülni kell: • a magas FVIII szint kialakulását, melyet gyakori FVIII infúzió, és magas FVIII dózis eredményezhet • ennek megfelelően az ajánlott szubsztitúciós FVIII dózis: 25 NE/ttkg, melyet mindig a hét azonos napján adjunk a kezelés megszakítása nélkül (az első 50 ED = FVIII tolerancia kialakítása) • sebészeti beavatkozást (port-a cath beültetést is!) • faktorvédelemben történt védőoltásokat: FVIII adás napján védőoltást ne adjunk! • i.m. adott védőoltásokat (izomközti vérzés, fertőzés veszélye): i.m. adás helyett a védőoltások s.c. adása indokolt, melynek révén kisebb a szövetkárosodás kockázata, potenciálisan kisebb lesz a sérült sejtekből származó „danger signal” aktiváló szerepe is. • lázas állapotban történő faktorpótlást: láz esetén a lázat 38oC alá kell csökkenteni. Lázcsillapításhoz elsődlegesen választandó gyógyszer a Paracetamol. Hatástalanság esetén Amidazophen tartalmú készítmények adása jön szóba. A láz megszűnte után a profilaxist halasztás nélkül adjuk meg!


• centrális vénás kanülök alkalmazását: FVIII pótlásra elsősorban perifériás vénákat (fej -, illetve kézfej vénák!) használjunk. A szövetkárosodás, illetve vérzés kockázata miatt ne használjuk a cubitalis, boka- és lábvénákat! Korábban nem kezelt (PUPs)* súlyos hemofíliás kisgyermekek kis dózisú rendszeres inhibitor megelőző profilaxisának kivitelezése: A hemofíliás csecsemő faktorpótlása szükség szerinti (on-demand) kezeléssel kezdődik. Általában 10-12 hónapos kor között rendszeres, kis dózisú profilaxisra javasolt áttérni, lehetőleg már az 1. expozíciós nap (ED), de mindenképpen a 2. ED után. Kezdő rendszeres profilaktikus dózis: hetente 1 x 250 NE (25 NE/ttkg): • ha nincs ízületi vérzés, • ha csak bőr- és kötőszöveti vérzések vagy többszörös hematomák vannak, • ha a rendszeres profilaxist ebben a dózisban kell folytatni, ameddig csak lehet, de lehetőség szerint a 20. expozíciós napig, miután ekkor a legnagyobb az inhibitor kialakulásának kockázata, • ha ízületi vagy egyéb vérzés nem lép fel, ebben a dózisban folytatható a profilaxis egészen az 50. expozíciós napig, • ha azonban a heti 1x-i profilaxis alatt bármilyen vérzés lép fel, a vérzés megszűntetésére a profilaxis dózisánál nagyobb dózist alkalmazzunk (1x500 NE). Ezzel elkerülhető a szövetkárosodás és a hosszú ideig történő faktorpótlás, melyek a legfontosabb danger signal hatások! A vérzés megszűnte után vissza lehet térni a heti 1x250 NE dózisú profilaxis folytatására! • Amennyiben azonban visszatérően ízületi (vagy bármely lokalizációjú) vérzés lépne fel – különösen, ha az nem traumás vérzés – a faktorpótlás gyakoriságát heti 2x250 NE-re kell emelni, és a továbbiakban ebben a dózisban kell a profilaxist folytatni ameddig csak lehet, lehetőség szerint egészen az 50. expozíciós napig. • Súlyos ízületi vagy életveszélyes vérzés kialakulása esetén a dózist heti 3x250 NE-re kell módosítani. Amennyiben a vérzés intenzitása szükségessé teszi, egyéni dózismegítélés alapján a dózisnövelése (heti 2x500 NE, illetve heti 3x500 NE) is szükségessé válhat. Összegezve: a kis dózisú rendszeres profilaxis alatt fellépő ismétlődő, bármilyen típusú vérzés esetén minden esetben elsőként változatlan dózis (250 NE) mellett a profilaxis gyakoriságát kell változtatni: heti 1 x-i FVIII adás heti 2x-i, illetve heti 3x-i adásra történő növelése. A dózis növelése (250 NE-ről 500 NE-re) csak akkor jön szóba, ha a profilaxis heti gyakoriságának fokozása a kívánt eredményt nem hozza meg (= változatlan vérzéses tendencia) Kerülni kell a korábban részletezett danger signal hatásokat!


A kezeléshez a szerző véleménye szerint elsősorban rekombináns faktorkészítmény használata javasolt. Az 50. expozíciós nap (FVIII tolerancia kialakulása) után a hemofíliás gyermekek kezelése a korábbiakban leírt primer profilaxissal folytatódik.

Az inhibitorok jellemzői A VIII-as vagy IX-es faktor ellen termelődött, keringő inhibitorok mennyiségét Bethesda (BE) vagy Nijmegen egységben határozzuk meg. Az inhibitorok lehetnek átmeneti – spontán eltűnő –, vagy perzisztáló (tartós) inhibitorok, mely utóbbiak között megkülönböztetünk enyhe (klinikai következmény nélkül), vagy klinikailag releváns inhibitorokat. A klinikailag releváns inhibitor kritériuma legalább két pozitív inhibitor titer fennállta csökkent VIII-as/IX-es faktor féléletidővel, illetve recoveryvel. A rendszeres faktorpótlás mellett mért alacsony inhibitor titer (5 BE) általában átmeneti inhibitor jelenlétét valószínűsíti, míg az 5 BE feletti inhibitor szint perzisztáló (tartós) inhibitorok fennálltára utalhat. Amennyiben a faktorpótlás – amely mellett az inhibitor kialakult – hosszabb ideje szünetel, az inhibitor titer csökkenhet vagy akár el is tűnhet. Ismételt faktorpótlásra azonban 3-5 napon belül ismét megjelenik és a titer emelkedhet is (anamnesztikus válasz). Nagyon alacsony titerű inhibitorok a Bethesda inhibitor assay-vel nem mutathatók ki, de a faktorpótlást követően mért csökkent faktor recovery és rövid féléletidő inhibitor jelenlétére utal. Az inhibitor mennyisége és a VIII-as faktor beadásra adott anamnesztikus válaszkészség szerint low és high responder (kis vagy nagy titerben jelentkező) inhibitort különböztetünk meg. ”High responder” erős anamnesztikus választ jelent, azaz nagymértékben megnő az antitest titer. ”Low responder” anamnesztikus reakció esetén nincs, vagy jelentéktelen az antitest titer emelkedés. Határértékként (cut off érték) az 5 Bethesda érték (5 BE) az elfogadott. Nagy inhibitor titerről beszélünk, ha a maximális inhibitor titer értéke legalább 5 BE/ml. A súlyos hemofíliások döntő többsége high responder. Inhibitorszűrés indokolt: • gyanújelek fennállta esetén, • minden műtéti beavatkozás (port-a cath is!) előtt, • korai, kis dózisú rendszeres inhibitor profilaxis során minden 5 ED-t követően, • minden faktorpótlásban részesülő súlyos hemofíliás gyermekben 3 havonta, • műtéten átesett, vagy egyéb okból nagy dózisú faktorpótlásban részesült enyhe hemofíliás gyermekben és felnőttben a faktorpótlás után 1 hónappal, • pozitív inhibitor szűrőteszt esetén inhibitor meghatározás szükséges! Az inhibitoros hemofíliások kezelésében a legkritikusabb az akut, súlyos vérzéses állapotok vagy sürgős sebészeti beavatkozások ellátása (15). 21



Low responder Aktuális inhibitor < 5 BU/ml

Enyhe vérzés

High responder

Aktuális inhibitor > 5 BU/ml

Aktuális inhibitor < 5 BU/ml

Súlyos, Életveszélyes vérzés Műtét

Aktuális inhibitor > 5 BU/ml

High dose FVIII/FIX FEIBA rFVIIa

4.

FEIBA rFVIIa FEIBA rFVIIa FEIBA rVIIa

5. 6.

1. ábra: Inhibitoros hemofíliások faktorpótlása

A vérzéses állapotok kezelésénél figyelembe kell venni, hogy nem minden készítmény hatékony valamennyi betegben. A készítmény megválasztását négy tényező határozza meg: a vérzés súlyossága, a korábbi klinikai válasz, az inhibitor aktuális titere és a faktorpótlásra adott korábbi anamnesztikus válasz (low responder vagy high responder) (1. ábra). A kis inhibitor titerű (<5 BE/ml) és low responder betegek vérzései általában nagy dózisú („overcoming”) plazmaeredetű, vagy rekombináns FVIII adásával megszűntethetők. Ezzel szemben a kis inhibitor titerű, de high responder és a nagy inhibitor titerű betegekben a vérzés eredményes kezelése csak „bypass” – módszerek alkalmazásával lehet (15,27), mint a hagyományos és aktivált prothrombin komplex koncentrátumok (APCC), valamint a rekombináns aktivált VII-es faktor (rFVIIa). Fontos hangsúlyozni, hogy egyes egyénekben az APCC, másokban a rFVIIa hatékonyabb. Hatástalanság esetén váltás indokolt. A gyakran vérző betegek mindkét készítményre rosszabbul reagálnak (15) és nehezen csillapítható vérzések esetén szükség lehet a két készítmény szekvenciális alkalmazására is (28). Különösen a high responder inhibitoros hemofíliások esetében – az akut vérzések, illetve műtéti beavatkozások ellátásán túl – a legfontosabb cél az inhibitor eliminációja immuntolerancia indukálása (ITI) révén (9), melyet az inhibitor kialakulás után célszerű minél korábban elkezdeni. Az ITI sikertelensége esetén, vagy az ITI-t nem vállaló betegekben a vérzések prevenciójára, illetve a következményes – elsősorban musculoskeletalis – szövődmények megelőzésére FEIBA profilaxis alkalmazása javasolt (1).

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Irodalomjegyzék

1. Antunes S.V., Tangada S., Stasyshyn O. et al.: Randomized comparison of prophylaxis and on demand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia, 1-8 doi., 10.1111/hae., 12246, 2013 2. Astermark J.: Inhibitor development: patient-determined risk factors. Haemophilia, 16, 66-70, 2010 3. Astermark J., Altisent C., Batorova A. et al.: Non-genetic risk factors and the development of inhibitors in hae22

15.

16.

mophilia: a comprehensive review and consensus report. Haemophilia, 16, 747-766, 2010 Auerswald G., Bidlingmaier C., Kurnik K.: Early prophylaxis/FVIII tolerization regimen that avoids immunológical danger signals is still effective in minimizing FVIII inhibitor developments in previously untreated patients – long term follow-up and continuing experience. Haemophilia, doi.: 101111/j. 1365-2516, Epub: 2011. szept. 27 Collins P.: Personalized prophylaxis. Haemophilia, 18,(Suppl. 4), 131-135, 2012 Collins P., Faradji A., Morfini M. et al.: Implications of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia, 17(1), 2-10, 2011 Collins P., Fischer K, Blanchette V. et al.: Break-trough bleeding in relation to predictad FVIII levels in patients receiving prophylactic treatment for severe haemophilia A. J. Thromb. Haemost., 7, 413-420, 2009 Coppola A., Tagliaferri A, Franchini M. et al.: Understanding inhibitor development in haemophilia A: towards clinical prediction and prevention strategies. Haemophilia, 16(Suppl.1), 13-19, 2010 Di Michele D.M., Hoots W.K., Pipe S.W. et al.: International workshop on immune tolerance induction: consensus recommendations. Haemophilia, 13(Suppl.1), 1-22, 2007 Franchini M., Coppola A., Rocino A. et al.: Systematic Review of the Role of FVIII Concentrates in Inhibitor Development in Previously Untreated Patients with Severe Hemophilia A. Update Semin. Thromb. Hemost., DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-00331356715, 2013 Franchini M., Frattini F., Crestani S. et al.: Alloantibodies in previously untreated hemophilia A patients: the role of environmental factors. Hematology, 18(4), 183-189, 2013 Gouw S.C., van der Born J., van der Berg H.J., for the CANAL Study group: Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood, 109, 4648-4654, 2007 Gouw S.C., van der Bom J.G., van den Berg H.M. et al.: F8 gen mutation type and inhibitor development in patient with severe hemophilia A: a sysematic review and meta-analysis. Blood, 119, (12), 2922-2934, 2012 Gouw S.C., Fijnvandraat K.: Identifying Nongenetic Risk Factors for Inhibitor Development in Severe Hemophilia A . Semin. Thromb. Hemost., Oct, 39(7), 740-51, 2013 Hay C.R.M., Palmer B., Chalmers E. et al.: The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br. J. Haematol., 133, 591-605, 2006 Kardos M.: Új, korai profilaktikus terápiás eljárás az inhibitor kialakulás megelőzésére korábban még nem kezelt haemophiliás gyerekeknél. Gyermekgy. Továbbk. Szle., 14, 155-158, 2010


17. Kurnik K., Auerswald G., Kreuz W.: Inhibitors and prophylaxis in paediatric haemophilia patients: Focus on the German experience Throm Res., http:// dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2013.10017, 2013 18. Kurnik K., Bidlingmaier C., Engl W. et al.: New early prophylaxis regimen that avoids immunological danger signals can reduce FVIII inhibitor development. Haemophilia, 16, 256-261, 2010 19. Manco-Johnson M.J., Abshire T.C., Shapiro A.D. et al.: Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe haemophilia. N. Engl. J. Med., 357, 535-544, 2007 20. Mancuso M.E., Berardinelli L.: Arteriovenous fistula as stable venous access in children with severe haemophilia. Haemophilia, 16(Suppl.1), 25-28, 2010 21. Matino D., Lillicrap; J. Astermark J. et al.: Switching clotting factor concentrates: considerations in estimating the risk of immunogenicity. Haemophilia, 20, 200-206, 2014 22. Oldenburg J., Pavlova A.: Genetic risk factor for inhibitors VIII and IX. Haemophilia, 6(Suppl.12), 15-22, 2006 23. Pavlova A., Delev D., Lacroix-Desmazes S. et al.: Impact of polymorphisms of the MHC class II, IL-10,TNF-alfa and CTLA-4 genes on inhibitor development in severe hemophilia A. J. Thromb. Haemost., (12)20062015, doi.10.1111/j 1598-7836, 2009

Hemofilia ellátás napjainkban

24. Pfistershammer K., Stockl, J., Siekmann, J. et al.: Recombinant factor VIII and factor VIII-von Willebrand factor complex do not present danger signal. Thromb. Haemost., 96, 309-316, 2006 25. Reininger A.J.; Chehadeh H. E.: The principles of PKtailored prophylaxis Hämostaseologie, 33(Suppl.1), S32-S35, 2013 26. Rendo P., Shafer F., Korht-Bradley J.M. et al.: Factors that influence the bleeding phenotype in severe haemophilic patients. Blood Coag. Fibrinolysis, 24, 683-690, 2013 27. Santagostino E., Morfini M., Auerswald G.K-H. et al.: Paediatric haemophilia with inhibitors: existing management options, treatment gaps and unmet needs. Haemophilia, 15, 983-98, 2009 28. Schneiderman J., Rubin E., Nugent D.J. et al.: Sequential therapy with activated prothrombin complex concentrate and recombinant factor VIIa in patients with severe haemophilia and inhibitors. Haemophilia, 10, 347-351, 2004 29. Valentino L.A., Ewenstein B., Navickis R.J. et al.: Central venous access devices in hemophilia. Haemophilia, 10, 134-46, 2004 30. White G.C. Kempton C.L., Grimsley A. et al.: Cellular immune responses in hemophilia why do inhibitor develop in some, but not all hemophiliacs? J. Thromb. Haemost., 3(8), 676-81, 2005

Szerkesztőségi megjegyzés A legújabb irodalmi adatok alapján (melyek többnyire a kézirat leadását követően jelentek meg) a rekombináns VIII-as faktor (rFVIII) készítmények alkalmazása során fellépő inhibitor kialakulás kockázata készítményfüggő. Az úgynevezett RODIN tanulmány eredményeit 2013-ban publikálták, mely szerint a 2. generációs, „full-lenght” rFVIII készítményekkel való kezelést követően a korábban még nem kezelt (PUP) betegek között 60%-kal magasabb volt a gátlótest képződés aránya, mint a 3. generációs„full-lenght” rFVIII készítmények esetében. A Plazma eredetű VIII-as faktor (pdFVIII) készítmények és a 3. generációs rFVIII készítmények között nem találtak különbséget a gátlótest képződés gyakoriságában (S.C. Gouw, J.G. van der Bom, R. Ljung et al.: Factor VIII Products and Inhibitor Development in Severe Hemophilia A. N. Engl. J. Med., 368(3), 231, 2013; J.G. van der Bom, S.C. Gouw, F.R. Rosendaal: Second-generation recombinant factor VIII and inhibitor risk: interpretation of RODIN study findings and implications for patients with haemophilia A. Haemophilia 1-4, 2013). Calvez és munkatársai, francia szerzők 2014. szeptemberében megjelent adatai megerősítették a RODIN tanulmány eredményét, ők 55%-kal magasabbnak találták a 2. generációs rFVIII kezeléseket követően megjelenő inhibitor gyakoriságát (T. Calvez, H. Chambost, S. Claeyssens-Donadel et al.: Recombinant factor VIII products and inhibitor development in previously untreated boys with severe haemophilia A. Blood, doi:10.1182/blood-2014-07-586347). Collins és munkatársai az Egyesült Királyságból 2014. októberében megjelent közleménye 75%-kal magasabb gátlótest gyakoriságról számol be a vizsgált PUP betegek kapcsán, szintén ugyanazon 2. generációs rFVIII készítmények alkalmazása során (P.W. Colins, B.P. Palmer, E.A. Chalmers et al.: Factor VIII brand and the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated UK children with severe haemophilia A, 2000-2011. Blood, doi:10.1182/blood-2014-07-580498). Ezek alapján a jövőben már nem lehet egyszerűen rFVIII készítményekről beszélni, hanem differenciálni kell közöttük. Knöfler a Német Trombózis és Hemosztázis Társaság (GTH) 2014. évi kongresszusán elhangzott prezentációjában beszámolt arról, hogy ők nem tudták megerősíteni azt a korábbi állítást, hogy amennyiben a PUP betegek első 50 expozíciós FVIII dózisa alacsony, azaz heti egyszeri 25 IU FVIII/ttkg, akkor a gátlótestek kialakulásának a kockázata is alacsonyabb. 21 súlyos hemofíliás betegnél heti 2-3x 30 IU/ttkg FVIII adása mellett 4 (19%) esetben inhibitor képződés lépett fel, míg heti egyszeri 25 IU/ttkg profilaxis esetén ez a szám 34 betegből 9-nek (26%) adódott. A profilaxisra alkalmazott készítmény típusa szerint vizsgálva a rFVIII alcsoportban 39%-nak adódott az inhibitor incidencia, míg a pdFVIII alcsoportban csak 4%-nak (R. Knöfler: Strategies in combating the production of inhibitors. Thromb. Haemost., 112, 2, 2014; R. Knöfler: Evaluation of Inhibitor Risk Factors in PUPs with haemophilia A: Results from the Kompetenznetzwerk Haemorrhagische Diathesen Ost. Congress Abstract, Dresden). 23


A myeloma multiplex diagnosztikájának és kezelésének ...

A myeloma multiplex diagnosztikájának és kezelésének mai lehetőségei és határai Dr. Radványi Gáspár Miskolci Semmelweis Kórház és Egyetemi Oktatókórház, Hematológia, Miskolc

Összefoglalás: A myeloma multiplex az egyik leggyakoribb malignus hematológiai megbetegedés. Típusos esetei a vér fehérjék, illetve a vizelet vizsgálata, a csontok és a csontvelő eltérései alapján könnyen diagnosztizálhatók. A sokszor vezető tünetét jelentő – de egyéb okból jóval gyakrabban jelentkező – derékfájás okaként mégis sokszor későn ismerjük fel. A közelmúltban új módszereket és kritériumokat vezettek be a myeloma multiplex (MM) diagnózisa, osztályozása és a kezelésre történő reagálás megítélése céljából. Ezek felhasználásával specifikusan meghatározhatók a nagy kockázati csoportba tartozó betegek, akiknél nagyon hasznos lehet az új terápiás stratégiák alkalmazása. A betegség kezelésében paradigmaváltás tanúi (részesei) vagyunk. Hatékony régi terápiák mellett ma már merőben új hatásmechanizmusú gyógyszerek sora segít a betegség gyógyításában („olcsó betegségből drága lett”). Könnyen lehetséges, hogy a myeloma belátható időn belül azon daganatos betegségek közé kerül, melyek citosztatikum alkalmazása nélkül sikeresen kezelhetők lesznek. Ennek az útnak három sikergyógyszere (thalidomid, bortezomib és a lenalidomid) már a mindennapos klinikai alkalmazás része. A közelmúltban még újabb gyógyszerek (pomalidomid, carfilzomib, stb.) léptek be a myeloma ígéretes gyógyszerei körébe, amelyek a korábbi szerek hatástalansága esetén is hatékonyak lehetnek, és kevesebb mellékhatással bírnak. A részben még csak klinikai tanulmányokban hozzáférhető további új hatásmechanizmusú gyógyszerek sora az áhított egyéni, személyre szabott terápia reális jövőképét csillantja fel ezen betegség vonatkozásában. Mindezekkel együtt a myeloma elleni küzdelem máig leghatékonyabb fegyvere a nagydózisú kemoterápiát követő autológ őssejt átültetés. Ezért már a kezelés elkezdésekor el kell döntenünk, hogy a beteg alkalmas-e erre a beavatkozásra, és az indukciós kezelést ezen döntésnek megfelelően kell megválasztanunk. A legutóbbi évekig a 65 év feletti betegeket nem tekintettük az autológ őssejt transzplantáció jelöltjeinek. Jelenleg azonban – jó biológiai állapot esetén és súlyos kísérőbetegségek hiányában („very fit” vagy „fit” betegek) akár a 70 éves „naptári életkor” sem jelent transzplantációs kontraindikációt.

Summary: Myeloma multiplex is one of the most common malignant haematological diseases. The typical cases of this disease can easily been diagnosed by examining the blood protein and urine as well as on the basis of the anomalies of bones and bone marrow. Yet, this disease is often recognized late as the backache which is one of the main symptoms of this disease appears more often as a characteristic symptom of other diseases. Not long ago, new methods and criteria were introduced for evaluating the diagnosis, staging and response to treatment of myeloma multiplex (MM). By using these methods and criteria, the patients belonging to the high risk group can specifically be determined; the use of new therapeutic strategies can be very useful for these patients. We can experience the change of paradigm in the course of treating this disorder. In addition to the effective old therapies, nowadays the disease can be treated by a lot of different drugs having quite new mechanism of action (the „cheap” disease has become „expensive”). It is possible that in the foreseeable future myeloma will belong to the group of malignant diseases which can be treated successfully without using cytostatic drugs. Three drugs (thalidomide, bortezomib and lenalidomide) are applied successfully in the everyday practice of clinical treatments as the part of the aforementioned method. Recently, the promising drugs for treating myeloma have been completed by newer drugs (pomalidomide, carfilzomib) having less side-effects which can be effective even in case if the drugs used earlier proved to be ineffective. The real vision of desired individual, personalized therapy can come true by the using the drug-series having further new mechanism of action though these drugs have partly been available in clinical studies so far. Nevertheless to this the autologous stem cell transplantation (ASCT) following the high-dose chemotherapy has proved to be the most effective method in the fight against myeloma. Therefore it is necessary to decide at the commencement of treatment if the patient is eligible for the transplantation and the induction treatment shall be chosen in accordance with this decision. Earlier the patients over 65 years were not considered as candidates for autologous stem cell transplantation. However, recently the transplantation is not contraindicated even at the patients with a „calendar age” of even 70 years in case if their biological condition is good („fit” or „very fit” patients) and the serious concomitant disorders are missing.

Kulcsszavak: monoclonalis gammopathia, myeloma multiplex, szimptómás myeloma, nem meghatározott jelentőségű monoclonalis gammopathia (MGUS), parázsló myeloma, transzplantációra alkalmas betegek, transzplantációra nem alkalmas betegek, autológ őssejt transzplantáció (ASCT), talidomid, bortezomib, lenalidomid, refrakter myeloma, relapsus, szupportív terápia

Keywords: monoclonal gammopathy, mutliple myeloma, symptomatic multiple myeloma, monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), smoldering multiple myeloma, transplant eligible patients, transplant ineligible patients, autolog stem cell transplantation (ASCT), thalidomide, bortezomib, lenalidomide, refractory myeloma, relapsed myeloma, supportive care

Ezt a munkát Elhunyt Szeretteim emlékére ajánlom!

24


Bevezetés A plazmasejtes myeloma – régebbi elnevezés szerint myeloma multiplex (MM) a csontvelő multifokális, monoklonális plazmasejtes daganata, melyet a szérumban monoclonalis immunglobulin (Ig) szaporulat (monoclonalis gammopathia) osteolyticus csontlaesiók, patológiás csonttörések és anémia kísérnek. A plazmasejtes myeloma spektruma a parázsló és indolens formától az agresszív disszeminált betegségen keresztül a plazmasejtes leukémiág, illetve a kóros immunglobulin lerakódás következtében kialakult betegségekig terjed (24), (1. táblázat). MGUS (Monoclonalis gammopathia) Plazmasejtes myeloma Variánsok: Smoldering (aszimptomatikus) myeloma Non-szekretoros myeloma Plazmasejtes leukémia Plazmocytoma Szoliter csontplazmocytoma Extramedullaris plazmocytoma Immunglobulin depozíciós betegségek Primer amyloidosis Szisztémás könnyű és nehézlánc depozíciós betegségek Osteoscleroticus myeloma (POEMS szindróma) 1. táblázat: Plazmasejtes daganatok WHO osztályozása (2008)

Epidemiológia A myeloma a második leggyakoribb hematológiai megbetegedés. Az összes daganatok 1%-a, a malignus hematológiai betegségek 10%-a. Elsősorban az idős emberek betegsége. A diagnózis megállapításának idején a betegek medián életkora 65 év, csak 3%-uk fiatalabb 40 évesnél, az 50 éven aluliak aránya viszont már 18%. A betegség incidenciája Észak-Amerikában és az Egyesült Királyságban 4 új eset/100.000 lakos/év. Az afro-amerikaiak körében ennek több mint kétszerese, a távol-keletiek között csak a fele. Nemzetközi adatok szerint férfiak körében kétszer gyakoribb, mint nőknél. Hazánkban – a férfiak magas korai mortalitása következtében – a nemek aránya csaknem megfordult. A betegség gyakorisága az elmúlt 60 évben közel másfélszeresére emelkedett (23,24,25).

Diagnosztika A diagnosztikus módszerek az utóbbi 2 évtizedben sokat finomodtak. A betegség legjellemzőbb vonása a daganatos plazmasejtek „paraprotein” termelése. A ma monoclonalis immunglobulinnak mondott fehérjéket az jellemzi, hogy csak egyféle nehéz – és egyféle könnyűláncból álló homogén immunglobulinok. Ma már nem (csak) agaróz elfo-val, hanem immunológiai módszerekkel (nephelometria, immunfixáció, szabad könnyűlánc meghatározás) vizsgáljuk és mérjük a paraproteineket. A paraprotein kóros felszaporodásán kívül a fehérjekép


további jellegzetessége a normális immunglobulinok kifejezett csökkenése. A csontok jellegzetes eltérését a koponya röntgen felvételén látható lítikus léziók kimutatásával, illetve a beteg panaszai alapján elvégzett gerinc röntgen vizsgálattal igazolhatjuk. A konvencionális röntgennél a CT és az MRI találati aránya jobb, de elvégzésük nem mindig szükséges. A hagyományos csont scintigráfia diagnosztikus értéke myelomában alacsony. A 99mTc-sesta MIBI scintigráfia (technecium-2 metoxy isobutil-isonitril) a kezelés utáni status megítélésére alkalmas non secretoros betegség esetén. A PET/CT a reziduális betegség (MRD) és a transzplantáció utáni remisszió mértékének a megítélésére alkalmas (22). A DEXA vizsgálat myelomában nem kellően informatív metodológiai és differenciál-diagnosztikai (pl. spondylosis) gondok miatt (20,23,24). A csontvelői vizsgálat kapcsán a myeloma sejtek száma és a gyakran észlelt morfológiai eltérései mellett a prognózis és terápia szempontjából az immunhisztokémiai, főleg pedig a kromoszómavizsgálatok (sávtechnika, FISH fluoreszcens in situ hibridizáció) eredményei jelentősek (10). A myeloma nomenklatúráját a betegség terápiás lehetőségei átírták. A kezelést igénylő myelomát szimptomás myelomának nevezzük. Akkor kórismézzük, ha a csontvelői plazmasejt szaporulat és a szérumban, illetve a vizeletben kimutatható monoklonális fehérje mellett a betegséggel összefüggésbe hozható hypercalcaemiát, vesebetegséget, anémiát és/vagy csonteltérést találunk (12,23,24,25). A myelomával kapcsolatba hozható leggyakoribb szerv- és szövetkárosodásokat (angol megfelelőjéből /myeloma related organ or tissue injury/ ROTI) CRAB akronimmal jelölik (Calcium elevation, Renal insufficiency, Anaemia, lytic Bone lesions) (2. táblázat). –

M-protein jelenléte a szérumban és/vagy vizeletben

–

Clonalis plazmasejtek a csontvelőben (>10%) és/vagy Igazolt clonalis plazmocytoma

–

+ célszerv károsodás: (legalább 1 az alábbiak közül)

Rövi- Angol Célszerv dítés megnevezés károsodás

Kritérium

C

Calcium elevation

emelkedett Szérum Ca>2,75 mmol/l vagy calcium a normál felső határérték

R

Renal veseinsufficiency károsodás

A

Anaemia

anaemia

B

Lytic bone lesions

litikus Litikus csontléziók vagy csontléziók osteoporosis*

Szérum kreatinin > 173 mol/l Hemoglobin < 100 g/l vagy 20 g/l < normálérték

*Ha soliter plazmocytoma vagy törés nélküli osteoporosis áll fenn, akkor > 30% plazmasejt szükséges 2. táblázat: Szisztémás kezelést igénylő myeloma diagnosztikus kritériumai

Speciális kezelési indikáció – a CRAB kritériumokon kívül – a hyperviszkozitás, az amyloidosis és évente _> 2 infekció is. Ha a myeloma diagnosztikus feltételei közül a fehérje eltérések (a szérumban >30 g/l, a vizeletben 25



>1 mg/nap paraprotein) és >10%-os csontvelői plazmasejt arány megléte mellett nincsenek meg az említett (CRAB) vagy egyéb jellemző tünetek (pl hyperviszkozitás) aszimptomatikus myelomát állapítunk meg és a beteget a mai álláspont szerint csak fokozott figyelemmel ellenőrizzük, de nem kezeljük (13). Alacsonyabb M protein koncentráció (<30,0 g/l) esetén olykor csak lassú progresszió, gyakran annak teljes elmaradása észlelhető. Ezt a bizonytalanságot és a myelomás transzformáció ritkaságát (<1% évente) jelzi az amerikai monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) elnevezés. Az aszimptomatikus (smoldering, indolens) myeloma ennél szorosabb megfigyelést igényel, mert a folyamat legtöbbször néhány év alatt (általában 12-36 hónap) kezelést igénylő myelomába fordul át (8,20). (A kezelést igénylő szimptomás myeloma, illetve kezelést nem igénylő „premyelomás” állapotok differenciál-diagnosztikáját a 3. táblázatban foglaltuk össze.)

Entitás

M protein a szérumban és/ vagy vizeletben Clonalis plazmocytosis a csontvelőben vagy extramedullarisan Célszerv károsodás (CRAB)

AszimptoSzimpto- Non-szekmatikus retoros MGUS* (smoldering, matikus indolens) myeloma myeloma myeloma <30g/l

<10%

nincs

≥30g/l

+

- (IF-val is)

>10%

+

+

nincs

van

van

vagy

*Monoclonal gammopathy of undetermined significance (Bizonytalan jelentőségű gammopathia) 3. táblázat: Myeloma és premyeloma (IF = immunfixáció)

Differenciál-diagnosztika A szimptomatikus és aszimptomatikus myeloma elkülönítéséről az előzőekben már esett szó. Gyorsult süllyedés esetén gyakran kerül sor myeloma irányú kivizsgálásra. A csontvelőben ilyenkor is észlelhetünk plazmasejt szaporulatot, de a plazmasejtek, illetve az immunglobulin clonalitás hiányában reaktív plasmocytosis a csontvelői diagnózis. Az egyéb vizsgálatok pedig más betegséget igazolnak. Differenciál-diagnosztikai szempontból az alábbi M-protein jelenlétével járó kórképektől való megkülönböztetés szükségessége merül fel a leggyakrabban (23,24,25): ‒ Waldenström macroglobulinaemia ‒ Szoliter, lokális plazmocytoma (osszeális vagy extraossealis) ‒ Szisztémás amyloidosis ‒ POEMS szindróma (Polyneuropathia, Organomegalia, Endocrinopathia, Monoclonalis protein, bőrelvátozások [„Skin changes”]) ‒ Krónikus limfoid leukémia (CLL) 26

‒ ‒ ‒ ‒

B-sejtes non-Hodgkin lymphoma Autoimmun betegségek Krónikus hepatitis Metasztatizáló szolid tumorok

Prognózis Régebben a myelomás beteg túlélési esélye a kórismézéshez képest átlagosan 3 év volt, és a betegek alig 4%-a élte meg a 10 évet. A túlélési időt a nagydózisú kemoterápiát követő autológ őssejt átültetés és az alig több mint egy évtizede alkalmazott új myeloma ellenes szerek (thalidomid, bortezomib, lenalidomid) megduplázták. A betegség heterogenitása számos publikáció témája. Pár hónap alatt halálos lefolyású esetek mellett magunk is észleltünk több, mint 10 évnél tovább élő beteget a konvencionális gyógyszeres kezelés mellett. A kezelések hatékonyságának összehasonlítása és a pontosabb prognózis – becslés érdekében számos korábbi – leggyakrabban a Salmon-Durie (4. táblázat) – stádiumbeosztás helyett ma a szérum albumin és 2 mikroglobulin szint segítségével meghatározható nemzetközi prognosztikai index (IPI/ISS score) a legelterjedtebb (20,23) (5. táblázat). I.Stádium: A sejttömeg kicsi (0,6 x 1012/m2) hemoglobin >100 g/l szérum kalcium <2,7 mmol/l osteolyticus góc nincs, vagy egyetlen csont-plazmocytoma monoclonalis szérum IgG <4 g/dl, IgA <3 g/dl vizelet könnyűlánc-ürítés <4 g/24 óra II. Stádium: A sejttömeg közepes (0,6 – 1,2x1012/m2) Nem felel meg sem az I. sem a III. stádiumnak III. Stádium: A sejttömeg nagy (1,2x1012/m2) hemoglobin<100 g/l szérum kalcium >2,7 mmol/l előrehaladott csontdestrukció monoklonális szérum IgG >7 g/dl, IgA >5 g/dl vizelet könnyűlánc-ürítés >4 g/24 óra A: Se kreatinin <173 mol/l (<2 mg/dl) B: Se kreatinin >173 mol/l (>2 mg/dl) 4. táblázat: Salmon Durie klinikai stádium beosztás

A betegek β-2 mikromegoszlása globulin I. Stádium

28%

II. Stádium

33%

III. Stádium

39%

<3,5 mg/l <3,5 mg/l 3,5-5,5 mg/l >5,5 mg/l

Szérum albumin

Várható túlélés (hónap)

>3,5g/dl

62

<3,5 g/dl

45 29

5. táblázat: Nemzetközi Prognosztikai Index International Prognostic Index (IPI), (ISS) (2003. Salamanca, Greipp et al.)

Az idősebb, rossz általános állapotú, anémiás, thrombocytopeniás, azotémiás, emelkedett LDH vagy CRP szintű, plazmoblastos morfológiájú betegek és a t(4;14), -13, 1-es kromoszóma abnormalitás, 17p- vagy a nem hyperdiploid (hypodiploid) kromoszóma eltérést


mutató, illetve magas proliferációs rátájú (PCLI: Plasma Cell Labeling Index) betegek prognózisa kedvezőtlenebb (4,3,21) (6. táblázat). Átlagos kockázat (standard risk) • hyperdiploiditás • t(11;14) • t(6;14) • triszómiák • minden egyéb eltérés • (a közepes és nagy kockázaton kívüli) Közepes kockázat (intermediate risk) • FISH: t(4;14) • Cytogenetika: 13 del vagy hypodiploiditás PCLI ≥3% Nagy kockázat (high risk) • FISH: - del 17q - t (14;16) - t (14;20) • GEP: - nagy kockázatú mintázat (high risk signature) Mayo stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (Mikhael et al. Mayo Clin. Proc., 88, 360-376 v. 11, 2013) 6. táblázat: MM molekuláris osztályozása (mSMART)

A gén expressziós profil (GEP) vizsgálatok jövőbeni elterjedésétől az egyes betegek prognózisának pontosabb értékelését és annak függvényében személyre szabott terápia megválaszthatóságát reméljük (3).

Életkori jellegzetességek Míg a fiatalabb korban jelentkező betegségre inkább a hypodiploid kariotípus, a nagy rizikójú citogenetika, a kisebb fokú csontbetegség, az IgA lambda monoklonális fehérje, a gyakoribb veseérintettség és a gyakoribb extramedullaris betegség a jellemzőbb, addig idősebb korban a hyperdiploiditás, az alacsony rizikójú citogenetika, a kifejezettebb csontbetegség és az IgG kappa monoclonalis fehérje szaporulat a jellemzőbb. Az öregedés betegségek társulásával, gyengeséggel (esetleg rokkantsággal) járhat együtt, rontva a betegség prognózisát. A „naptári” és a biológiai életkor gyakran nem esik egybe. A betegség prognózisa és a kezelés megválasztása szempontjából az utóbbinak sokkal és egyre nagyobb jelentősége van (20).

Kezelés A tünetmentes (smoldering) myelomás beteget nem kell/szabad kezelni, de a szoros megfigyelésre, 2-3 havonkénti kontroll vizsgálatra van szükség. Csak a tünetekkel bíró (szimptomás) beteget kell kezelni. A kezelés célja a túlélési idő megnyújtása és a lehető legjobb életminőség biztosítása (20). Ennek elérésében meghatározó jelentősége az indukciós kezelésnek van. Minél eredményesebb a primer kezelés (molekuláris, komplett, nagyon jó parciális válasz) annál hosszabb lehet a túlélés (13). Ez a primer


terápiát követően őssejt átültetéssel vagy anélkül kezelt betegekre egyformán érvényes. Jelenleg a nagydózisú kemoterápiát követő autológ őssejt átültetést (ASCT) tartjuk a myeloma elleni küzdelem leghatékonyabb fegyverének. Ezért már a kezelés megkezdésekor vizsgálnunk kell, hogy a beteg alkalmas-e ASCT-re és a további kezelést ennek megfelelően kell megterveznünk. Fontos, hogy az ASCT-re jelölt beteg az indukciós kezelés során ne kapjon melphalant tartalmazó kezelést (13,20,23). A legutóbbi évekig a 65 év feletti betegeket nem tekintettük az autológ transzplantáció jelöltjeinek, jelenleg azonban jó biológiai állapot esetén és kísérőbetegségek hiányában akár 70 éves „naptári életkor” sem jelent transzplantációs kontraindikációt („very fit vagy fit” betegek esetén) (20). A dialízisre szoruló veseelégtelenség sem ellenjavallata az őssejt átültetésnek, esetenként sikeres terápiát követően a dialízis elhagyhatóvá is válhat. A myeloma mutliplex kezelésében a klasszikus citosztatikus szerek (alkilezők, antracyclinek, stb.) mellett kulcsfontosságúak a kortikoszteroidok, a thalidomid, a bortezomib és újabban a lenalidomid (13,20). A myeloma gyógyításában az első hatékony gyógyszer a phenylalanin-mustár (Sarcolysin, Blohin 1958) volt. Hatékony L-módosulata a melphalan, mely prednisolonnal vagy még egyéb gyógyszerekkel kombinálva ma is a myeloma gyógyításának egyik bázisszere. Az 1970-es 1980-as években vált általánossá a több gyógyszerből álló kombinációk használata a myeloma terápiájában (alkilálók+antracyclinek+szteroid). A közelmúltig az autológ átültetésre váró betegek esetében az ajánlott indukciós kezelés a VAD (vincristin, adriamycin, dexamethason) volt. Jóval hatékonyabb kezelési módok birtokában (és a sok mellékhatás miatt) ma már nem használjuk (7). Az egyéb hagyományos gyógyszerekből álló kemoterápiás kombinációk sem váltották be a reményeket, mint pl. VBMCP (vincristin, BCNU, melphalan, cyclophosphamid, prednisolon), VBAP (vincristin, BCNU, adriamycin, prednisolon), stb. Mint más betegségek esetén, a myeloma gyógyításában is elkövetkezett annak a felismerése, hogy a klasszikus szerek eljutottak teljesítőképességük határáig és további javulást csak más hatásmechanizmusú gyógyszerektől várhatunk (7). Az első igazi áttörést a betegség gyógyításában a melphalan megadózisú (200 mg), autológ őssejt átültetéssel támogatott alkalmazása jelentette, ami a túlélési idő megduplázását eredményezte. Az évtizedekig egyhelyben topogó terápiában döntő változást három alapvetően új hatásmechanizmusú gyógyszer megjelenése és bevezetése jelentette. Előbb refrakter, illetve relabált betegeknél, majd első vonalban is igazolódott a thalidomid, a bortezomib, illetve a lenalidomid antimyelomás aktivitása (2). A thalidomid (Contergan) reneszánszának legfőbb terrénuma a myeloma (7). Hatásmechanizmusa összetett: gátolja az angiogenezist, immunmoduláló hatású, aktiválja a T- és NK sejteket, gátolja a tumor necrosis faktor--t (20). 27



Hatékonysága mellett számos mellékhatása figyelmet érdemel (irreverzíbilis polyneuropathia, trombózis, stb.) Az alkalmazás

Gyógyszer

módja

napjai

dózis

Ismétlés

Vel/ Dex.

Bortezomib Dexamethason

iv. iv./po.

1.,4.,8.,11. 1-4., 9-12.

1,3 mg/m2 40 mg

VTD

Bortezomib Thalidomid Dexamethason

iv. po. iv./po.

1.,4.,8.,11. 1-21. 1-4., 9-12.

1,3 mg/m2 200 mg/m2 4 hét 40 mg

VTDC

Bortezomib Thalidomid Dexamethason Cyclophosphamid

iv. po. iv./po. iv.

1.,4.,8.,11. 1-21. 1-4., 9-12. és 8.

1,3 mg/m2 200 mg 4 hét 40 mg 400 mg/m2

Cyclophosphamid po./iv. Bortezomib iv. CyBorD Dexamethason po./iv.

PAD

Bortezomib Doxorubicin Dexamethason Dexamethason

A lenalidomid (Revlimid) a thalidomid szintetikus analógja, a legismertebb második generációs immunmoduláló szer. Direkt daganatellenes hatása mellett gátolja az angiogenezist, valamint a csontvelői stromasejtek és a myelomasejtek közötti cytokin közvetítette kölcsönhatást (7,20). A bortezomib (Velcade) proteasoma gátló szer, hatására a sejteken belül felszaporodó kóros fehérjék a sejt apoptosisát okozzák. Előbb refrakter és relabált esetekben használták eredménnyel, ma már mind az ASCT-re jelölt, mind az arra nem jelölt myelomás betegek indukciós kezelésének egyik bázis szere (7,20,23). A myeloma kezelésében az elmúlt fél évszázadban bekövetkezett fejlődés egyes lépcsőfokai az 1. ábrán láthatóak. A leggyakrabban használt indukciós kemoterápiás protokollokat a 7. és 8. táblázat, az egyik legelfogadottabb kezelési algoritmust a 2. ábra tartalmazza (23).

3 hét

1.,8.,15.,22. 300 mg/m2 1.,4.,8.,11. 1,3 mg/m2 4 hét 1-4., 9-12. 40 mg 17-20.

iv. foly. inf. iv./po. iv./po.

1.,4.,8.,11. 1-4. 1-4., 8-11. 5. és 12.

1,3 mg/m2 9 mg/m2 40 mg 20 mg

Gyógyszer

3 hét

Thal/ dex

Thalidomid Dexamethason

po. po.

1-28. 200 mg 1.,8.,15.,22. 40 mg

4 hét

Len/ dex.

Lenalidomid Dexamethason

po. po./iv.

1-21. 25 mg 1.,8.,15.,22. 40 mg

4 hét

VRD

Bortezomib Revlimid* Dexamethason

iv. po. iv./po.

1.,4.,8.,11. 1,3 mg/m2 1-14. 25 mg 1.,2.,4.,5., 20 mg 8.,9.,11.,12.

4 hét

MP

Melphalan Prednisolon

MPT

Melphalan Prednisolon Thalidomid

Bortezomib V-MP Melphalan Prednisolon

MPR

*Revlimid=lenalidomid

Melphalan Prednisolon Revlimid (lenalidomid)

Az alkalmazás módja napjai dózis po. 1-4. 7-10 mg/m2 po. 1-4. 40-60 mg/m2 0,25 mg/kg po. 1-4. 2 mg/kg po. 1-4. 100-200 mg/ po. 1-28. nap 1., 4., 1,3 mg/m2 iv. 8., 11. 9 mg/m2 po. 1-4. 60 mg/m2 po. 1-4. po. po. po.

1-4. 1-4. 1-21.

0,18 g/kg 2 mg/kg 10 mg/nap

2013. aug. Bortezomib 1. vonal indukció (EU)

1990-es évek Supportive care Alkiláló kombinációk VMCP, VBMCP,

1999 Első közlés thalidomide

VCAP,stb

Melphalan

Antracyclinek VAD, ABCM, stb.

1980-as évek Myeloabláció + ASCT

March/April 2005 Bortezomib 2. vonal USA & Európa

2000s Tandem ASCT

Bortezomib USA licence 2003, EU licence 2004

2006. Thal. 1. vonal (FDA)

2006. Lenalidomide 1. vonal USA Bortezomib 1.vonal 2008.jún.20. (FDA) 2008.aug.29. (EU) V-MP 1. vonal 2010. 02.01. (OEP)

1. ábra: A myeloma multiplex terápiájának változása az elmúlt fél évszázadban

28

4-6 hét

6 hét

6 hét

4 hét

8. táblázat: Az MM indukciós kezelési sémái idősebb (ASCT-re nem alkalmas) betegeknél

7. táblázat: Az MM indukciós kezelési sémái fiatal (ASCT-re alkalmas) betegeknél

1962 Prednisone + melphalan

Ismétlés



2. ábra: A myeloma kezelési algoritmusa Rövidítések: PBSC: peripherial blood stem cell; M+P: melphalan+prednisolon; MPT: melphalan, prednisolon, thalidomid; VMP: Velcade, melphalan, prednisolon; VTD: Velcade, thalidomid, dexamethason

Fenntartó kezelés Az eredmények jelentős javulása ellenére végleges gyógyulás mai kemoterápiás lehetőségeinkkel, de az autológ átültetéssel sem érhető el. Az indukciós kezelést követően a kezelésre jól reagáló beteg „féken tartott” betegségével él együtt (8,16). Ennek az állapotnak a stabilizálására vagy javítására, a plató fázis megnyújtására kell törekednünk, melyet fenntartó kezelés biztosíthat (14). Korábban széles körben alkalmaztuk fenntartó kezelésként az interferont, amely a progressziómentes túlélést (PFS) ugyan mintegy fél évvel megnyújtotta, de a teljes túlélési időt nem javította és számos mellékhatása révén az életminőséget sokszor negatívan befolyásolta. Egy régebbi vizsgálat a másnaponta adott metilprednizolont hatékonynak találta, de alkalmazása a tartós szedés alatt kialakuló toxikus mellékhatások miatt csak speciális helyzetekben javasolható.

A thalidomid autológ átültetést követően azon betegeknél, akik a transzplantáció előtt nem voltak komplett remisszióban, meghosszabbítja a progressziómentes túlélést. Más esetben a thalidomid fenntartó kezelésnek nincs előnye. A transzplantációt követő bortezomib fenntartó kezelésről is ellentmondásos adatokat közöltek, rutinszerű alkalmazása ma van elterjedőben (20). Egy nagy vizsgálatban a transzplantált betegek bortezomib-thalidomid-dexamethason (VTD) konszolidációs kezelésével kiemelkedő eredményeket, tartós molekuláris komplett remissziót értek el. Három nem régen lezárult tanulmány szerint a lenalidomid kis dózisban történt szedése prognosztikai tényezőktől és attól is függetlenül, hogy a beteg őssejt átültetésben (ASCT) részesült vagy sem, szignifikánsan megnövelte a progressziómentes túlélést (PFS), viszont nem javította a teljes túlélési időt (OS) (20). Ugyanakkor figyelemre méltó a gyógyszer mellékhatás-profilja 29


(másodlagos daganatok, leukémiák, thromboembolia) és rendkívül magas ára. Ma már egyértelmű, hogy kedvezőtlen prognózisú myelomában szenvedő 65 év alatti beteg akkor járna a legjobban, ha bortezomib tartalmú indukciós kezelést követő ASCT után lenalidomid fenntartó kezelést kapna. Az utóbbi gyógyszer rendkívül magas ára és nehéz hozzáférhetősége (hazánkban ma csaknem lehetetlen) miatt ez a lehetőség egyelőre csak vágyálom (20).

Relapszus kezelése A törvényszerűen bekövetkező relapszusok kezelése az „új szerek” megjelenésével a korábbiaknál eredményesebben végezhető (13). A kezelés megválasztása a beteg megelőző kezeléseitől és remisszójának tartamától függ. Viszonylag hosszú remissziós időt követő relapszus esetén célszerű az előzőleg hatásos kombinációt megismételni, korai relapszus esetén pedig protokol-váltás javasolható (17). Mindig figyelembe kell venni a már meglévő, illetve várható szövődményeket, valamint a gyógyszerek mellékhatásait is. A rossz prognózisú esetek mentőkezelésében a nagy áttörést a proteoszóma gátló bortezomib (Velcade) hozta meg, amely az előnytelen tumor biológiájú (del13) betegséget is képes javítani. Kombinációs kezelés részeként alkalmazva a válaszarány a 60%-ot is meghaladhatja (20). Nem klasszikus citosztatikum, így a csontvelő-depresszív hatása minimális, hajhullást nem okoz. A majdnem mindig megjelenő thrombocytopenia reverzíbilis. A kezelési ciklusok ismétlésével egyre gyakoribbá váló polyneuropathia (mely általában néhány hónap alatt szintén reverzíbilis) gyakran a kezelés megszakítását kényszeríti ki. A szer újabban lehetővé vált subcutan alkalmazása – úgy tűnik – jelentősen kiküszöböli ezt a kellemetlen mellékhatást. Ígéretes második generációs proteoszóma gátló a carfilzomib, amely a bortezomib hatékonyságát megőrizve annak mellékhatásait csaknem teljes egészében nélkülözi. A lenalidomid – különösen dexamethasonnal kombinálva – a refrakter, illetve relapszusos esetekben is hatékony lehet (1,5,20). Újabb immunmoduláns szer a pomalidomid, kevesebb mellékhatással. Számos új ígéretes gyógyszer (jelátvivő gátlók, immunválaszt stimuláló vakcinák, monoklonális antitestek, histon deacetylase inhibitorok, VEGF-receptor gátlók, IGF-receptor inhibitorok, TRAK, stb.) klinikai kipróbálása (fázis II-III. szint) folyik (9. táblázat).

A myeloma multiplex diagnosztikájának és kezelésének ... Régi gyógyszerek új származékai: Pegilált liposomalis doxorubicin (Caelyx). Új biológiai megfontolásokon alapuló gyógyszerek. Specifikusan azon mechanizmusokat helyezik a középpontba, melyeknek fontos szerepe van a sejtek növekedésében és életben maradásában a csontvelőben. 1. Thalidomid (Myrin) 2. Thalidomid analógok: Revlimid, Actimid, Pomalidomid (Pomalyst, Imnovid) 3. Proteoszóma inhibitorok (PS 341, bortezomib): Velcade Carfilzomib: potensebb, nincs neuropathia MLN9708 / Ixazomib, po./ (bortezomib rezisztenciában is) 4. As2O3 (ATO): Trisenox: – anti CD38 hatás

– anti angiogén hatás – (C-vitamin a hatást fokozza) Kipróbálás alatt lévő szerek a MM kezelésére (fázis II-III. szint) • Farnesyl – transzferáz gátlók: Zarnestra (tipifarnib) • Egyéb jel-átvivő gátlók: Perifosine, Atiprimod • Bcl – 2 oligonucleotid antiszenz: Genasense (oblimersen): apoptosis • Immunválasz-stimuláló vakcinák: - „idiotype / dendritic cell”: Mylovenge (dendritikus sejt elleni vakcina) - myeloma vakcina: Gvax (Cell Genesys): tisztított myeloma sejtek elleni vakcina - DNA vakcinák: „encode specific myeloma proteins” - Gén – módosított vakcinák (vírus vektor) Monoclonalis antitestek • Daratumumab (anti-CD38) (Lend/dex kombinációban is) • Humanizált Anti IL – 6 (tocilizumab) • Anti RANKL (osteoprotegerin, AMG 162) (Denosumab) • Elotuzumab (anti-CS1) • Anti HM1.24 (Chugai) • TRM-1: TNF- ligand receptor ellen • Indatuximab (Ravtansine, Anti CD 138) Histon deacetylase inhibitorok (HDAC): valproinsav (Convulex), hidroxaminsav /SAHA/ Panobinostat (po.) (LBH589) HSP (heat shock protein) inhibitorok tanespimycin Filanesip (ARRY-520) IGF (insulin – like growth factor) receptor inhibitor VEGF – receptor inhibitor (Bevacizumab) TRAIL: TNF – related apoptosis inducing ligand Csontrendszer célzott radioterápiája: STR (skeletal targeted radiotherapy) [166Holmium, 153Samarium] Antiösztrogének (2-methoxyestradiol) Clarithromycin (anti IL-6 hatás)

Szupportív terápia Fontos, mind az életminőséget, de a teljes túlélést is befolyásoló kérdés a myelomás betegek szupportív kezelése. Terápiás csomópontnak tekinthető az anémia kezelése erythropoetin (EPO) származékokkal, melyek ebben a kórképben igen hatékonyak, a patológiás csonttörések gyakoriságának a csökkentése rendszeres biszfoszfonát-infúziókkal, az esetleges infekciók agresszív kezelése, figyelembe véve az antitesthiányos betegek 30

Neovastat (cápaporc kivonat): angiogenesis gátlás Defibrotid (mikrokörnyezetet befolyásolja) (p.o. alkalmazható MPT-vel kombinációban) FGFR3 inhibitorok: t(4;14) MM-ben (bortezomib-al kombinálva) 9. táblázat: Új gyógyszerek a MM kezelésére

esendő mivoltát. Egyszerű, de fontos dolog a bő folyadékbevitel, ami a vesekárosodás megelőzősének egyik legfontosabb fegyvere, csakúgy, mint a vesetoxikus

2014. XVI. évfolyam 2. szám Komplikációk (szövődmények)

Terápiás lehetőségek

Myelomás csontelváltozások

• • • • • •

Anaemia

• • • • • • •

Infekciók


A biszfoszfonátok kedvező hatása a myelomás csontbetegségekre egyértelműen bizonyított. Mozgásaktivitásra serkentés az osteopenia és thrombosis megelőzés érdekében. Fájdalomcsillapítás, ha szükséges kábító fájdalomcsillapítókkal. Kerülni kell a non-szteroid gyulladáscsökkentőket. Radioterápia a fájdalmas csont laesiókra, ha az nem reagál fájdalomcsillapítókra, vagy ha gyöki tünetek vannak. Sebészi beavatkozás a patológiás fracturák megelőzésére, vagy kezelésére. A lokalizált csigolya laesióknál vertebroplastica, vagy kyphoplastica fájdalomcsillapítás, vagy nyomáscsökkentés céljából.

Reverzíbilis okok kezelése, pl.: vashiány, B12-vitamin, folsav hiány. Erythropoetin (EPO) a kemoterápia alatt kialakuló anaemia kezelésére (Thrombosis veszély!). Szükség esetén transzfúzió. Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenzae, influenza védőoltás. Profilaktikus széles-spektrumú antibiotikus kezelés mérlegelése, amikor kortikoszteroid terápia szükséges. Intravénás immunglobulin (IVIG) hypogammaglobulinaemiához társuló ismétlődő súlyos infekciókban. Pneumocystis carinii elleni profilaxis mérlegelése tartós kortikoszteroid, valamint thalidomid kezelés esetén (trimethoprim – sulfamethoxazole) • Herpes zoster profilaxis (acyclovir) a bortezomib kezelés időszakában

Hypercalcaemia

• Hydrálás és kortikoszteroid (dexamethason). • Intravénás biszfoszfonátok

Vesekárosodás

• • • • •

Hyperviscositas syndroma

• Jellegzetes klinikai tünetek fellépte esetén azonnali plazmaferezis + kemoterápia (A szérum viszkozitás nem korrelál mindig teljesen a tünetekkel).

A reverzíbilis okok (dehydráció, hypercalcaemia, hyperuricaemia) korrekciója. Kemoterápia (pl.: VTD, dexamethason, vagy thalidomid + dexamethason) a tumor tömeg gyors csökkentésére. Lúgos diuresis „cast nephropathia” okozta heveny veseelégtelenség esetén (Bicarbonat). Hypercalcaemiás betegnél a metabolikus alkalosis elkerülése. Plazmaferezis heveny veseelégtelenség kialakulásakor (szükség esetén dialízissel kombinálva).

10. táblázat: Komplikációk kezelése myelomában

gyógyszerek adásának a kerülése (20,23,24). Adott esetben előnyös kezelési mód a gerincplasztika vagy kyphoplasztika a fájdalom csökkentésére és a gerincmagasság helyreállításának a segítésére a kompressziós törés(eke)t szenvedett betegeknél. A szupportív kezelés legfontosabb elemeit a 10. táblázat foglalja össze.

Összegzés A közelmúlt a myeloma kezelésének forradalmi változásait hozta, kezelési eredményeink sokat javultak. Bár a betegséget meggyógyítani ma még csak kivételesen szerencsés körülmények között tudjuk, lefolyása sokat szelídült, egyes vélemények szerint a korábban debilizáló betegség egyfajta krónikus kórformává változott. Várható, hogy további új szerek és új kombinációk megjelenése betegeink életének további hosszabbodását eredményezik, legvérmesebb reményeink szerint egyszer „a mennyiségi változások minőségibe csaphatnak át”. Irodalomjegyzék

1. Anderson K.C., Jaganath S., Kaubowiak A. et al.: Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (MM): Encouraging outcomes and tolerability in a phase II study [abstract 8536]. J. Clin. Oncol., 27(18 suppl), 442s., 2009 2. Anderson K.C., Kyle R.A., Rajkumar S.V. et al.: Clinically relevant end points and neew drug approvals

for myeloma. Leukemia, 22, 231-239, 2008 3. Avet-Loiseau H., Facon T., Grosbois B. et al.: Genetic abnormalities and survial in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myélome. Blood, 109, 3489-3495, 2007 4. Barlogie B., Anaissie E.J., Shaughnessy J.D. et al.: Ninety percent sustained complete responce (CR) rate projected 4 years after onset of CR in gene expression profiling (GEP)-defined low-risk multiple myeloma (MM) treated with Total Therapy 3 (TT3): Basis for GEP-risk-adapted TT4 and TT5 [abstract 162]. Blood, 112, 66, 2008 5. Dimopoulos M.A., Chen C., Spencer A. et al.: Long-term follow-up on over-all survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia, 23, 2147-2152, 2009 6. Dimopoulos M.A., Richardson P.G., Schlag R. et al.: VMP (bortezomib, melphalan, and prednisone) is active and well tolerated in newly diagnosed patients with multiple myeloma with moderately impaired renal function, and results in reversal of renal impairment: Cohort analysis of the phase III VISTA study. J. Clin. Oncol., 27, 6086-6093, 2009 7. Fekete S.: Autológ átültetésre nem jelölt myelomás betegek indukciós kezelése. Hemat. Transzf., 46, 11-22, 2013 8. Fekete S, Nagy Zs.: Autológ átültetésben nem részesült myelomás betegek fenntartó kezelése. Hemat. Transzf. 46, 33-38, 2013 9. Fekete S., Radványi G.: A myeloma multiplex diagnózi31


10.

11.

12.

13.

14.

15.

16. 17. 18. 19.

20.


sa és kezelése (Szerkesztőségi irányelv). Onkológiai/ Onkohematológiai Útmutató. Klinikai irányelvek Kézikönyve, 233-241, 2009 Fonseca R., Bergsagel P.L., Drach J. et al.: International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia, advanced online publication, 2010 Harousseau J.L., Attal M., Avet-Loiseau H.: The role of complete response in multiple myeloma. Blood, 114, 3139-3146, 2009 Kyle R.A., Rajkumar S.V.: Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia, 23, 3-9, 2009 Ludwig H., Beksac M., Bladé J. et al.: Current Multiple Myeloma Treatment Strategies with Novel Apents: A European Perspective. The Oncologist, 15, 6-25, 2010 Ludwig H., Durie B.G.M., MCarthy P. et al.: IMWG consensus on maintance therapy in multiple myeloma. Blood, 119, 3003-3015, 2012 Mateos M.V., Oriol A., Martinez J. et al.: Bortezomib (Velcade)/melphalan/prednisone (VMP) versus Velcade/thalidomide/prednisone (VTP) in elderly untreated multiple myeloma (MM) patients [abstract 471]. Haematologica, 94 (2 suppl),190, 2009 Mikala G.: Fenntartó kezelés lenalidomiddal myeloma multiplexben. Orvost. Szle., 9, 74-76, 2012 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma V.2. 2014 www.nccn.org. Palumbo A., Anderson K.: Mutliple myeloma. N. Engl. J. Med., 364, 1046-1060, 2012 Palumbo A., Bringhen S., Rossi D. et al.: Bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide (VMPT) versus bortezomib, melphalan and prednisone (VMP) in elderly newly diagnosed myeloma patients: A prospective, randomized phase III study [abstract 472]. Haematologica, 94 (2 suppl), 190, 2009 Palumbo A., Rajkumar S.V., San Miguel J.F. et al.: International Myeloma Working Group Consensus

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.



32

Statement for the Management, Treatment, and Supportive Care of Patients With Myeloma Not Eligible for Standard Autologous Stem-cell Transplantation. J. Clin. Oncol., 32.©2014 by Am. Soc. Clin. Oncol., 1-17, 2014 Palumbo A., Sezer O., Kyle R. et al.: International Myeloma Working Group guidelines for the management of multiple myeloma patients ineligible for standard high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation. Leukemia, doi:10. 1038/len. 2009.122 Puskás T., Henits J.: Teljes test diffúziós mágneses rezonanciavizsgálat a myeloma multiplex diagnosztikájában és terápiájának követésében. Orv. Hetil., 155 (31), 1241-1245, 2014 Radványi G., Mikala G., Masszi T. et al.: A myeloma multiplex (MM) diagnózisa és kezelése. Hematológiai betegségek korszerű kezelése; Szerk.: Lehoczky D., Zafir Press (Mona-Lib Bt) 241-284, 2011 Radványi G., Masszi T., Tarkovács G.: Plazmasejtes daganatok – Myeloma Multiplex. Hatóanyagok, készítmények, terápia: Fókuszban az onkológia és az onkohematológia; Szerk.: Dank M. - Demeter J., Melinda Kiadó és Reklámügynökség, Budapest, 573-596, 2006 Radványi G., Tarkovács G., Krenács L.: Plazmasejtes Daganatok Hematológiai Betegségek Atlasza; Szerk.: Matolcsy A., Udvardy M., Kopper L., Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 241-253, 2006 Rajkumar S.V., Jacobus S., Callander N.S. et al.: Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: An open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol., 2009 [Epub ahead of print] San Miguel J., Schlag R., Khuageve N. et al.: Updated folow-up and results of subsequent therapy in the phase III VISTA trial: Bortezomib plus melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in newly diagnosed multiple myeloma [abstract 650]. Blood, 112, 242, 2008


A Werlhof-kórtól az immun thrombocytopeniáig ...

A Werlhof-kórtól az immun thrombocytopeniáig Újdonságok a gyermekkori ITP kórismézésében és kezelésében Prof. Kiss Csongor Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar, Gyermekgyógyászati Intézet, Gyermekhematológiai-Onkológiai Nem Önálló Tanszék, Debrecen Összefoglalás: Az elsőként Werlhof által a XVIII. században leírt vérzéses betegség lényege a thrombocyták immunpatomechanizmusú destrukciója. A kórkép természetéről szerzett ismereteink gazdagodásával a Werlhof-kór elnevezést az idiopathiás, majd immun thrombocytopeniás purpura, a betegséggel foglalkozó IWG nemzetközi munkacsoport 2009es ajánlása óta az immun thrombocytopenia (ITP) váltotta fel. Nem a betegség nomenklatúrája változott meg csupán. Szemléletünk alakulását tükrözi a kórismézés módosulása, és a kórlefolyás egyes szakaszait is másképp nevezzük, értékeljük és kezeljük, mint a nemzetközi ajánlás megjelenése előtt. Klinikai összefoglalónkban áttekintjük és értékeljük az IWG ajánlását az azt előkészítő és az ajánlás tükrében megjelent legfrissebb szakirodalmi adatokkal, szakfolyóiratban közölt irányelvekkel. A kezelési stratégia messzemenően figyelembe veszi a betegség öngyógyuló hajlamát és az esetek döntő többségére jellemző kedvező kórlefolyást. Célunk az életet veszélyeztető, az életvitelt korlátozó, az életminőséget rontó vérzések megelőzése és kezelése. Napjaink gyakorlata szerint a betegek egyre nagyobb hányadában választhatjuk a várakozni és megfigyelni álláspontot, míg a gyógyszeres kezelést igénylők esetében a kedvezőbb mellékhatás profillal rendelkező IVIG kezelések aránya meghaladja a kortikoszteroid kezelésben részesülő betegek arányát. Az első vonalbeli szerekre kedvezőtlenül reagáló perzisztáló és krónikus ITP-s gyermekek kezelési palettáján új, hatékony eljárások jelentek meg, amelyek egyre nagyobb arányban teszik lehetővé a splenectomia elkerülését.

Summary: The meaning of the haemorrhagic disease described first by Werlhof in the eighteenth century, is the immunpatomechanismic destruction of platelets. With the enrichment of our knowledge of the nature of the disease, the Werlhof disease designation has been replaced by designation of idiopathic disease then the immune thrombocytopenic purpura, since the 2009 recommendation of the IWG International Working Group, the designation has changed to immune thrombocytopenia (ITP). But not only the nomenclature of the disease has changed. The altering of our approach reflects the change of anamnesis, and the various stages of the disease’s process are called, evaluated and, treated differently than before the emergence of international recommendations. In our clinical summary we review and assess the IWG recommendation, with the preparation and in the light of the recommendations released/published latest scientific literature datas, and guidelines as well. The treatment strategy is widely take into notice of the self-healing tendency of the disease and of the favorable disease-course, which is typical of the vast majority of the cases. Our goal is the prevention and treatment of the life-threatening, the restrictive lifestyle, and quality of life ruin bleeding. According to today’s practise, increasing number of patients can be chosen the wait and observe position, but in case of applicants for medical treatment the IVIG treatment more favorable side effect profile exceeds the rate of corticosteroid-treated patients. In case of persistent and chronic ITP in children who give negative response to first-line medicines/ drugs, in the treatment palette have emerged new and more effective procedures, which make it possible for a growing proportion of the avoidance of splenectomy.

Kulcsszavak: gyermekkori immun thrombocytopenia, immunszuppresszív kezelés, immunmoduláns kezelés

Key words: childhood immune thrombocytopenia, immunosuppressive treatment, immunomodulatory treatment

Bevezetés

idézett elő. A Harrington-féle plazma-faktor immunglobulin természetét 1965-ben Shulman és munkatársai mutatták ki. Ugyancsak az immunológiai folyamatok jelentőségére utalt az ITP kezelésében alkalmazott immunszuppresszív és immunmoduláns kezelési eljárások, a splenectomia, a kortikoszteroid és intravénás immunglobulin (IVIG) készítmények hatékonysága. A betegség elnevezésének első tagját az 1970-es évek óta egyre gyakrabban az „immun” jelző váltotta fel: „Immun thrombocytopeniás purpura”, meghagyva az időközben széles körben elterjedt ITP rövidítést (7,23). A gyermekkori ITP klinikai képével, kivizsgálásával és kezelésével 2008 és 2011 között összefoglaló klinikai közleményben, tankönyv fejezetben és szakmai kollégiumi ajánlásban foglalkoztunk (3,10,24). Jelen cikk

A vérlemezkék fokozott, immunpatomechanizmusú pusztulása és alterált képzése által előidézett vérzéses diathesissel ritkasága ellenére minden gyermekgyógyász találkozik. A kórképet „Morbus maculosus haemorrhagicus” néven Paul Gottlieb Werlhof egy 16 éves leány esete kapcsán különítette el egyéb vérzéses állapotoktól a XVIII. században. A vérzéses tüneteket a XIX. század 80-as éveiben kötötték össze a thrombocytaszám-csökkenéssel. Ennek alapján a kórképet „Idiopathiás thrombocytopeniás purpura”-nak (ITP) nevezték el. 1951-ben Harrington igazolta, hogy az ITP-s betegből származó, saját keringésébe juttatott plazma erőteljes, átmeneti vérlemezkeszám-csökkenést

33


áttekinti az összefoglaló közlemények megjelenése óta eltelt időszakban publikált új eredményeket és ajánlásokat, amelyek a gyermekkori ITP-vel kapcsolatos szemléletünket és klinikai gyakorlatunkat formálják. Az ITP nemcsak ritkasága okán „árva” betegség. Lényegesen kevesebb átfogó regiszter és klinikai tanulmány foglalkozik ezzel a viszonylag kedvező kórlefolyású betegséggel, mint a hasonló gyakoriságú onkohematológiai kórképekkel (19). Ebben az összefoglaló közleményben elsősorban az 1997-ben alapított „Intercontinental Cooperative ITP Study Group” (ICIS), illetőleg más nemzetközi és nemzeti szakértő-csoportok megfigyeléseire és ajánlásaira támaszkodunk.

Epidemiológia Különböző csoportosítású és eltérő etnikai hátterű betegregiszterek adatai szerint a gyermekkori ITP incidenciája 1,9-6,4/100.000 közötti, míg a felnőttkori ITP incidenciája 3,3/100.000 körüli értékre tehető (26). Az ITP prevalenciája fordított képet mutat: gyermekekben alacsonyabb (mintegy 8/100.000), mint felnőttekben (mintegy 12/100.000), ami a gyermekkori ITP gyorsabb kórlefolyását jelzi a felnőttkorival szemben (25). Az ICIS 31 ország 74 központjából jelentett 2124 beteg adatait feldolgozó legutóbb közölt tanulmánya szerint az újonnan diagnosztizált gyermekkori ITP-s betegek átlagéletkora 5,4 év volt. A lányok átlagéletkora szignifikánsan magasabb volt, mint a fiúké. Az eredményt befolyásolta, hogy a gyermekkor-felnőttkor határát 16 évben állapították meg (11). Hasonló átlagéletkort (5,3 év) írtak le a Children’s Hospital, Boston (USA) 505 fős kohorszában, amelybe 18 éves korig válogatták be a betegeket (8). Az ICIS adatbázis betegei között a fiúk aránya csekély, nem szignifikáns mértékben (54%) meghaladta a lányokét szemben a felnőtt korú betegekkel, akik között a nők aránya 68% volt (11). A bostoni gyermekkórház betegei között csaknem teljesen kiegyenlített volt a nemi arány: 49,3% fiú (8). A csecsemőkori esetek között jellegzetesnek tartott fiú túlsúlyt a Stanford Egyetemről (USA) a közelmúltban publikált retrospektív intézményi tanulmány nem erősítette meg (12).

Etiológia és patomechanizmus A thrombocyta antigének vonatkozásában kialakult immuntolerancia megszűnésének okai nem pontosan ismeretesek. A folyamatban valószínűleg szerepet játszik a molekuláris mimikri, illetőleg az epitop terjedés mechanizmusa, amelyek során az immuntolerancia elvesztését a gyermekkori ITP kórtörténetére jellemző infekciók, vagy ellenük irányuló védőoltások triggerelik (3). A Vincenza Consensus Konferencián 2009-ben összeült International Working Group (IWG) szakértői által a primer kórformától megkülönböztetett szekunder ITP csoportjába tartoznak olyan infektív ágensek által kiváltott esetek, mint a H. pylori, a HIV, a HCV és a CMV (4,20). A VZV ellen képződő antitestek keresztreakciót adhatnak „0” vércsoportú egyének thrombocytáival (28). A human 34


erythrovírus (parvovírus) B19 kóroki szerepe megerősítésre szorul (16). A védőoltások közül az MMR vakcinával a legerősebb a kóroki összefüggés, de az időbeli összefüggés más védőoltások szerepét is felveti (4,12,15,16). A thrombocyta antigénekkel kapcsolatos immuntolerancia elvesztése elsősorban thrombocyta glikoproteinekkel reagáló ellenanyagok képződésében nyilvánul meg, ám az esetek mintegy negyedében nem mutathatók ki thrombocyta ellenes antitestek (11). Kísérletes adatok utalnak autoagresszív Th1 és citotoxikus T-sejt klónok, megváltozott regulatorikus T-sejtműködés kóroki szerepére ITP-ben (4). Az esetek kisebb részében a megakaryopoézis fokozott thrombocyta-képzéssel kompenzálja a perifériás immundestrukciót. A thrombopoetin (TPO) analógokkal folytatott gyermekkori klinikai tanulmányok kedvező előzetes eredményei alapján a megakaryopoesis gátlása a gyermekkori ITPben is gyakran súlyosbítja a fokozott pusztulás által előidézett thrombocytopeniát (1,4).

Klinikai kép, kórlefolyás Az ITP manifesztációs tünetei közismertek, Werlhof leíró kórisméje képszerű. Az utóbbi évek közlései elsősorban a vérzéses tünetek súlyosságának szemikvantitatív jellemzésére, a kezdeti tünetek és a thrombocytaszám összefüggésének vizsgálatára, illetőleg ezek alapján a betegség kórlefolyását potenciálisan előrejelző, eltérő kezelést igénylő alcsoportok meghatározására irányulnak. Az IWG súlyos ITP-re vonatkozó eredeti meghatározása – ITP klinikailag jelentős vérzéssel = kezelést igénylő vérzéssel – irányelvként korlátozott értékű, hiszen az adott beteg kapcsán hozott szubjektív döntés: kezelni, vagy nem kezelni, határozná meg a vérzéses manifesztációnak és egyúttal a betegség súlyosságának a megítélését és mutatna egyúttal irányt a további teendők meghatározására: miként kezelni, esetleg nem kezelni (20). A XXI. század első évtizedében több szerző, illetőleg munkacsoport is javaslatot tett az ITP-s eredetű vérzékenység terápiás konzekvenciákkal társuló fokozatainak megállapítására. Buchanan és Adix, Bolton-Maggs és Moon, valamint Imbach és munkatársai pontrendszerei alapján az IWG egy évvel a Vincenzai Consensus Konferenciát követően javaslatot tett a gyermekkori ITP vérzéses manifesztációi fokozatainak egységesítésére és az azokkal összefüggő terápiás teendőkre (1. táblázat, 17). A korábban használt 3-5 fokozatú skálák és az IWG által ajánlott 4 fokozatú skála közös jellemzője, hogy a betegség súlyosságának megítélésére nem a thrombocytaszámot, hanem a klinikai tüneteket használja. A vérzéses manifesztáció nélküli, illetőleg a kültakaróra szorítkozó vérzéssel jellemzett eseteket enyhének, a nyálkahártyavérzéssel is társuló eseteket mérsékelt súlyosságúnak, a belszervi, illetőleg életveszélyes vérzéssel járó eseteket súlyosnak minősítik. Az IWG ajánlás előtt végzett felmérések és klinikai vizsgálatok, az adott tanulmánytól függően, 20 G/l, illetőleg 10 G/l alatti thrombocytaszámmal kórismézett eseteket határozták meg súlyosként.


fokozat: minor vérzés fokozat: enyhe vérzés, bőrvérzés fokozat: mérsékelt vérzés fokozat: súlyos vérzés

≤ 100 petechiás bőrvérzés vagy ≤ 5 suffusio (≤ 3 cm átmérőnél) nincs nyálkahártyavérzés > 100 petechia vagy > 5 suffusio (> 3 cm átmérőnél) nincs nyálkahártyavérzés nyilvánvaló nyálkahártyavérzés az életmódot egyértelműen akadályozó vérzéses jelenségek kiterjedt nyálkahártyavérzés nyilvánvaló vagy gyanítható belszervi vérzés

1. táblázat: A vérzés súlyosságának megítélése gyermekkori ITP-ben az IWG ajánlása alapján (17)

A következőkben négy, 2008 óta publikált nagy intézményi, nemzeti és nemzetközi tanulmány eredményeinek elemzésével tekintjük át a gyermekkori ITP kórismézése alkalmával észlelt, a betegség súlyosságára utaló eltéréseket (5,8,11,14). A manifesztációs tünetek szerint a betegek 34-77%-ának enyhe, 16-40%-ának mérsékelt, 0,12-8,3%-ának súlyos vérzéses jelenségei voltak. A központi idegrendszeri vérzés (ICH) relatív incidenciája 0 és 0,6% között változott. A thrombocytaszám alapján (<20 G/l) a betegek 77-79%-a tartozott a „súlyos” csoportba. A Stanford Egyetem intézményi retrospektív vizsgálata szerint az 1 évnél idősebb gyermekekhez hasonló volt a vérzéses tünetek súlyosságának a megoszlása csecsemőkorú ITP-s betegekben is, miközben a kezdet thrombocytaszám 1 G/l és 29 G/l között változott (12). Az olasz AIEOP munkacsoport valamint a nemzetközi ICIS Registry II és PARC-ITP felmérései vizsgálták a thrombocytaszám és a vérzéses tünetek súlyossága között fennálló összefüggést. Előbbi adatai szerint az „enyhe” klinikai csoport medián thrombocytaszáma 17 G/l volt. Ebben a csoportban a betegek 61%-ának volt <20 G/l thrombocytaszáma. A „mérsékelt” klinikai csoport medián thrombocytaszáma 6 G/l volt. Az egyetlen klinikailag súlyos ITP-s beteg thrombocytaszáma 20 G/l alatt volt. Hasonlók az ICIS Registry II eredményei, amelyek szerint az „enyhe”, „mérsékelt” és „súlyos” klinikai csoportok átlagos thrombocytaszáma 17 G/l, 10 G/l és 9 G/l volt, rendre. Fordítva, a <20 G/l thrombocytaszámú csoportban 74%, 23% és 3% volt az „enyhe”, „mérsékelt” és „súlyos” vérzéses tünetekkel rendelkező betegek aránya, rendre; míg a ≥20 G/l thrombocytaszámú csoportban ugyanez a megoszlás 90%, 8% és 2% volt. Az egyetlen ICH-val jelentkező beteg thrombocytaszáma <20 G/l volt. A PARC-ITP felmérésben a nyálkahártya vagy valamilyen belszervi lokalizációjú vérzés esetén a betegek mintegy 70-90%-ának volt < 20 G/l thrombocytaszáma; a 10 ICH-s manifesztációjú gyermek közül 9/10nek <20 G/l, 1/10-nek ≥20 G/l volt a thrombocytaszáma. Az adatbázisban izom- és ízületi vérzések előfordulását is regisztrálták. Az ICIS Registry II vizsgálat 4 héten át követte a betegeket. A klinikailag enyhe vérzéssel és <20 G/l


thrombocytaszámmal kórismézett betegek között 0,6%ban lépett fel új, súlyos vérzés az utánkövetési idő alatt. Ez az arány a klinikailag enyhe vérzéssel és ≥ 20G/l thrombocytaszámmal jellemzett csoportban 0; a klinikailag mérsékelt vérzéssel kórismézett betegek között 1,7% volt. Haláleset nem következett be. A négy tanulmány adatai alapján megállapítható, hogy a klinikai vérzéses manifesztáció alapján lényegesen kevesebb gyermekkori ITP sorolható a „súlyos” csoportba, mint a thrombocytaszám alapján: a <20 G/l thrombocytaszámmal diagnosztizált betegek többségének csak enyhe vérzéses tünetei vannak, vagy egyáltalán nincsenek vérzései. Ugyanakkor, a klinikai kép és a thrombocytaszám közötti kétségtelen korreláció ellenére a ≥20 G/l thrombocytaszámmal kórismézett ITP-s gyermekek között is észleltek súlyos vérzéses tüneteket. Mind a négy tanulmány megerősítette az ICH egyetlen igazolt kockázati tényezőjét, a 20 G/l alatti thrombocytaszámot, noha a ≥20 G/l thrombocytaszám sem garantál teljes biztonságot ICH kialakulása tekintetében. Psalla és munkatársai a <20 G/l thrombocytaszám mellett a traumát és a haematuriát azonosították az ICH kockázati tényezőjeként (18). Az ICIS Registry II folytatásaként és az észak-európai munkacsoportokat tömörítő NOPHO megfigyelései alapján megjelent prospektív tanulmányok megerősítették a gyermekkori ITP gyógyhajlamáról korábbi retrospektív vizsgálatok eredményei alapján szerzett ismereteket (15,21). Az ITP-s gyermekbetegek mintegy 2/3-a 6 hónapon belül remisszióba kerül. További 1625%-uk 6-12 hónap között kerül remisszóba, és a 12 hónap után még mindig thrombocytopeniás betegek negyede-fele remisszióba kerül a következő év során. Csecsemőkori ITP-sek mintegy 20%-ában perzisztál 12 hónapon túl a thrombocytopenia (12). Az ICIS tanulmány szerint csekély volt a 6, 12 és 24 hónapos utánkövetés alkalmával a <20 G/l, illetve <10 G/l thrombocytaszámú betegek aránya: 7%, 7%, 4%, illetve 2%, 2%, 1%, rendre. Az utánkövetés alatt tünetmentes betegek medián thrombocytaszáma > 200 G/l volt, míg akiknél friss vérzés alakult ki, ez az érték 58 G/l és 73 G/l között volt a mérési időpontokban. A kórismézés alkalmával észlelt vérzés súlyossága és az utánkövetési idő alatt jelentkező ismételt vérzéses epizódok incidenciája között nem volt összefüggés. A <20 G/l thrombocytaszámmal kórismézett betegek között több vérzéses lokalizációt regisztráltak az utánkövetési idő alatt, mint akikben a kezdeti thrombocytaszám ≥20 G/l volt. Az ICIS kohorszban sem ICH, sem ITP-eredetű haláleset nem fordult elő.

Nevezéktan, kórismézés Az ITP pontosabban megismert patomechanizmusa, tünetei és kórlefolyása alapján az IWG 2009-ben javaslatot tett a betegség elnevezésének módosítására. A javasolt „Immun ThrombocytoPenia” figyelembe veszi az igazolt immunpatomechanizmust, a tünetmentes eseteket és meghagyja a betegség széles körben elterjedt „ITP” rövidítését. Az ITP-t kórlefolyás szerint 3 fázisra 35


osztja: az „újonnan diagnosztizált” kórforma <3 hónapig tart, a „perzisztáló” 3-12 hónapig, a „krónikus” esetek >12 hónapon át. Így megszűnik a korábbi, csak retrospektíven értelmezhető „akut ITP” megnevezés, a 6 hónap után is jelentős gyógyhajlam miatt a „krónikus ITP” időhatára 6-ról 12 hónapra tolódik. Az IWG javaslata >150 G/l-ről >100 G/l-re módosította a thrombocytaszám diagnosztikus küszöbértékét. A szakértői panel élesen megkülönbözteti a primer és a szekunder ITP-t. Utóbbiak közé tartozik minden olyan immun-mediált thrombocytopenia amelynek ismerjük a kiváltó okát (vírus-, gyógyszer-indukált, stb.) vagy az immunfolyamat nemcsak thrombocyták ellen irányul (Evans szindróma, egyéb autoantitestek jelenléte, szisztémás autoimmun betegség, stb.). Természetesen ki kell zárni a nem-immundestrukció miatt bekövetkező thrombocytopeniákat (csontvelő-infiltratív betegségek, örökletes thrombocytopeniás állapotok stb.). Változtak a terápiás válasz kritériumai, amelyek a thrombocytaszám emelkedése mellett a klinikai tünetek alakulását is figyelembe veszik. Komplett terápiás válaszról (CR) beszélünk, ha a thrombocytaszám >100 G/l és nincsenek klinikailag jelentős vérzések. Terápiás válasz (R) esetén a thrombocytaszám 30-100 G/l között van és legalább kétszerese a kiindulási thrombocytaszámnak, és a betegnek nincsen klinikailag jelentős vérzése. Terápiás válasz hiánya (NR) esetén a thrombocytaszám <30 G/l és nem éri el a kiindulási érték kétszeresét, vagy a betegnek klinikailag jelentős vérzései vannak. A „klinikailag jelentős vérzés” megítélése az eredeti javaslathoz képest 2010-ben módosult (1. táblázat). Refrakter ITP-ről akkor beszélünk, ha splenectomia után sem sikerül terápiás választ elérni, vagy a betegség visszatér. Az IWG szakértői megjegyzik, hogy a splenectomiára adott válasz, vagy annak elmaradása nem minden gyermekkorú beteg esetében értelmezhető. Refrakternek számít az ITP akkor is, ha klinikailag jelentős vérzés megelőzése céljából a beteg tartós thrombocytaszám-emelő gyógyszeres kezelésre szorul. A szakértői panel kiemeli a szekunder esetek kizárására történő ismételt erőfeszítést refrakter ITP esetén (17,20). Az IWG kritériumokat több munkacsoport alkalmazta és az új kritériumokra alapozva jelent meg 2009 óta több intézményi és nemzeti irányelv, így az Amerikai Hematológiai Társaság (ASH) és a Brazil Hematológiai és Hemoterápiás és Sejtterápiás Társaság (ABHHTC) irányelvei (13,16). A fenti két, nagy nemzeti ajánlás nem változtatott lényegesen az ITP kivizsgálásának elvein. A primer ITP továbbra is kizárásos diagnózis marad, amelyet a kórtörténet elemzésével, a beteg fizikális vizsgálatával és a vérkép vizsgálatával állapítunk meg. El kell végezni a szekunder ITP leggyakoribb okainak kizárására irányuló laboratóriumi vizsgálatokat is, különösen, ha a kórtörténet, a fizikális státusz és a vérkép következményes thrombocyta destrukcióra utal (15,16). A napi gyakorlat és az új irányelvek ritkábban tartják indokoltnak a csontvelői minta elemzését, mint korábban. Az Aarhus Egyetemről (Dánia) származó intézményi tanulmány szerint 1990 és 1999 között a betegek 18%36


ában, 2000 és 2009 között 6,4%-ában végeztek csontvelő vizsgálatot. Az eredetileg megállapított ITP diagnózist egyetlen esetben sem kellett módosítaniuk (2). Az ASH és az ABHHTC irányelve egyaránt szükségesnek tartja a csontvelő-vizsgálatot, ha a beteg tünetei, laboratóriumi leletei eltérnek az izolált thrombocytopeniától. Kortikoszteroid terápia bevezetése előtt, típusos gyermekkori ITP esetén az ASH irányelv nem tartja szükségesnek, a brazil irányelv javasolja a csontvelő-vizsgálatot. Splenectomia előtt egyik irányelv sem tartja kötelezőnek a csontvelő vizsgálatát.

Kezelés A gyermekkori ITP első vonalbeli kezelési lehetőségei nem változtak. A súlyos ITP definíciójának változásával változott a thrombocytaszám-emelő kezelések bevezetésének indikációja. A kezelés megtervezését napjainkban nem elsősorban a thrombocytaszám, hanem a vérzéses tünetek szabják meg. A kezelés hatékonyságának megítélése a thrombocytaszám-emelkedés mellett a vérzéses tünetek mérséklődését, illetőleg megszűnését is figyelembe veszi (15,16,20). A kezelés második és harmadik vonalában új típusú gyógyszerek jelentek meg, amelyek helyüket keresik. Alkalmazásuktól a terápia-refrakter esetek és a splenectomiára szoruló gyermekbetegek arányának csökkenését, életminőségük javulását reméljük (1,22). A kezelési stratégia kialakítása során a vérzéses tünetek és a thrombocytaszám mellett figyelembe kell venni a beteg életmódját, együttműködési készségét, hozzáférési lehetőségét az általános és sürgősségi orvosi ellátáshoz, szakorvosi ellenőrzéshez, esetleges társuló betegségeit, műtéti beavatkozás szükségességét, gyógyszerelését, esetleges traumás anamnézisét és életminőségének szubjektív megítélését. Célul kell kitűznünk, hogy betegsége a beteget mindennapos életritmusában lehetőség szerint minimálisan akadályozza. A komplett terápiás válasz eléréséig azonban javasolnunk kell, hogy kerülje a kontaktsportokat és az ütközés, elsősorban fejtrauma fokozott kockázatával terhelt aktivitásokat. Thrombocytopeniás betegben ellenjavalltak a thrombocytafunkciót gátló gyógyszerek és speciális megfontolást igényel egyéb, a vérzés kockázatát fokozó gyógyszerek alkalmazása. Tekintettel a vérzéses tüneteket akár alacsony thrombocytaszám (<20 G/l) mellett is nélkülöző, vagy csak enyhe vérzéses tünetekkel jellemzett esetek jelentős arányára, az életveszélyes vérzések, köztük az ICH ritkaságára és a kedvező gyógyhajlamra, egyre szaporodik azoknak az eseteknek a száma, amelyekben thrombocytaszám-emelő kezelést nem vezetnek be, a beteget megfigyelik. Az Aarhusi Egyetem intézményi tanulmánya összehasonlította az 1990-1999 és 2000-2009 között ITP miatt gondozásba vett betegeket. A korábbi periódusban 8/22 esetben, a későbbi periódusban 40/47 esetben választották a „várakozni és megfigyelni” stratégiát. A két kohorszban nem tért el a perzisztáló és krónikus ITP gyakorisága, az ismételt felvételek és kezelések aránya. Új, súlyos vérzéses epizód 1/22, illetve 2/47 esetben fordult


elő, ICH egyik periódusban sem következett be. Szerzők hangsúlyozzák, hogy a kedvező eredmények ellenére tanulmányuk alapján nem lehet kizárni, hogy ez az intervenciót kerülő stratégia nem növeli-e az ICH kockázatát (2). Más nagy, 2007 után publikált intézményi, nemzeti és nemzetközi tanulmányok betegei között a csupán megfigyelt betegek aránya 25-32% közötti; kevesebb mint az aarhusi tanulmány második megfigyelési időszakában (85%), de több mint az ezredfordulót megelőző évek kezelési gyakorlatában (5,8,13,14). A „várakozni és megfigyelni” eljárást csak akkor válasszuk, ha a beteg gyermek és szülei megértették és elfogadták az eljárás kockázatát, hajlandók együttműködni a gondozó orvossal, beleértve az életvitelre és gyógyszerelésre adott tanácsok betartását, és ha rövid időn belül biztosítható a hozzáférésük esetleges sürgősségi szakellátáshoz. Az olasz AIEOP munkacsoport nem tartja adekvátnak a „várakozni és megfigyelni” stratégiát, ha a beteg vérzéses tünetei mérsékeltek. Ugyanakkor módosításra szorulónak gondolják azt a korábbi definíciójukat, amely már a csekély nyálkahártya vérzéses manifesztációt is mérsékelt vérzésnek értékelte. A 20 G/l alatti thrombocytaszámmal rendelkező betegek esetében enyhe vérzéses manifesztáció esetén is az intézeti megfigyelést tartja alkalmasnak (5). A súlyos vérzés kockázatát a brazil irányelv 20 G/l thrombocytaszám alatt tartja kiemelkedőnek, de az ennél alacsonyabb thrombocytaszámot nem kapcsolja össze thrombocytaszám-emelő kezelés bevezetésének ajánlásával (16). A (poolozott) intravénás immunglobulin (IVIG) kezelés Európában a leggyakoribb elsőként választott thrombocytaszám-emelő terápiává vált. Az olasz AIEOP munkacsoport betegei közül 39% részesült IVIG kezelésben a kórismézést követően (5). Az anti-D immunglobulin kezeléssel együttvéve Amerikában is gyakrabban alkalmazzák, mint a kortikoszteroidokat (8). Az IVIG a betegek mintegy 90%-ában 48 órán belül markánsan emeli a thrombocytaszámot (1). Az eredeti 5x0,4 g/ttkg adagolással szemben napjainkra az egyszeri, és szükség esetén egy alkalommal ismételt 0,8-1,0 g/ttkg adagolás terjedt el, amelyet a 2010 után megjelent irányelvek is támogatnak (15,16). Az IVIG hatásai lényegesen túlmutatnak az Fc-receptor blokádon, magukban foglalják a B-sejtek közvetlen és közvetett gátlását, megszakítják a gyulladásos citokin-felszabadulásból eredő pozitív visszacsatolási mechanizmusokat (9). Hasonló az anti-D immunglobulin hatásmechanizmusa. Használata elsősorban Észak-Amerikában terjedt el, 50-75 μg/ ttkg dózisban alkalmazzák. A 2012-ben közölt bostoni intézményi tanulmány betegei közül 37% részesült anti-D immunglobulin kezelésben (8). A készítmény kizárólag az Rh(D)-pozitív, splenectomián még át nem esett betegek között hatékony. Alkalmazását az esetek többségében enyhe, néhány esetben súlyos, akár intravascularis hemolízis kíséri. Emiatt az Egyesült Államok gyógyszerészeti hatósága, az FDA „fekete doboz” jelzéssel látta el (1). Továbbra is elsővonalbeli kezelési lehetőségként szerepelnek az ajánlásokban a kortikoszteroidok. A


thrombocytaszám gyorsabb emelése és a kedvezőbb mellékhatás-profil miatt a konvencionális, tartós per os 1 mg/ttkg predniso(lo)n kezelést egyre inkább felváltja a rövid tartamú, nagy dózisú per os (3-5 mg/ttkg 1-2 hétig, majd leépítéssel) prednisolon és parenteralis 6-methylprednisolon (15-30 mg/ttkg 3 napon át) kezelés (8,15,20). A 3-napos nagydózisú 6-methylprednisolon kezelés rövid hatású, szükség lehet kiegészítésére per os fenntartó kezeléssel (17). Az olasz AIEOP ajánlás megkérdőjelezi a per os kortikoszteroid kezelés alkalmasságát, amely enyhe vérzéses manifesztációjú betegekben túlkezelésnek felelhet meg, mérsékelt és súlyos vérzéses tünetek jelentkezése esetén nem emeli olyan gyorsan a thrombocytaszámot, mint a parenteralis kortikoszteroid kezelés (5). Életveszélyes vérzéses manifesztáció esetén továbbra is a kombinált kezelést tartjuk indokoltnak. Ennek során leggyakoribb a parenteralis kortikoszteroid és IVIG kezelés kombinációja thrombocyta szuszpenzió együttes adásával, amelyet a szokásos 1 E/10 ttkg dózis 3-4-szeresében alkalmazunk. Adjuváns kezelésként vörösvérsejt transzfúzió, DDAVP, antifibrinolyticumok (haematuria kivételével) és rekombináns aktivált FVII adása is indokolt lehet. Sürgősségi splenectomiáról csak kivételesen adnak hírt (6,8,15,27). Perzisztáló és krónikus ITP-ben ismételten lehet IVIG, anti-D immunglobulin, prednisolon vagy 6-methylprednisolon kezeléssel próbálkozni, ha ezek a kezelési modalitások előzőleg már hatékonynak bizonyultak. A konvencionális első vonalbeli kezelésekre nem reagáló betegek második vonalbeli kezelésére, splenectomia elkerülésére, egyre több tanulmány kedvező eredménye és az ASH ajánlása alapján, ajánlható a CD20-ellenes rituximab terápia 375 mg/m2 dózisban, 4 alkalommal, hetente, annak ellenére, hogy a készítmény törzskönyvi indikációi között nem szerepel az ITP. Ugyanennek a betegcsoportnak ajánlható a nagydózisú dexamethason kezelés (0,6 mg/ttkg/nap dózisban, 4 napon át, 4 hetenként, 6 ciklus), amellyel kevesebb a tapasztalat a gyermekkorú betegekben, mint a rituximabbal. Kezdeti, kisszámú klinikai vizsgálatok számoltak be a peptidvázas TPO analóg romiplostim kedvező hatásáról gyermekkori perzisztáló és krónikus ITP-ben. A nem-peptid természetű TPO analóg eltrombopaggal kapcsolatos klinikai tanulmányok még nem fejeződtek be. A splenectomia továbbra is terápiás lehetőség gyermekkori krónikus ITP-ben, ha a beteg nem reagál a gyógyszeres terápiás lehetőségekre és vérzéses tünetei, illetőleg a kezelés mellékhatásai veszélyeztetik az életét vagy rontják az életminőségét. Az ICIS splenectomia regisztere szerint a beavatkozás elvégzését követően 90 napon belül a betegek 86%ának emelkedett a thrombocytaszáma 150 G/l fölé. A splenectomia elvégzése előtt a beteget H. influenzae, S. pneumoniae és N. meningitidis ellen vakcinálni szükséges. A splenectomiát követő antibiotikum profilaxist általában ajánlják, de annak gyógyszereit, dózisait és tartamát illetően nem született egységes állásfoglalás (1,11,15,27). 37



Összegezés A gyermekkori ITP kórlefolyásával foglalkozó újabb vizsgálatok megváltoztatták a betegség nomenklatúráját, fázisainak definícióját. Módosultak a kivizsgálás és a kezelés elvei. A kezelési stratégia messzemenően figyelembe veszi a betegség öngyógyuló hajlamát és az esetek döntő többségére jellemző kedvező kórlefolyást. Célunk az életet veszélyeztető, az életvitelt korlátozó, az életminőséget rontó vérzések megelőzése és kezelése. Napjaink gyakorlata szerint a betegek egyre nagyobb hányadában választhatjuk a várakozni és megfigyelni álláspontot, míg a gyógyszeres kezelést igénylők esetében a kedvezőbb mellékhatás profillal rendelkező IVIG kezelések aránya meghaladja a kortikoszteroid kezelésben részesülő betegek arányát. Az első vonalbeli szerekre kedvezőtlenül reagáló perzisztáló és krónikus ITP-s gyermekek kezelési palettáján új, hatékony eljárások jelentek meg, amelyek egyre nagyobb arányban teszik lehetővé a splenectomia elkerülését.

9.

10.

11.

12.

13.

Köszönetnyilvánítás Köszönöm Gyurina Katalinnak a kézirat szerkesztésében nyújtott segítségét. A cikk elkészítését a „Leukémiás Gyermekekért Alapítvány” támogatta.

14.

Irodalomjegyzék

15. 1. Arnold D.M.: Positioning new treatments in the management of immune thrombocytopenia. Pediatr. Blood Cancer, 60, S19-S22, 2013 2. Bekker E., Rosthoj S.: Successful implementation of a watchful waiting strategy for children with immune thrombocytopenia. Dan. Med. Bul., 58, A4252-A4257, 2011 3. Boda Z.: Thrombosis és vérzékenység. Medicina, Budapest, 208-218, 2006 4. Cines D.B., Liebman H., Stasi R.: Pathobiology of secondary immune thrombocytopenia. Semin. Hematol., 46, S2-S14, 2009 5. Del Vecchio G.C., De Santis A., Giordano P. et al.: Management of acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura according to AIEOP Consensus Guidelines: assessment of Italian experience. Acta Haematol., 119, 1-7, 2008 6. Evim M.S., Baytan B., Güneş A.M.: Childhood Immune Thrombocytopenia: Long-term Follow-up Data Evaluated by the Criteria of the International Working Group on Immune Thrombocytopenic Purpura. Turk. J. Haematol., 31, 32-39, 2014 7. Ghanima W., Godeau B., Cines D.R. et al.: How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment. Blood, 120, 960-969, 2012 8. Grace R.F., Long M., Kalish L.A. et al.: Applicability of 2009 International Consensus Terminology and Criteria for immune thrombocytopenia to a clinical 38

16.

17.

18.

19. 20.

21.

pediatric population. Pediatr. Blood Cancer, 58, 216-220, 2012 Imbach P.: Treatment of immune thrombocytopenia with intravenous immunoglobulin and insights for other diseases. A hystorical review. Swiss. Med. Wkly., 142, w13593, 2012 Kiss C., Kovács G.: Gyermekkori immun thrombocytopenia. In Lehoczky D. (szerk): Hematológiai betegségek korszerű kezelése. Zafir Press, 581-591, 2011 Kühne T., Berchtold W., Michaels L.A. et al.: Newly diagnosed immune thrombocytopenia in children and in adults: a comparative prospective observational registry of the Intercontinental Cooperative Immune Thrombocytopenia Study Group. Haematologica, 96, 1831-1837, 2011 Lo C., Wong W., Glader B. et al.: Immune thrombocytopenia in children less than 1 year of age: A single-institution 10-year experience. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 35, 406-408, 2013 Neunert C.E., Buchanan G.R., Imbach P. et al.: Bleeding manifestations and management of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia: data from the Intercontinental Cooperative ITP Study Group (ICIS). Blood, 121, 4457-4462, 2013 Neunert C.E., Buchanan G.R., Imbach P. et al.: Severe hemorrhage in children with newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura. Blood, 112, 4003-4008, 2008 Neunert C.E., Lim W., Crowther M. et al.: The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood, 117, 4190-4207, 2011 Pellegrini Braga J.A., Loggetto S.R., de Carvalho Hoeprs A.T. et al.: Guidelines on the diagnosis of primary immune thrombocytopenia in children and adolescents: Associacao Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular Guidelines Project: Associacao Medica Brasileira – 2012. Rev. Bras. Hematol. Hemoter., 35, 358-365, 2013 Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al.: International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood, 115, 168-186, 2010 Psalla B., Petrovic A., Page L.M. et al.: Intracranial hemorrhage (ICH) in children with immune thrombocytopenia (ITP): study of 40 cases. Blood, 114, 4777-4783, 2009 Rao V.K.: ITP: hematology’s Cosette from Las Miserables. Blood, 121, 1928-1930, 2013 Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al.: Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood, 113, 2386-2393, 2009 Rosthøj S., Rajantie J., Treutiger I. et al.: Duration and morbidity of chronic immune thrombocytopenic purpura in children: five-year follow-up of a Nordic cohort. Acta Paediatr., 101, 761-766, 2012



22. Schipperus M., Fijnheer R.: New therapeutic options for immune thrombocytopenia. Netherlands J. Med., 69, 480-485, 2011 23. Stasi R., Newland A.C.: ITP: a historical perspective. Br. J. Haematol., 153, 437-450, 2011 24. Szegedi I., Kiss C.: Gyermekkori idiopathiás thrombocytopeniás purpura előfordulása és kezelése. Gyermekorv. Továbbk., 4, 210-215, 2008 25. Terrell D.R., Beebe L.A., Neas B.R. et al.: Prevalence of primary immune thrombocytopenia in Oklahoma. Am. J. Hematol., 87, 848-852, 2012

26. Terrell D.R., Beebe L.A., Vesley S.K. et al.: The incidence of immune thrombocytopenic purpura in children and adults: A critical review of published reports. Am. J. Hematol., 85, 174-180, 2009 27. Warrier R., Chauhan A.: Management of immune thrombocytopenic purpura: An update. Ochsner. J., 12, 221-227, 2012 28. Wright J.F., Blanchette V.S., Wang H. et al.: Characterization of platelet-reactive antibodies in children with varicella-associated acute immune thrombocytopenic purpura (ITP). Br. J. Haematol., 95, 145-152, 1996

Megrendelőlap (Focus Medicinae)

Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadványt 2015. évre, ............ példányban. A folyóirat éves előfizetési díja: 2015,- Ft + 5% Áfa. Megrendelő neve: Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Telefon/Fax: (1) 262-8688 Mobil: (06-30) 223-0629 E-mail: [email protected]

39


A gyermekkori anémiákról

A gyermekkori anémiákról Dr. Bartyik Katalin Szegedi Tudományegyetem Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum Általános Orvostudományi Kar Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermek Egészségügyi Központ, Szeged Összefoglalás: Az anémia napjainkban „népbetegségnek” tekinthető. Az anémiát általában nem tekintjük önálló entitásnak, vagyis önmagában nem betegség. Az anémia kórállapot, kórfolyamat, amely a hemoglobin elégtelen mennyisége vagy minősége miatt alakul ki, súlyos formában a szövetek oxigénellátásának zavarához vezethet. Ebben az értelmezésben az anémia másodlagos, valamilyen betegség megnyilvánulásának tekinthető. Az anémia kialakulása számos tényezőtől függ: életkor, nem, földrajzi környezet, társadalmi tagozódás, alap-, illetve kísérőbetegségek stb. Súlyosságát a folyamat kialakulásának ideje határozza meg. Akutan nagy mennyiségű vérvesztés, hemolítikus krízis súlyos hypovolémiás sokkot okozhat az anémia kritikus szintet érhet el, és a szervezet nem tud kompenzálni. A krónikus vérvesztést, illetve egyéb okok miatt lassan kialakult vérszegénységet az egyén kompenzálja, és hosszú ideig a tünetek megjelenéséig rejtve maradhat. Ezen cikk célja a leggyakrabban előforduló csecsemő és gyermekkori anémiák ismertetése.

Summary: Nowadays anaemia is considered as an endemic disease. In generally anaemia is not an independent entity, therefore in itself it isn’t a disease. Anaemia is a pathological status/process, which is caused by the insufficient amount or quality of hemoglobin and can produce troubles in the oxigen supply of tissues in it’s serious form. In this representation anaemia is secondary and considered as a manifestation of a disease. The development of anaemia depends on more factors: age, gender, geographical environment, social status, basic and opportunistic diseases, etc. It’s severity is determined by the start of the progression. An acute, high volume blood loss, haemolytic crisis can cause a serious hypovolaemic shock, anaemia can achieve a critical level, and the body is not able to compensate. The chronic blood loss and anaemia developed slowly by other reasons respectively can be compensated by the homeostasis, and can remain in hidden form for a long time until the appearance of the symptoms. The aim of this publication is the demonstration of the most frequent newborn- and childhood anaemias.

Kulcsszavak: anémia, hemoglobin (Hb), átlagos vörösvértest térfogat (MCV), vörösvértest hemoglobin koncentráció (MCHC), retikulocyta, vashiány, hemolízis,

Key words: anaemia, hemoglobin (Hb), mean erythrocyte volume (MCV), red cell haemoglobin concentration (MCHC) reticulocyte, iron deficiency, hemolysis

Bevezetés

az őssejtek differenciálódása, vvt képzés irányában történő elindítása. Az erythrocyta Hb-t termel-egy bizonyos érési fokon, az érett vvt súlyának 90%-a Hb, mely O2 hordozó. A hemoglobint két részből áll, hemből (vas) és globinból, ami egy protein és ezt két polipeptid lánc alkotja, mely a felnőtteknél (HbA) 2α és 2β láncból áll. A magzati Hb (HbF) 2α 2γ láncból áll, mely a 8.gesztácios hét után túlsúlyban van, 6. hónapban az össz-Hb 90%-a, születéskor 70%-a, 6-12 hónapos korban már csak néhány %-a, gyermekkorban már kevesebb mint 2%. A felnőtt Hb (HbA - 2α2β) már a legkisebb embrióban is kimutatható.

Az anémia, vagy hétköznapi nyelven vérszegénység meglehetősen gyakori jelenség a gyermekgyógyászatban. A gyermek-háziorvosok, egyes gyermekgyógyászati profilok a mindennapi gyakorlatukban találkoznak anémiával. A leggyakoribb anémiák tárgyalása előtt kis áttekintés arról, hogy hogyan és mikor kezdődik a vérképzésünk. Az embrionális élet 3. hetében a mesenchymalis szövetben, 2. hónapos kortól a májban, 6 hónapos kor után fokozatosan a csontvelőbe tevődik át a vérképzés helye. Az újszülöttkor aktív hemopoeticus szövete (vörös csontvelő) teljes egészében kitölti a csontok medullaris részét. Gyermekkorra a hosszú csöves-csontokban a csontvelő helyét zsírszövet (sárga csontvelő) tölti ki, így az aktív vérképzés helye idősebb gyermekben és felnőttben: bordák, csigolyák, csípő, clavicula, scapula, sternum lesz. Ezért van az, hogy csecsemőkorban a tíbiából, gyermek és felnőttkorban a csípőből, illetve sternumból történik a csontvelői mintavétel. Vörösvértest termeléshez számos anyag szükséges ezek közül néhány legfontosabb: aminosavak, vas, vitaminok, erythropoetin. Az erythropoetin egyik legjelentősebb tényező vérképzésünkben, mely a glomerulusok epithel sejtjeiben termelődik. Ha a szöveti oxigén csökken, az erythropoetin szint nő. A erythropoetin fő hatása 40

Az anémiák felosztása Több szempont alapján történhet az anémiák felosztása, a leggyakrabban a következő módon: 1. Kialakulás szerint lehet heveny vagy krónikus és ennek megfelelően más az ellátás menete is. 2. Mechanizmus szerint, mely csökkent képzést vagy fokozott vesztést jelenthet. 3. A vörösvértestek mérete, az átlagos vörösvértest térfogat (MCV) szerint, mely lehet mikro-, normo-, makrocytás. 4. A vörösvértestek hemoglobin-koncentrációja (MCHC) alapján, mely lehet hypo-, illetve normochrom.



Milyen vizsgálatok alapvetőek az anémia tisztázására? Az alapvizsgálatok mellett, mely hemoglobin (Hb), hematokrit (Htk), vörösvértest (Vvt) szám, vvt térfogat (MCV), vvt Hb tartalom (MCH), vvt hemoglobin-koncentrációja (MCHC) meghatározásból áll, fontos laboratóriumi paraméter az anémia típusának megállapítására az automata által kiadott RDW (Red Cell Distribution Width), mely a vvt méretmegoszlás szélességét, a vvt térfogatának (anisocytosis) mértékét adja meg. Vvt csökkent képzése, fokozott pusztulása miatt kialakuló anémia jellegének, illetve a regeneráció mértékének megítélésére jól hasznosítható a reticulocytaszám. Az abszolút érték a megbízható, (nem a „relatív”, százalékos - ezrelékes arány). A normális reticulocyta szám: 5 – 10 – 15 / 1000 vvt, (0,5 – 1,0 – 1,5 %), az abszolút érték: 25 – 50 – 75 x 109/l

Az anémiák leggyakoribb okai korcsoportok szerint Újszülöttkori anémia Megszületéskor az érett újszülöttek hematológiai paraméterei: Paraméterek (nap) Hb g/l Htk %

köldökvér

1.

3.

7.

14.

186

184

178

170

168

53

58

55

54

52

vvt

5,25

5,8

5,6

5,2

5,1

MCV(fl)

107

108

99

98

96

MCH(pg)

34

35

33

33

31,5

MCHC(g/dl)

31,7

32,5

33

33

31,5

Reticulocyta %

3-7

3-7

1-3

0-1

0-1

Mikor beszélünk újszülöttkori anémiáról? Akkor, ha az első két hétben a vénás Hb kevesebb, mint 130 g/l, vagy a kapilláris Hb kevesebb, mint 145 g/l. Az anémia leggyakoribb okai újszülöttkorban: I. Vérzés A vérzéses anémia leggyakoribb okai: föto-maternalis, föto-fötalis transzfúzió, placentaris vérzés, cephalhematoma, mellékvese-vérzés, májruptura, lépruptura, tüdővérzés, intracranialis vérzés, egyéb iatrogén vérzés. II. Vörösvértest (vvt) pusztulás Rh, AB0 inkompatibilitás, spherocytosis, glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz defektus, egyéb enzimdefektus, vírus-indukálta, stb. III. Vérzékenységgel járó betegségek Súlyos szeptikus állapot, diffúz intravascularis koaguláció (DIC), veleszületett faktorhiány IV. Fertőzés Intrauterin (Rubeola, CMV, Parvo B19, stb.), szeptikémia, húgyúti fertőzés Az anémia leggyakoribb okai csecsemőkorban I. Vérzés Hiatus hernia, K-vitamin hiány, trauma, stb.

II. Vvt pusztulás Vvt membrándefektusok (spherocytosis, elliptocytosis, stomatocytosis), sarlósejtes anémia, stb. III.Vérzékenységgel járó betegségek Hemofília, egyéb súlyos faktorhiány IV. Fertőzés Húgyúti, egyéb fertőzés V. Hiányállapotok Fiziológiás anémia, vas-, folsav-, B12 hiány, csontvelő depresszió, stb. Az anémia leggyakoribb okai gyermekkorban: I. Hiányállapotok Vas, fólsav, B12 vitamin. II. Vérzés Orrvérzés, hiatus hernia, Meckel diverticulum, poliposis, vérzékenység (VIII, IX faktor hiány, vW betegség, egyéb súlyos faktorhiány), egyéb (pl. balesetek) III. Vvt pusztulás Spherocytosis, egyéb membrándefektusok, autoimmun hemolitikus ok, paroxismalis nocturnalis hemoglobinuria (PNH), hemolitikus urémiás szindróma (HUS), stb. IV. fertőzés Krónikus fertőzés Krónikus betegség V. Hb képzés, vvt képzés egyéb zavarai Diamond-Blackfan anémia, Fanconi anémia, thalassaemia, egyéb hemoglobinopátiák VI. Csontvelői gátlás Leukémia, tumor, vírusfertőzés, gyógyszer, stb. A következő rész célja néhány gyakori, a mindennapokban előforduló anémia részletesebb taglalása. Csecsemőkori fiziológiás anémia A fiziológiás anémia kialakulásának mechanizmusában számos tényező játszik szerepet. Az első élethéten a Hb szint esni kezd, melynek tartama általában 6-8 hét. Okai: erythropoesis hirtelen csökkenése (art. O2 sat> 95%), magzati erythropoetin koncentráció csökkenése, magzati vvt élettartam csökkenése, gyors testsúlygyarapodás az első 3 hónapban. Koraszülöttekben is kialakulhat fiziológiás anémia, okai hasonlóak, de hatásuk kifejezettebb, mert a Hb szintesése gyorsabb, nagyobb fokú kompenzatorikus EPO termelésre képtelenek, melyet még étrendi tényezők is ronthatnak (folsav-, E-vitamin hiány) A koraszülöttek anémiájának patomechanizmusában a hypoplasticus jelleg dominál, alacsony reticulocyta számmal jellemezhető (1). Kora-, újszülött és csecsemők fiziológiás anémiájának kezelésére ajánlhatók a következők: A. kora- és újszülött korban vvt koncentrátum 2-4 hetes kortól EPO 75-300E/ttkg i.c. hetente + 2mg/kg vas B. 1-2 hónapos korig E vitamin 5 mg/nap C. 2-3 hónapos kortól profilaktikus vaspótlás minden kissúlyú koraszülöttnek ajánlott 41



Javasolt vasadagolás koraszülötteknek: 1,5-2 kg 2mg/ttkg/nap 1,0-1,5 kg 3 mg/ttkg/nap <1,0 kg 4 mg/ttkg/nap Érett újszülötteknek vaspótlás indokolt lehet 2 hónapos kortól. Vashiányos anémia Leggyakoribb oka a csecsemő és gyermekkori anémiának a vashiány. Ha a laboratóriumi értékekben alacsony az MCH és/vagy MCHC és a szérum ferritin is (<30), egyértelmű a vashiányos anémia fennállása. A vashiányos anémiának számos oka lehet, melyek közül a leggyakoribb a nem megfelelő bevitel, fertőzés, idült vérvesztés, felszívódási zavar (cöliakia, gyulladásos bélbetegség), rendszerbetegség (pl. autoimmun kórkép)(4). Vashiányos anémia tünetei Általában a vashiány tünetei nem specifikusak és változatosak. Az alapbetegség tünetei mellett sápadtság, fáradékonyság, hajhullás, töredezett körmök, ingerlékenység a leggyakoribb tünet. A teljesség igénye nélkül a vasfelszívódás néhány aspektusa. A táplálékkal bejutott vas a duodenum lumenében, mint ferro-vas (Fe2+), hemben lévő hem-vas, illetve ferri-vas (Fe3+), non hem-vas formában van jelen. Ez a vas található zömmel az átlagos napi táplálékunkban. A duodenum epitelsejtjeinek (enterocyták) membránján indul a vas felszívódása: a non-hem ferri vas (Fe3+) redukálódik ferro vassá (Fe2+) a membránban lévő duodenalis citokróm B reduktáz hatására, majd pedig a divalens metál transzporterhez kötődve jut be az enterocytába s annak vagy a ferritinjében (mucosalis ferritin) tárolódik, vagy a sejt basolateralis membránján a ferroportin-hoz kötődve jut tovább. Fontos, hogy ez a körforgalom működjön, ha valami miatt nem működik, a vas nem tud felszívódni (2,7). Az anémia felmerülésekor elvégzendő vizsgálatok: anamnézis, gondos fizikális vizsgálat, laboratóriumi vizsgálatok. A következő táblázatban a kor szerinti anémia laboratóriumi kritériumai láthatók. Amennyiben a Hb, Htk érték a táblázatban feltüntetett értékek alatt van, anémiáról beszélünk. Kor

Hb

Htk

Vvs

MCH

MCV

MCHC

g/l

%

10¹²/l

pg

fl

g/dl

Újsz.

130

40

4,0

32,5

100

32,5

1-3 nap

140

43

4,0

35,0

108

34,0

1 hét

130

40

4,0

32,5

100

32,5

2 hét

120

37

3,7

32,4

100

32,4

1 hó

100

31

3,1

32,3

100

32,4

3 hó

90

28

3,1

29,0

90

32,0

0,5-3 év

100

31

3,7

27,0

85

32,4

2-6 év

110

34

4,0

27,5

85

32,4

6-12 év

120

37

4,0

30,0

93

32,3

42

Vashiányos anémia kezelése Kezdhetjük táplálási tanácsokkal, nagyobb vastartalmú ételek ajánlásával, de nem kell sok spenótot, sóskát etetni a gyermekekkel, mert fitinsav és oxálsav tartalmuknál fogva ezekből nem szívódik fel a vas. Tanácsos vörös húst, májat fogyasztani és néhány jelentősebb vastartalommal rendelkező ételt ajánlani. Néhány nagyobb vastartalmú étel: bárányhús, marhamáj, sertésmáj, libamáj, lencse, vargánya gomba, mák, mogyoró, kakaó. Fontos megjegyezni, hogy a vas felszívódását és hasznosulását gátolja a tea, kávé, tojás, korpa, szójakészítmények fogyasztása. Ha nem érünk el hatást az étrendi tanácsokkal, vaspótlásra lehet szükség. Mielőtt vaskezelést kezdünk, győződjünk meg arról, hogy nincs-e krónikus betegség, infekció, felszívódási zavar a háttérben. Vénás vasat csak nagyon megfontolt esetben adjunk, mert akut, de főleg krónikus gyulladás esetén a vas útja, illetve lerakódása kiszámíthatatlan. Mindig az alapbetegség kiderítésére törekedjünk. Fertőzéshez, krónikus betegséghez kapcsolódó normocytás anémia A fertőzéses (gyulladásos), illetve idült betegségekhez társuló normocytás anémia létrejöttében gyulladásos proinflammatoricus cytokinek játszanak jelentős szerepet. Ezek közül az IL-1, a TNF-, az IFN- proapoptoticus hatású, hatására az erythroid progenitorok proliferációja, differenciálódása csökken, valamint az erythropoetinre adott válasz is. A makrofágokból a vas-kijutás – recirkuláció gátlódik. Mindezek eredménye a hypoferraemia lesz, a vas elterelődik a RES-be, funkcionális vashiány következik be, mely (alacsony szérum-vassal, csökkent szaturációval (sat%) jellemezhető. Az alapbetegség kezelése a döntő, annak javulásával az anémia mértéke is csökkenni fog. Hemolitikus anémia Már újszülött-, illetve csecsemőkorban is kialakulhatnak hemolítikus állapotok. El kell döntenünk a diagnózis felmerülésekor, hogy a hemolízis oka autoimmun folyamat, vagy sem. Erre szolgál az ún. Coombs teszt, mely megmutatja, hogy a vvt-k felszínén, illetve szabadon is kimutathatók-e ellenanyagok. Leggyakoribb immun hemolitikus anémia újszülöttkorban az Rh és AB0 inkompatibilitás, nagyobb gyermekeknél az autoimmun hemolitikus anémia és Evans szindróma (mely thrombocytopeniával is jár). Az utóbbi időben egyre többször fordul elő, hogy az újszülött anémiás és nem pozitív a Coombs teszt. Ez lehet vérzés jele, de ha ezt kizártuk gondoljunk vvt membrán rendellenességre. Ezek közül a spherocytosis a leggyakoribb. Fontos a gondos anamnézis. Hemolitikus anémia diagnózisakor elvégzendő vizsgálatok: vérkép, retikulocytaszám, Se bilirubin, Coombs teszt, COHb, vvt morfológia. Ritka, de súlyos állapotot okozó betegség a hemolitikus urémiás szindróma (HUS). A hemolitikus anémiák kezelése a gyermek állapotától, Hb szintjétől függ (3).



a vashiányos anémia, a krónikus betegséghez társult anémia és a hemolitikus anémia. Ritkábban találkozunk aplasztikus anémiával, de gondoljunk rá, hiszen a korai felismerés, az időben elkezdett kezelés életet ment. Nem szabad azt sem elfelejteni, hogy ha nem találunk az anémia mögött hiányállapotot, felszívódási zavart, hemolízist, akkor keressünk ritkább betegséget, mert lehet malignitás, Hb felépítési zavar, illetve veleszületett képzési zavar is a háttérben.

Aplasztikus anémia Akkor beszélünk aplasztikus anémiáról, amikor a csontvelő képtelen vvt, majd az összes csontvelői sejt termelésére. A diagnózis kritériumai: perifériás vérben az abs. neutr. szám: <500 G/l, thrombocyta szám: <20 G/l, abs. retikulocyta szám: <40 G/l. A csontvelőben súlyos hypocellularitás észlelhető, mely 25% alatti cellularitást jelent, a beteg transzfúzió dependens. Ritkább vérszegénység mely általában szerzett (pl. gyógyszer-Algopyrin, Demalgon, Chlorocid, vírus indukálta-Parvo B19), de lehet veleszületett állapotok miatti kialakulás is (myelodysplasiás szindróma (MDS), Diamond-Blackfan anémia, Fanconi anémia, paroxismalis nocturnalis hemoglobinuria (PNH)). Mindig súlyos állapotot jelent annak ellenére, hogy kezdetben a gyermek nem látszik betegnek, de mivel minden sejtvonala károsodik emiatt rendkívül fogékony fertőzésekre. Mielőbbi kezelése szükséges ezért hematológiai centrumba küldése sürgős. Amennyiben gyanú merül fel és a beteg lázas, azonnali széles spektrumú antibiotikus kezelés szükséges, figyelve arra, hogy gombafertőzés is kialakulhat. Amennyiben nem rendelkezik őssejt-donorral, amíg keresik a számára megfelelő donort, ATG (anti-thymocyta-globulin) adható és szoros obszerváció szükséges (6,8). Egyéb ritka anémiák is léteznek pl. thalassaemiák (Hb képzés zavara), Magyarországon a súlyos formája (thalassaemia major-amikor mindkét béta globin lánc hiányzik) ritka, heterozigóta formában gyakrabban fordul elő, melyet az alacsonyabb Hb, Htk értékhez nem illő magas vvt szám, mikrociter vvt-k, alacsony MCV, MCH jellemeznek (5). Néhány veleszületett csontvelői elégtelenség miatt kialakult anémiára is gondolnunk kell, de ezek ritkák, és ezen cikk célja a gyakoribb előfordulású és nagyobb érdeklődésre számító anémiák ismertetése volt.

Irodalomjegyzék

1. Brousse V., Brouzes C., Sicre de Fontbrune F. et al.: Immune aregenerative anemia without erythroblastopenia: a previously undescribed condition. Saudi J. Kidney Dis. Transpl., 23(5), 1024-1027, 2012 2. De Andrade Cairo R.C., Rodrigues Silva L., Carneiro Bustani N. et al.: Iron deficiency anemia in adolescents; a literature review. Ann. Hematol., 92(9), 1289-1290, 2013 3. Gargah T., Cherif M., Goucha-Louzir R. et al.: Severe pneumococcal hemolytic uremic syndrome in an 8-month-old girl. Pediatr. Hematol. Oncol., 29(3), 241-246, 2012 4. Gokce S., Arslantas E.: The changing face and clinical features of celiac disease in children. Nutr. Hosp., 1, 29(6), 1240-1249, 2014 5. Gulen H., Hanimeli O., Karaca O. et al.: α-Thalassemia frequency and mutations in children with hypochromic microcytic anemias and relation with β-thalassemia, iron deficiency anemia. Haematologica, 99(4), 597-599, 2014 6. Kikuchi A., Yabe H., Kato K. et al.:.Long-term outcome of childhood aplastic anemia patients who underwent allogeneic hematopoietic SCT from an HLA-matched sibling donor in Japan. Bone Marrow Transplant, 48(5), 657, 2013 7. Powers J.M., Buchanan G.R.: Diagnosis and Management of Iron Deficiency Anemia. Hematol. Oncol. Clin. North Am., 28(4), 729-745, 2014 8. Samarasinghe S., Marsh J., Dufour C.: Immune suppression for childhood acquired aplastic anemia and myelodysplastic syndrome: where next? Bone Marrow Transplant., 48(5), 657-660, 2013

Összefoglalás Az anémia leggyakrabban kísérő állapot. A klinikai megjelenése változatos, nem specifikus. Fontos az ok keresése, az alapbetegség kiderítése, mert az alapbetegség javulásával az anémia is javulni fog. A leggyakoribb anémia típusok, a csecsemőkori fiziológiás anémia,



43


Pentaglobin

44


Mucositis

Mucositis Dr. Simon Réka Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei és Egyetemi Oktató Kórház, Velkey László Gyermekegészségügyi Központ, Onkohematológiai- és Csontvelőtranszplantációs Osztály, Miskolc Összefoglalás: A mucositis a gastrointestinalis traktus gyulladásos megbetegedését jelenti, leggyakrabban a szájüreg érintett, ezt követi a vékonybél, majd a gyomor, vastagbél és végbél. A mucositis növeli a szepszis és a vérzés előfordulásának rizikóját, kemoterápiás kezelések halasztására vagy dózisredukcióra kényszerülhetünk, mely az alapbetegség kontrollálhatatlanná válását eredményezheti.

Summary: Mucositis means the inflammatory disease of the gastrointestinal tract, most frequently the oral cavity is affected, the next is the small intestine, then the stomach, colon and rectum. Mucositis increases the risk of sepsis and the occurrence of bleeding, therefore we need to postpone the chemotherapy treatment or reduce the used dosis, which may result the uncontrollability of the main disease.

Kulcsszavak: mucositis, tumorok, kemoterápia, rizikótényezők, stomatitis, kezelés

Keywords: mucositis, tumors, chemotherapy, risk factors, stomatitis, treatment

Általános jellemzők

A mucositis növeli a szepszis és a vérzés előfordulásának rizikóját, kemoterápiás kezelések halasztására vagy dózisredukcióra kényszerülhetünk, mely az alapbetegség kontrollálhatatlanná válását eredményezheti.

A mucositis a gastrointestinalis traktus gyulladásos megbetegedését jelenti, mely az enyhe atrophiától a súlyos ulceratioig terjedhet. A stomatitis az oralis mucositisnek felel meg. Okai a következők: • bakteriális, gombás fertőzés, vagy toxikus gyulladás • daganatellenes kezelés (kemoterápia és sugárkezelés) Fej- és nyaktumorok besugárzása során szinte minden betegnél előfordul mucositis. Hemopoetikus őssejt-transzplantáción átesett betegek közel 80%-a érintett, nagydózisú kemoterápia során közel 40%-ban alakul ki nyálkahártya sérülés (2). A kialakult mucositis súlyossága függ a beteg életkorától (gyermekekben, fiatal felnőttekben gyakoribb), szájhigiéniától és a kemoterápia típusától, dózisától. Számos kemoterápiás szer mucotoxicus, például a következők: 5-fluorouracil, methotrexat, doxorubicin, etoposid, melphalan, cytosin arabinosid, cyclophosphamid (4). További rizikótényezők: • vitaminhiányos állapot • dohányzás, alkoholfogyasztás • alacsony testtömeg index • vesebetegség, diabetes mellitus, HIV/AIDS betegség Leggyakrabban a szájüreg érintett, ezt követi a vékonybél, majd a gyomor, vastagbél és végbél. A bélnyálkahártyát érintő mucositis progressziója necrosishoz, fistula kialakulásához és perforációhoz vezethet. Legsúlyosabb formája a typhlitis (más néven neutropeniás enterocolitis), mely általában a coecumot érinti és magas a mortalitási rátája (1). Lehetséges, hogy a gastrointestinalis tractust érintő mucositis akut graftversus-host betegséget indukálhat allogén hemopoetikus őssejt-átültetés során (1).

Etiopatológia A mucositis kialakulása komplex folyamat, a gastrointestinalis traktust befedő, gyorsan osztódó epitelsejtek sérülésének eredményeképpen jön létre (6). A mucositis patobiológiai modelljét Sonis (7) írta le, melynek 5 fázisa van. 1. Iniciáció: kemo- és sugárterápia a basalis epithelsejtekben DNS és egyéb sejtalkotó károsodást okoz, mely reaktív oxigén gyököket (ROS) generál. Ebben a fázisban a mucosa még egészségesnek tűnik (7). 2. Szignalizáció: a ROS rendszer apoptosist indukál, többféle transzkripciós faktort aktivál, mely a gyulladásos citokinek (pl. TNF-α, interleukin 1-β és interleukin 6) gyors termeléséhez vezet (7). 3. Amplifikáció: a második fázis alatt keletkezett citokinek a submucosaban pozitív feed back révén további sejteket stimulálnak, mely újabb szövetkárosodáshoz vezet (7). 4. Ulceratio: megszűnik a mucosa integritása, ami a baktériumok, gombák és vírusok számára átjárhatóvá teszi a gastrointestinalis traktus falát (7). 5. Gyógyulási fázis: az epithelialis sejtek proliferációja, differenciációja és migrációja visszaállítja a mucosa integritását (7).

A mucositis tünettana Tünetek Az elváltozások a legenyhébb erythemától a vérző, fájdalmas, összefüggő, mély fekélyekig terjedhetnek, gyakran álmembrán kialakulással. A tünetek általában 45


Mucositis

a kemo- vagy radioterápiát követő 5. és 10. nap között kezdődnek. A mucositis előrehaladásával a tünetek is súlyosbodnak. Étvágytalanság lép fel, majd étkezési nehézség, nyelési képtelenség, hasmenés jelentkezhet, a fájdalom miatt elesett, gyenge általános állapot lép fel, melyek együttesen néhány nap alatt jelentős súlyveszteséghez, kiszáradáshoz vezetnek. A másik nagy probléma a nyálkahártya integritásának megszűnésével a baktériumok inváziója a szövetekbe, mely szepszis kialakulásához vezet. Mucositis és neutropenia együttes jelenléte négyszer akkora rizikót jelent bacteriaemia kialakulására, mint a csak neutropenia esetében (1). A súlyos mucositisben nő az antibiotikumok és opioid analgetikumok használata, esetlegesen parenteralis táplálás bevezetése, nő a kórházi tartózkodás ideje és emelkednek a kórházi költségek is (1). Az újabb gyógyszerek használata pedig újabb szövődményekhez vezethet.

A kemo- és radioterápia okozta mucositis osztályozása A World Health Organization (WHO) orális toxicitási skálája figyelembe veszi a mucositis anatómiai és funkcionális komponenseit is. A fennálló elváltozás súlyossága a 0-tól a 4-es fokozatig terjedhet. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) és a Western Consortium for Cancer Nursing Research (WCCNR) toxicitási skálája csak az anatómiai elváltozásokat veszi figyelembe. A toxicitási skálákat a 1. táblázat tartalmazza. A kezelés elkezdése előtt fontos a száj állapotának felmérése, esetlegesen fogorvosi kezelés igénybevétele, hogy a lehető legjobb állapotban kezdődhessék a citosztatikus kezelés. A kemo- és radioterápia előtt és annak minden napján fontos a szájnyálkahártya, a nyelv, a fogív, az íny, az ínyáthajlás, a kemény- és a lágyszájpad részletes és tematikus átvizsgálása, hogy nyomon követhessük a nyálkahártya változását, mert fennálló erythema esetén még a beteg nem biztos, hogy észleli a változást. Az időben elkezdett terápia és a megelőzés sok fájdalomtól, szövődménytől mentheti meg a beteget, ez pedig csak a pontos vizsgálattal lehetséges.

Grade

0

1 (enyhe)

Kezelés A daganatellenes kezelésekkel összefüggő mucositis megelőzése 1. A száj állapotának javítása: góc eltávolítása, carieses fogazat rendbe tétele, fogkő eltávolítása. Rosszul illeszkedő, irritációt okozó protézisek javítása, cseréje. 2. Mindennapos szájhigiéne elvégzése: naponta minimum 3 alkalommal fogmosás, fogselyem, szájvíz használata. 3. Szájöblögetés antibakteriális hatású oldatokkal (Corsodyl, Tantum Verde) minden étkezés után lefekvés előtt, naponta minimum 4 alkalommal. 4. Antifungális hatású oldattal öblögetés naponta 2 alkalommal (Ampho-moronal). 5. Jégkása ivása vagy jégkocka szopogatása lokálisan vasoconstrictiot okoz, mely csökkenti a vérátáramlást a szájnyálkahártyán. Ezért a rövid felezési idejű, vagy bolus injekcióként adott kemoterápiás szerek (pl. az 5-fluorouracil) adása esetén, a jégkása csökkenti a szájnyálkahártyát elérő kemoterápiás szer mennyiségét, így a kialakuló mucositis súlyosságát (5). 6. Caphosol calcium- és foszfátionokban gazdag szájöblögető szer, melyet kemo- és radioterápia okozta mucositis megelőzésére és kezelésére és szájszárazsággal járó betegségek kezelésére fejlesztettek ki. Bevonja, tisztítja és nedvesen tartja a szájnyálkahártyát, a nyelvet és a garatot. A sűrű nyálat oldja és védi a nyálkahártyát a soor kialakulásától, megkönnyítve ezzel a rágást és a nyelést. A Caphosol lerövidíti a mucositis időtartamát, súlyosságát enyhíti, ezáltal az opioid analgeticumok alkalmazása ritkábban szükséges (3). A Caphosol két különböző 15 ml űrtartalmú oldatból áll, melyet használat előtt összeöntünk, aztán azonnal két részletben körülbelül 1 percig öblögetünk vele, majd kiköpjük. Naponta 4-10 alkalommal ismételhető, és alkalmazás után legalább 15 percig sem enni, sem inni nem javasolt.

2 (mérsékelt)

3 (súlyos)

4 (életveszélyes)

WHO

Nincs

Erythema Erythema, fekélyek és a érzékenységgel beteg még szilárd ételt tud enni

Fekélyek kiterjedt erythemával, fájdalommal, folyékony étel fogyasztása lehetséges

A nyálkahártya sérülés annyira kiterjedt, hogy az evés nem lehetséges, teljes parenteralis táplálás szükséges

RTOG

Nincs

Erythema

Nem összefüggő, 1,5 cm-nél kisebb foltos elváltozások

Egybefüggő, 1,5 cm-t meghaladó elváltozások

Necrosis vagy mély fekélyek vérzéssel

WCCNR

Lézió: nincs

1-4

>4

egybefüggő

Szín: rózsaszín

enyhén vörös

vörös

égő vörös

Vérzés: nincs

lehetséges

spontán

spontán

1. táblázat: Citosztatikus és sugárkezelés toxicitásának osztályozása

46


A daganatellenes kezelésekkel összefüggő mucositis kezelése A kemo- vagy radioterápián átesett betegnél fellépő száj-, garat- vagy nyelőcsőfájdalom lehet a kezelés következménye vagy ezeket a betegeket sokkal gyakrabban sújtó bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzés következménye. Az ok megállapítása tenyésztések és szerológiai vizsgálatok elvégzésével feltétlenül fontos a megfelelő kezelés megválasztása céljából. Jelenleg sem áll rendelkezésünkre hatékony gyógymód a mucositis kezelésére, csak a fellépő tüneteket próbáljuk enyhíteni, a felülfertőződést megakadályozni fájdalomcsillapítókkal, antiszeptikus öblögetéssel, antibiotikumokkal, vírus- és gombaellenes szerekkel. • Számos onkohematológiai betegeket gyógyító osztályon a tünetek enyhítésére többféle alkotóelemből álló oldatot hoztak létre, melyet csak „Magic Mouth Wash”-nak neveztek el. Ez az oldat általában helyi érzéstelenítőből, nyálkahártya protektív szerből, antihisztaminból (általában diphenhydramin) és esetleg gombaellenes vagy antibakteriális szerből áll. Pl: 1. összetétel: 15 ml Ulcogant, 5 ml Dibondrin (Benadryl) liquid, 2 ml Xylocain viskose; 2. összetétel: 5 ml Lidocain viscose, 5 ml Maalox, 5 ml Benadryl viscose. • Palifermin (Kepivance, Biovitrum AB) rekombináns DNS technikával Escherichia coliban előállított humán keratinocyta növekedési faktor (KGF). Ez a vízoldékony molekula 140 aminosavból áll, molekulasúlya 16,3 kilodalton. Az endogén humán KGF-tól abban különbözik, hogy az N-terminális végen lévő első 23 aminosav hiányzik róla, mellyel a stabilitását növelték. Palifermin a sejtfelszínen lévő KGF receptorhoz kötődve serkenti az epithelialis sejtek proliferációját, differenciációját, migrációját és cytoprotektív mechanizmusokat stimulál. Az oralis mucositis kezelésére fejlesztették ki (5). Terápiás javallat: az oralis mucositis előfordulási gyakoriságának, időtartamának és súlyossági fokának csökkentésére javallt malignus hematológiai betegségekben szenvedő, autológ hemopoetikus őssejt transzplantációt igénylő betegekben, akik olyan myeloablativ radiokemoterápiában részesülnek, melynek következtében nagy a súlyos mucositis kialakulásának kockázata. Mellékhatás: Ízérzés-zavar, oralis paresthesia, emelkedett lipáz- és amiláz értékek, száj/nyelv duzzanata, elszíneződés, kiütés, viszketés, erythema, bőr hyperpigmentációja, arthralgia, ödéma, perifériás ödéma, fájdalom, láz, ajakduzzanat, szemhéj ödéma. Adagolás: Felnőttek részére ajánlott adagja 60 mikrogramm/ttkg/nap, összesen 6 adag intravénás bolus formájában, a myeloablatív terápia előtt három egymást követő napon, és az azutáni három egymást követő napon. Gyermekek, serdülők esetében további adatok rendelkezésre állásáig a Kepivance nem alkalmazható. Randomizált, dupla-vak, placebo kontrollált vizsgálatok azt bizonyították, hogy a Kepivance 67 %-kal

Mucositis

csökkentette a súlyos (grade 3/4) oralis mucositis előfordulását és 33 %-kal csökkentette a súlyos oralis mucositis időtartamát. • Az Alizyme nevű vállalatnál fejlesztés alatt van egy ATL-104 elnevezésű oralisan alkalmazható keratinocyta növekedési faktor, melyet szintén oralis mucositis kezelésére fejlesztettek ki. Jelenleg IIa fázis vizsgálatok fejeződtek be a termékkel, eddig myelomás és lymphomás betegeknél alkalmazták. A termék jól tolerálható volt, szövődményt nem észleltek. További fázis II vizsgálatok folynak fej-nyak tumoros betegekkel.

Bakteriális és más fertőzés, vagy toxikus gyulladás okozta mucositis és kezelése A stomatitis főbb klinikai formái • A stomatitis aphthosa kiváltó oka nem tisztázott. El nem szarusodó nyálkahártyákon jön létre (pl. a buccalis vagy az ajak nyálkahártyáján, nem fordul viszont elő a fogínyen vagy a szájpadláson), egyszerre egy vagy több, fájdalmas, kerek fekély jelenik meg, melyet vörös udvar vesz körül. A gyógyulás 1-3 hét alatt várható. Kezelése antiszeptikus oldatokkal, esetleg lokális szteroiddal lehetséges. • A stomatitis herpetica gyakori, enyhe és rövid lefolyású, legtöbb felnőttben nem igényel kezelést. Immunhiányos betegekben viszont súlyos is lehet. Okozója a Herpes simplex vírus 1, melynek reaktivációja immunszupprimált állapotban gyakori. Kezdeti égő, viszkető érzést követően típusos vizes bennékű hólyagok jelennek meg, majd kifakadnak és pörkösödnek. Acyclovir rövidítheti a lefolyást. Immunszupprimált betegeknél feltétlenül indokolt az acyclovir adása terápiás dózisban, progresszió esetén foscarnettel kiegészíthető a kezelés. • A szájüregi candidiasis a daganatos betegek kezelése során, valamint immunmoduláns terápiában részesülő betegeknél gyakran előforduló fertőzés. A vérző, vörös szájnyálkahártyán fehér-sárgásfehér felrakódások, plaque-ok jelennek meg, melyek spatulával könnyen letörölhetők. Alatta a nyálkahártya égővörös, fájdalmas. Általában a hatásos antifungalis kezelés fluconazollal, vagy más azolokkal lehetséges. A daganatos betegek körében egyre gyakrabban előforduló non-albicans gombafertőzéseknél amphothericin hatóanyagú (Ampho-moronal) orális oldat alkalmazása is szóba jön. Kezelés • A hidrogén-peroxid az oxidálószerek közé tartozik, baktericid, virucid, fungicid és protozoicid hatással rendelkezik. A szervezetben lebomlásakor naszcens oxigén keletkezik, mely tisztítja a sebet, lebontja a seben lévő lepedéket, tisztítja a sebalapot, megteremtve a hámosodás egyik feltételét. • A benzidamin hydrochlorid egy lokálisan ható non-szteroid gyulladáscsökkentő, mely fájdalomcsillapító, antiszeptikus és helyi érzéstelenítő hatással is 47


Mucositis

bír. A prosztaglandin szintézist gátolja és a sejtmembránt stabilizálja. Szisztémás hatást nem vált ki. • A chlorhexidin egy biguanid típusú antiszeptikus és antimikrobás hatású szer, mely hatásos Gram-pozitív, Gram-negatív, fakultatív anaerob, aerob baktériumok és élesztőgombák ellen. A chlorhexidint a baktériumok gyorsan abszorbeálják, megakadályozza a baktérium anyagcseréjét a membránon keresztül. • A Gelclair egy olyan gél, mely polyvinilpyrrolidont, hydroxyethylcellulózt és hyaluronsavat tartalmaz, mely a szájban egy védőköpenyt hoz létre a nyálkahártyán. Már az első alkalmazás után csökkenti a fájdalmat, ezáltal elősegíti a táplálék bevitelt. Használat után egy óráig az étkezés nem ajánlott. • A terápiában lokális anaeszthetikumok alkalmazása is szóba jön, pl. Xylocain oldat. Antibakteriális, antifungalis és antivirális hatású készítményeket is használunk, ezek közül a legelterjedtebb a nystatin, mely egy polién antimycoticum, elsősorban Candida speciesek ellen hatásos. Nyálkahártya védő szerek létjogosultsága is felmerül, mint pl. a sucralfat vagy kaolin-pectin tartalmú szuszpenziók. Irodalomjegyzék

2.

3.

4.

5.

6. 7.

1. Blijlevens N., Sonis S.: Palifermin (recombinant keratinocyte growth factor-1): a pleiotropic growth factor

with multiple biological activities in preventing chemotherapy- and radiotherapy-induced mucositis. Ann. Oncol., 18, 817-826, 2007 Bruce S.D. and Quinn A.: Proper management of oral mucositis requires assesment of the mouth before cancer therapy begins and regular checks for oral mucositis throughout treatment by doctors and nurses. US Oncol. Dis., 1, 86-90, 2007 Papas A.S., Clark R.E., Martuscelli G. et al.: A prospective, randomized trial for the prevention of mucositis in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 31, 705-712, 2003 Pico J.L., Avila-Garavito A., Naccachie P.: Mucositis: its occurrence, consequences, and treatment in the oncology setting. Oncologist,, 3, 446-451, 1998 Rubenstein E.B., Peterson D.E., Schubert M. et al.: Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer, 100(suppl 9), 2026-2046, 2004 Sonis S.T.: The pathobiology of mucositis. Nat. Rev. Cancer, 4, 277-284, 2004 Sonis S.T., Elting L.S., Keefe D. et al.: Perspectives on cancer therapy induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients. Cancer, 100(suppl 9), 1995-2025, 2004

Megrendelőlap (Focus Medicinae)

Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadvány ......................... ..................... számát, ............ példányban 650,- Ft + 5% Áfa/pld. áron. Megrendelő neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Telefon/Fax: (1) 262-8688 Mobil: (06-30) 223-0629 E-mail: [email protected]

48

Prof. Fekete György

Recommend Documents